子宮內(nèi)膜異位癥診治新進展生

子宮內(nèi)膜異位癥診治新進展浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院林俊概述1860年Rokitansky首次報道。1921年Sampson首次定名為子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMS)。目前內(nèi)異癥發(fā)病率不斷上升（10％～15％），且有年輕化趨勢。內(nèi)異癥常合并不孕，并有治療后容易復發(fā)的特點。目前對該病的診斷和治療方法較多，但效果仍不理想明確診斷是有效治療的前提。定義傳統(tǒng)認為具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔及子宮肌層以外的身體其它部位，稱為子宮內(nèi)膜異位癥。定義新的觀點－－內(nèi)膜異位現(xiàn)象為一種生理情況，只有當異位的內(nèi)膜反復周期性出血，并出現(xiàn)癥狀時才是疾病。異位子宮內(nèi)膜出現(xiàn)部位卵巢異位癥（單側(cè)80％、雙側(cè)50％）宮骶韌帶、直腸子宮陷凹和子宮后壁下段異位癥盆腔腹膜異位癥輸卵管及宮頸異位癥其他部位異位癥發(fā)病機理種植學說1921年sampson體腔上皮化生學說meyer提出卵巢、盆腔腹膜、子宮內(nèi)膜同源來自苗勒氏管遺傳學說免疫學說激素因素子宮內(nèi)膜異位癥與血管生成診斷臨床表現(xiàn)內(nèi)異癥的癥狀和體征因病變部位不同而異，25%患者無任何癥狀。癥狀下腹痛和痛經(jīng)：繼發(fā)性痛經(jīng)是其典型癥狀，27%～40%患者可無痛經(jīng)。性交不適不孕（40％）月經(jīng)失調(diào)盆腔以外內(nèi)異癥的臨床表現(xiàn)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂典型內(nèi)異癥盆腔檢查子宮后傾固定附件區(qū)觸及囊性偏實、不活動包塊觸痛結節(jié)紫藍色斑點、小結節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥分類到目前為止，國際上尚無統(tǒng)一的、規(guī)范性的內(nèi)異癥的診斷、分類標準。日本婦產(chǎn)科學會分類法

色素性病灶（紫藍色結節(jié)、血性囊泡、點狀出血斑、含鐵血紅素著色、內(nèi)異囊腫）無色素性病灶（小水泡、漿液性囊泡、表面隆起）繼發(fā)性病變（如粘連及攣縮狀瘢痕形成）

美國Nezhat教授卵巢內(nèi)異囊腫分類法Ⅰ型子宮內(nèi)膜異位囊腫（原發(fā)性）：較少見，直徑1～2cm，含深褐色液體，囊壁均有異位子宮內(nèi)膜組織，是真正的子宮內(nèi)膜異位囊腫。Ⅱ型子宮內(nèi)膜異位囊腫（繼發(fā)性）：臨床最常見，直徑3cm以上，是卵巢功能性囊腫（如黃體囊腫或濾泡囊腫)與內(nèi)異癥病灶共同形成的，根據(jù)內(nèi)異癥結節(jié)與囊腫的關系又分為ⅡA、ⅡB、ⅡC3種亞型。

卵巢囊腫較小，與卵巢緊密粘連I型OEM功能性囊腫內(nèi)膜種植灶內(nèi)膜種植灶表淺地累及卵巢皮質(zhì)，未達囊腫壁IIA型OEM囊壁IIB型OEM：內(nèi)異癥的種植灶已累及巧囊壁，但與卵巢皮質(zhì)的界限尚清楚IIC型OEM異位種植灶完全達到囊腫壁并向周圍擴展。囊壁與卵巢皮質(zhì)致密粘連并伴有纖維化。卵巢與盆側(cè)壁粘連我國郎景和教授提出內(nèi)異癥分類法腹膜型：典型Sampson學說的表象

卵巢型：內(nèi)膜細胞種植與化生共同作用形成

陰道直腸型：苗勒管殘余化生，腺體與平滑肌增生，不主張把它泛稱為深部結節(jié)，與腹膜內(nèi)異癥侵犯或累及子宮直腸窩不同。特殊部位型或盆腔外型

子宮內(nèi)膜異位癥分期目前普遍采用美國生育協(xié)會（AmericanFertilitySociety,AFS）1985年修定的R-AFS分期法。R-AFS評分系統(tǒng)根據(jù)EMS病灶部位、數(shù)目大小、深度、粘連程度進行評分R-ARS分期法按總評分進行分級（極輕、輕、中、重度)I期極輕1-5分II期輕6-15分III期中16-40分IV期重>40分R-AFS分期不足及局限性

記分存在隨意性潛在主觀和觀察的誤差沒有疼痛指標對生育估價有局限不能反應病變類型及時期非臨床參數(shù)（生化、內(nèi)分泌指標、標志物等）缺乏組織學評價累及深部器官不清子宮內(nèi)膜異位癥分期

完善分期，對治療和預后的評估有很大價值，但如何完善仍是重要的問題。診斷病史癥狀與體征B型超聲檢查CA125值測定腹腔鏡檢查其他（特殊部位）腹腔鏡檢查診斷子宮內(nèi)膜異位癥最佳方法對不明原因不育或腹痛者應首選腹腔鏡檢查鏡下看到典型子宮內(nèi)膜異位癥病灶即可確定診斷在月經(jīng)后半期或經(jīng)期做病灶更明顯，進行診斷、分期和治療。只有腹腔鏡診斷或剖腹探查可確定子宮內(nèi)膜異位癥分期腹腔鏡下常見腹膜病灶表現(xiàn)白色不透明瘢痕或局限的斑點、增厚、稍隆起紅色火焰樣病灶，略高出于腹膜與子宮內(nèi)膜面相似的腺體樣病灶黃棕色斑點圓形腹膜缺陷，篩狀或非特異炎性浸潤水泡樣贅生物其他：如非特異性色素、炎性反應、漿膜上皮包涵體等子宮內(nèi)膜異位癥繼發(fā)性病變?nèi)缯尺B及攣縮性疤痕腹腔鏡下典型病灶腹膜病灶表現(xiàn)早期異位內(nèi)膜病灶腹腔鏡下典型病灶腹腔鏡下典型病灶早期異位內(nèi)膜病變晚期異位內(nèi)膜病變腹腔鏡下卵巢病灶表現(xiàn)多起于卵巢游離緣及其背側(cè)最初為1～3mm肉芽狀灶，漸向卵巢皮質(zhì)發(fā)展，形成巧克力囊，表面呈灰蘭色，多為雙側(cè)，相互粘連，倒向子宮直腸窩，與子宮、直腸及周圍組織廣泛粘連。腹腔鏡下典型病灶腹腔鏡下典型病灶腹腔鏡下典型病灶闌尾異位內(nèi)膜病變橫膈異位內(nèi)膜病變腹腔鏡檢查對微小、非典型及腹膜外病變及盆腔嚴重粘連情況，易漏診，造成假陰性結果。Gleicher等介紹的一種泡沫試驗方法，提高診斷率，而對于不典型的病灶也可作熱色試驗等鏡下輔助診斷方法。鏡下輔助診斷措施熱—色試驗：

用加熱100℃左右的內(nèi)凝器接觸病變部位，其原理是內(nèi)異癥病灶中含鐵血黃素遇熱后發(fā)生組織化學反應而變成棕褐色，借此使內(nèi)異癥病灶“現(xiàn)形”。鏡下輔助診斷措施泡沫試驗：

用沖洗器向子宮直腸窩反復沖洗生理鹽水，如出現(xiàn)大量泡沫即為陽性。據(jù)報道該法陽性預測值為94%，陰性預測值為100%。鏡下輔助診斷措施美蘭著色試驗：美蘭對子宮內(nèi)膜有較高親和力。Manhes首次報道用蒸發(fā)濃縮美蘭著色法診斷盆腹膜子宮內(nèi)膜異位癥，并對腹膜美蘭著色的區(qū)域活檢，50%獲得內(nèi)異組織學證據(jù)。尚有學者提出采用稀釋的美蘭溶液經(jīng)宮頸或經(jīng)宮腔鏡輸卵管口插管通液于診斷子宮腺肌病和輸卵管內(nèi)子宮內(nèi)膜異位。鏡下輔助診斷措施熒光診斷法：新近報道(Maliketal，SurgEndosc2000）熒光診斷法原理：子宮內(nèi)膜異位病灶可選擇性吸收光敏物質(zhì)5-氨基多縮左旋糖酸（5-aminolevulinicacid，ALA），在D-Light系統(tǒng)照射下會發(fā)出熒光。結果：37例患者服用ALA（30mg/kg）10—14h后行腹腔鏡診斷觀察，先用普通腹腔鏡，然后用D-Light熒光診斷系統(tǒng)進行觀察，并行多點活檢。（Malik等報道）敏感性、特異性：普通腹腔鏡分別為69%、70%；熒光診斷分別為100%、75%。鏡下輔助診斷措施經(jīng)陰道注水腹腔鏡：（transvaginalhydrolaparoscopy,THL）經(jīng)陰道注水腹腔鏡檢查方法：局麻下，直徑5mm套針經(jīng)陰道后穹隆穿刺，將100ml生理鹽水作為膨充介質(zhì)注入Douglas窩，在腹腔鏡下觀察盆腔內(nèi)異情況。優(yōu)勢：診斷盆腔粘連以及輸卵管卵巢敏感度高，可觀察細小膜狀粘連，有利于早期輕微內(nèi)異的診斷。風險：發(fā)生腸管損傷、敗血癥、膿毒血癥可能性均較常規(guī)腹腔鏡檢查大。腹腔鏡診斷內(nèi)異癥可靠性腹腔鏡檢查+術中活組織檢查才是診斷內(nèi)異癥“金標準”。近年研究表明：腹腔鏡診斷的內(nèi)異癥病灶僅半數(shù)或稍多得到病理證實。

（AmJObstetGynecol2001）；新觀點：對腹腔鏡下診斷的內(nèi)異癥病灶應行活檢，以協(xié)助制定術后治療方案，對病理檢查未能證實為內(nèi)異癥者，不再行長期藥物治療，從而避免對一些患者可能造成的“過度”治療。影像學診斷用于內(nèi)異癥輔助診斷的影像學檢查有超聲檢查、子宮輸卵管造影、CT和MRI檢查等。新近興起的內(nèi)鏡超聲，診斷腸壁子宮內(nèi)膜異位癥的準確性要優(yōu)于MRI。但總的早期內(nèi)異癥影像學診斷多無特殊發(fā)現(xiàn)。B超檢查診斷影像學診斷中最常使用的檢查方法，對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫有重要的輔助診斷價值有報道婦科檢查和超聲檢查對內(nèi)異癥的診斷準確率為60％左右。但對盆腔局灶性病灶無價值，也不能鑒別包塊的性質(zhì)B超檢查診斷典型超聲表現(xiàn)：子宮后方或側(cè)方的囊腫，包膜粗糙，內(nèi)為密集細小強光點反射或不規(guī)則反射，彩色超聲可見囊內(nèi)無血流。MRI診斷MRI診斷內(nèi)異癥的特異性較高，尤其對腹膜外病變、粘連下方以及臟器(如膀胱、腸道等）的病變，與腹腔鏡聯(lián)合應用，有互補作用。對盆腔廣泛性病變的診斷敏感性不高，且設血備昂貴，普及困難。需注意：宮腔內(nèi)有節(jié)育環(huán)或體內(nèi)有金屬的病人不可行MRI檢查。CT診斷CT掃描對顯示卵巢內(nèi)膜異位囊腫有一定特征性，是有效可行的影像學檢查方法。主要特征：子宮附近較高密度囊性腫塊，CT值較高（25—45Hu），如為新鮮出血則高達80—100Hu。實驗室診斷尚無生化指標對診斷、監(jiān)測內(nèi)異癥病情進展十分有價值。僅作為綜合考慮指標之一CA125特異性不強，還與月經(jīng)周期有關，月經(jīng)周期第1-3天血CA125升高最明顯。和子宮內(nèi)膜抗體（EM-Ab）聯(lián)合測定敏感性50％，特異性80％晚期內(nèi)異癥患者血C反應蛋白、血清淀粉樣物A、抗心磷脂抗體亦增高內(nèi)異癥患者在位及異位內(nèi)膜均有P450芳香化酶基因表達，而無此病者子宮內(nèi)膜無表達

CA125與EM-Ab檢測意義血清CA125＞35IU/ml為診斷值，多呈中高度表達，一般在200IU/ml以下。血清CA125與AFS評分呈正相關，敏感性50-68%，特異性>90%。敏感性隨內(nèi)異癥分期增加而增加，I-II期多為正常，III-IV期多為陽性。血清CA125值與痛經(jīng)程度成正比。

CA125與EM-Ab檢測意義血清CA125在手術及藥物治療后，水平隨之下降，可監(jiān)測治療后療效。CA125值陰性不排除內(nèi)異癥。囊內(nèi)液高于血清CA125。腹腔液中CA125水平較血清CA125高10-100倍，經(jīng)高倍稀釋（1：100）檢測腹腔液水平能正確反應病情程度。CA125與EM-Ab檢測意義血清EM-Ab陽性率>60%，與病情程度無關。血清CA125升高合并EM-Ab陽性，雖然敏感性降低，特異性可達100%，診斷基本成立?？偨Y最佳診斷方法：腹腔鏡檢查＋術中活組織檢查我國五項新診斷模式癥狀痛經(jīng)、下腹痛、性交痛或統(tǒng)稱慢性盆腔疼痛不育原發(fā)性或繼發(fā)性不育，特別是繼發(fā)性不育盆腔檢查附件包塊、直腸窩結節(jié)、觸痛等B超聲掃描附件區(qū)無回聲區(qū)、內(nèi)部點狀細小增強回聲、壁厚、界限不清以及其他部位圖象血清CA125水平＞35IU/ml，一般為50～80IU/ml54治療治療目的緩解疼痛去除內(nèi)膜異位病灶恢復正常解剖及生育功能治療方法期待療法

觀察5～12周期，妊娠率55％～75％藥物治療

熱點GnRH-a及其反向添加療法手術治療

腹腔鏡手術、開腹手術介入治療藥物治療藥物有口服避孕藥、孕激素、達那唑、內(nèi)美通、米非司酮及

GnRH-a等。目前藥物治療的研究熱點是GnRH-a的應用及副作用的防治。避孕藥和高效孕激素即假孕療法從20世紀50年代開始使用該療法周期或連續(xù)服用6~12月。自70年代起已被丹那唑所取代。丹那唑人工合成的17a-乙炔睪丸酮的衍生物能抑制下丘腦GnRH的脈沖式釋放，也可直接作用于子宮內(nèi)膜和卵巢，故稱“假絕經(jīng)療法”癥狀消失66%~100%體征好轉(zhuǎn)51%~94%腔鏡下病灶消失70%~90%停藥后妊娠率26%~76%復發(fā)率10%~12%丹那唑丹那唑主要副作用為高雄激素、低雌激素癥狀及肝功能異常。適用于輕度或中度EM但痛經(jīng)明顯或要求生育的患者。孕三烯酮是一種三烯19-去甲甾類化合物，它能減少下丘腦垂體軸的促性腺激素分泌，它還可使體內(nèi)游離雄激素水平上升。特點：控制癥狀有效率100%服藥后停經(jīng)快，停藥后復潮亦快促進直徑小于5cm的異位病灶吸收，甚至使小病灶萎縮、消失副作用輕用藥量小，使用方便促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）為人工合成的十肽類化合物，其作用與天然的GnRH相同，能促進垂體細胞釋放LH和FSH此療法稱為“藥物性卵巢切除”。自1982年首次應用于EM的治療后，發(fā)現(xiàn)其對治療子宮內(nèi)膜異位癥和抑制子宮腺肌病具有獨特的功效GnRH激動劑對LH、FSH的作用Zoladexdepot3.6mgLHFSHn=850403020100012345Zoladexstartedinearlyfollicularphase用諾雷德的周數(shù)濃度(IU/litre)AdaptedfromShaw,1988GnRH激動劑對E2、P的作用n=85040302010002004006008001000諾雷德3.6mg用諾雷德的周數(shù)雌二醇-17b(mol/litre)孕酮(nmol/litre)AdaptedfromShaw,1988GnRH-a的應用劑量：國外多采用每4周注射1針、連續(xù)6次，個別12次?？捎糜谑中g后或術前和術后均用。該藥并不一定引起骨質(zhì)丟失，但在有其他骨質(zhì)丟失高危因素時應采取預防措施研究證明反向添加性激素后與單用GnRH-a治療效果相同，但圍絕經(jīng)期癥狀、骨質(zhì)丟失等副作用明顯減少。

GnRHa-對骨密度的影響AdaptedfromPaolettietal.,1996GnRHa-治療組(n=28)對照組(n=25)脊椎骨的骨密度變化*p<0.001comparedwithbaseline0949698100061230月份治療**反加療法GnRHa雌激素異位癥癥狀絕經(jīng)癥狀

反加療法的原理常用方案結合雌激素0.625mg與醋酸炔諾酮（NET）2.5mg/d17β-雌二醇貼片0.025mg，每周2次，與口服醋酸早孕酮（MPA）5mg/d口服17β-雌二醇2mg與NET1mg/d

藥物療效的比較達那唑：卵巢內(nèi)膜樣囊腫僅30%萎縮，對腹膜表面和卵巢表面的病灶療效更優(yōu)孕三烯酮：療效與達那唑相似GnRH-a:對中-重度內(nèi)異癥的療效顯著優(yōu)于前兩者，治療后AFS評分下降，腫塊直徑縮小50%，但停藥仍可復發(fā)。其應用以6個月療效優(yōu)于3個月，且早期治療可明顯減少復發(fā)GnRH-a和丹那唑不良反應的撤藥率退出治療的病人百分率1.9%10.9%P=0.0001手術治療是治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要措施可以清除病灶、分離粘連、對輸卵管進行矯形指征:藥物治療后癥狀不緩解,局部病變加劇或生育功能仍未恢復者;卵巢內(nèi)膜異位囊腫直徑大于5~6cm,特別是迫切希望生育者手術分類根據(jù)手術范圍可分:保守性手術半根治性手術