噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥

噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥第一頁，共四十九頁，2022年，8月28日噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥HemophagocyticLymphohistiocytosis,HLH又名“噬血細(xì)胞綜合征”HemophagocyticSyndrome，HPS1952年，F(xiàn)arquhar與Claireaux首先報道以高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、全血細(xì)胞減少為特征主要組織學(xué)表現(xiàn)：組織細(xì)胞、巨噬細(xì)胞過度增生概述第二頁，共四十九頁，2022年，8月28日分類原發(fā)性或遺傳相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征家族性噬血細(xì)胞綜合征已知基因缺陷（穿孔素等）未知基因缺陷免疫缺陷綜合征（CHS、GS、XLP）繼發(fā)性或獲得性噬血細(xì)胞綜合征感染相關(guān)HLH

內(nèi)源因素（腫瘤、結(jié)締組織病等）第三頁，共四十九頁，2022年，8月28日發(fā)病率瑞典、英國：0.12/100,000意大利：0.006~0.118/100,000日本、中國發(fā)病率較高發(fā)病年齡原發(fā)性HLH：出生~2.5歲繼發(fā)性HLH：兒童、成人均可發(fā)病病程7天~5年，平均存活時間為4周骨髓移植或造血干細(xì)胞移植可明顯延長存活時間流行病學(xué)第四頁，共四十九頁，2022年，8月28日家族性噬血細(xì)胞綜合征疾病位點基因蛋白基因功能FHL-19q21.3-22HPLH1未知未知FHL-210q21-22PRF1Perforin形成跨膜孔道FHL-317q25UNC13DMunc13-4囊泡的成熟，編輯囊泡與細(xì)胞膜的融合FHL-46q24STX11Syntaxin11介導(dǎo)囊泡與細(xì)胞膜的融合FHL-519p13STXBP2Munc18-2調(diào)控SNARE復(fù)合體的聚合與解離，與膜融合有關(guān)第五頁，共四十九頁，2022年，8月28日原發(fā)性免疫缺陷病噬血細(xì)胞綜合征疾病位點基因蛋白基因功能GS215q15-21.1RAB27ARab27a連接囊泡與細(xì)胞膜CHS1q42.1-42.2LYSTLyst介導(dǎo)內(nèi)體的聚合與解離HPSⅡ5q14.1AP3B1Ap3β1內(nèi)體蛋白的整理、轉(zhuǎn)運XLP1Xq25SH2D1ASAP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動毒性顆粒釋放XLP2Xq25BIRC4XIAP抗凋亡第六頁，共四十九頁，2022年，8月28日

繼發(fā)性HLH

腫瘤感染其他風(fēng)濕免疫病藥物免疫缺陷病病因第七頁，共四十九頁，2022年，8月28日繼發(fā)性HLH系某種原因活化免疫系統(tǒng)引起的一種反應(yīng)性疾病感染：包括病毒（如EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、腺病毒、流感病毒、人細(xì)小病毒B19、副流感病毒等）、細(xì)菌、寄生蟲、真菌、立克次體惡性腫瘤：如多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系統(tǒng)腫瘤多見某些自身免疫?。捍ㄆ椴?，SLE，全身性硬皮病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物：苯妥英長時間應(yīng)用可溶性脂肪進(jìn)行胃腸外營養(yǎng)病因第八頁，共四十九頁，2022年，8月28日基因缺陷

發(fā)病機制T細(xì)胞、NK細(xì)胞異?；罨?、凋亡缺陷活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞感染Th1/Th2IFN-γ、IL-6、GM-CSF細(xì)胞因子風(fēng)暴腫瘤細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞活化T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤組織細(xì)胞因子作用于組織組織損傷第九頁，共四十九頁，2022年，8月28日高細(xì)胞因子風(fēng)暴模式第十頁，共四十九頁，2022年，8月28日組織病理學(xué)特征是多系統(tǒng)的良性淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增生浸潤伴明顯的噬血細(xì)胞增多（骨髓單個核細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞大于3％或骨髓穿刺巨噬細(xì)胞數(shù)大于2500/ul）巨噬細(xì)胞增多浸潤常見于淋巴結(jié)、肝、脾、骨髓、肺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)肝活檢有慢性肝炎樣改變脾組織活檢示白髓萎縮，B淋巴細(xì)胞明顯減少神經(jīng)組織病理可見軟腦膜和灰白質(zhì)彌漫地巨噬細(xì)胞增生形成血管套，也可見灶性壞死和廣泛鈣化，壞死灶周圍可見神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和脫髓鞘改變病理學(xué)第十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日第十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日第十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日FHL發(fā)病年齡小發(fā)熱肝、脾、淋巴結(jié)腫大皮疹CNS癥狀嗜睡、激惹、驚厥、顱神經(jīng)麻痹、共濟失調(diào)、昏迷等其他呼吸、消化、血液系統(tǒng)等臨床表現(xiàn)第十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日sHLH各年齡段均可發(fā)病癥狀、體征與FHL相同感染相關(guān)癥狀：寒戰(zhàn)、肌痛、嗜睡、厭食、呼吸道和消化道癥狀等臨床表現(xiàn)第十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日外周血溶血性貧血，高脂血癥，高鐵蛋白血癥，低鈉血癥，低纖維蛋白原血癥，轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、膽紅素升高，白蛋白降低，凝血障礙腦脊液檢查總蛋白增多，淋巴細(xì)胞增多，新蝶呤濃度升高骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)活檢可見噬血細(xì)胞，早期可正常實驗室檢查第十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日免疫學(xué)

NK細(xì)胞活性降低或缺如細(xì)胞因子IL-10、INF-γ、IL-2R、IL-6、TNF-α、M-CSF、IL-12、IL-18、IL-6、IL-1升高，且升高比例與疾病嚴(yán)重程度成正比免疫缺陷

GS2、CHS、HPSⅡ、XLP1、XLP2實驗室檢查第十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日國際組織細(xì)胞學(xué)會HLH-2004

符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的一項可診斷HLH：

分子生物學(xué)診斷符合HLH

符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)8條中的5條（A和B）診斷第十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日臨床標(biāo)準(zhǔn)：1、發(fā)熱（持續(xù)時間≥7天，最高體溫≥38.5℃）2、脾大（肋下≥3cm）A初診標(biāo)準(zhǔn)第十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日實驗室標(biāo)準(zhǔn)

3、血細(xì)胞減少（2-3系受累，非骨髓增生減低或發(fā)育異常所致）

Hb＜90g/LPlt＜100×109/LANC＜1.0×109/L（4周內(nèi)嬰兒Hb＜100g/L）4、高甘油三酯血癥和／或低纖維蛋白原血癥空腹甘油三酯≥3.0mmol/L(≥265mg/dl)Fib≤1.5g/L第二十頁，共四十九頁，2022年，8月28日組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)5、骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)活檢可見噬血細(xì)胞，同時無惡性病證據(jù)第二十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日6、NK細(xì)胞活性降低，數(shù)量可正常7、血清鐵蛋白≥500mg/L8、可溶性IL-2R(CD25)≥2400u/mlB新增診斷標(biāo)準(zhǔn)第二十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日1次骨髓檢查沒有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，應(yīng)換部位復(fù)查骨穿，可考慮行肝、脾、淋巴結(jié)活檢下列陽性發(fā)現(xiàn)支持診斷：腦脊液單個核細(xì)胞增多或/和蛋白增高肝活檢類似慢性持續(xù)性肝炎第二十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日陽性家族史有助于原發(fā)性HLH的診斷感染相關(guān)HLH的明確診斷需要有相關(guān)病原體感染的直接證據(jù)，如EB相關(guān)HLH診斷，需證明EB病毒陽性，或血清EB特異抗體升高第二十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日用細(xì)胞因子變化判斷診療結(jié)果HLH的輕重在于細(xì)胞因子的多少，尤其γ-干擾素和IL-10，從而了解CD8+T活化程度。有報道通過測定細(xì)胞因子水平快速診斷HLHγ-干擾素：>5000ng/L(6.9~17.3ng/L)IL-10：>100ng/L(2.6~4.9ng/L)

敏感和特異性均達(dá)90%以上第二十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日治療原則早期診斷，早期治療抑制過度活化的免疫反應(yīng)，控制高細(xì)胞因子血癥病因治療：FHL需造血干細(xì)胞移植

sHLH同時治療原發(fā)病治療第二十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日基因缺陷

IFN-γ、IL-6、GM-CSFT細(xì)胞、NK細(xì)胞異?；罨?、凋亡缺陷活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞感染Th1/Th2細(xì)胞因子風(fēng)暴腫瘤細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞活化T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤組織細(xì)胞因子作用于組織組織損傷第二十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日適用于FHL、嚴(yán)重sHLH，總療程40周較HLH-1994突出了CsA早期應(yīng)用HLH-2004方案第二十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日早期治療VP16：150mg／m22次/周（第1～2周）

150mg／m21次/周（第3～8周）

ANC＜0.5×109或BM抑制明顯，停用第二十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日Dex：第1～2周10mg/m2.d

第3～4周5mg/m2.d

第5～6周2.5mg/m2.d

第7周1.25mg/m2.d

第8周減停可應(yīng)用雷尼替丁等保護胃部藥物第三十頁，共四十九頁，2022年，8月28日CsA：6mg／kg.dBidp.o.,據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，有效谷濃度200mg/L，監(jiān)測腎功能IT：病初2周評估

CNS癥狀進(jìn)展或CsF細(xì)胞、蛋白持續(xù)增高，予MTX+DexIT4周,參考白血病治療劑量第三十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日維持治療

sHLH早期治療病情不穩(wěn)定可予維持治療

VP-16150mg/m2，1次/2周

Dex10mg/m2/d，3天/2周維持CsA谷濃度200mg/L,監(jiān)測腎功能第三十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日復(fù)發(fā)HLH治療從第2周重新開始化療難治性HLH治療聯(lián)合化療：CHOP方案、ACOPP方案、ABVD方案第三十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日抗細(xì)胞因子單克隆抗體:用藥前若相應(yīng)細(xì)胞因子水平升高針對該因子的抗體，實驗證實應(yīng)用后該細(xì)胞因子水平下降臨床癥狀亦有所緩解，如：抗IL-2受體單抗：Daclizumab（zanapax)

抗TNF-α單抗:Infliximab造血干細(xì)胞移植：FHL、重型sHLH治療新進(jìn)展第三十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日多病情重、預(yù)后差盡早HLH-2004方案治療治療效果欠佳者盡快造血干細(xì)胞移植EB病毒相關(guān)HLH治療第三十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日腫瘤原發(fā)病治療化療過程中出現(xiàn)MAHS，停止化療，抗感染進(jìn)展迅速者，停止化療，采用04方案MAHS治療第三十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)

臨床有效性評判（在第2和第4周評估）：需達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)體溫正常；脾臟體積縮?。?/p>

PLT≥100×109/L；纖維蛋白原水平正常；血清鐵蛋白下降大于25%以上。第三十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日疾病緩解（non-activedisease）需達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)體溫正常；脾臟大小恢復(fù)（少數(shù)病人可持續(xù)存在單純性脾臟輕度腫大）；外周血象恢復(fù)（Hb≥90g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥0.5×109/L）；甘油三酯水平恢復(fù)（<3mmol/L）；血清鐵蛋白<500μg/L；腦脊液正常（針對初診時腦脊液陽性的病例）；（對于有檢測條件者，sCD25水平下降）。未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者，為疾病活動（activedisease）

第三十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日疾病復(fù)發(fā)（reactivationofdiesase）

處于緩解狀態(tài)的患兒再次出現(xiàn)以下8條中的3條以上（包括3條）發(fā)熱；脾臟腫大；

PLT<100×109/L;

高甘油三酯血癥（空腹水平≥3mmol/L）；低纖維蛋白原血癥≤1.5g/L；發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；血清鐵蛋白升高；血清sCD25≥2400U/ml。出現(xiàn)新的CNS癥狀可以作為疾病復(fù)發(fā)的一條標(biāo)準(zhǔn)。第三十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日原發(fā)性HLH預(yù)后差，多呈進(jìn)行性發(fā)展或復(fù)發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、NK細(xì)胞活性持續(xù)降低提示預(yù)后差化療和骨髓移植的五年生存率分別為10%~44%和66%繼發(fā)性HLH依個體而不同EB病毒感染引起的HLH預(yù)后差HLH常見的死亡原因疾病進(jìn)行性發(fā)展疾病復(fù)發(fā)機會性感染出血腫瘤進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損傷預(yù)后第四十頁，共四十九頁，2022年，8月28日病例摘要1孫**，男，4歲。主因“發(fā)熱2天，皮疹1天，抽搐1次”為主訴入院，入院前2天無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39-40℃之間，不伴有寒顫，在當(dāng)?shù)赝藷崽幚?，入院?6小時，體溫在40℃時出現(xiàn)抽搐，持續(xù)3分鐘，自行緩解，入院前1天患兒自頸部出現(xiàn)紅色皮疹，漸延至軀干、四肢，不伴癢感來院診治。查體：神清、咽紅、扁桃體Ⅱ°大，心肺未見異常，肝脾淋巴結(jié)不大，入院后化驗檢查：血尿便常規(guī)無異常，肝功、腎功、血生化未見異常，CSF(-)。診斷：上感、高熱驚厥第四十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日入院第4天，病人高熱不退，精神恍惚，易激惹，肝肋下2.5cm，脾肋下3cm，皮疹反復(fù)出現(xiàn)，化驗GPT326μ/L，GOT529μ/L。入院5天肝肋下6cm，脾肋下3cm，消化道出血，PT、APTT時間延長，血糖（空腹）26mg/L，血氨269mg/dL，EB病毒抗體IgM(-)，IgG(-)，總膽管造影，B超顯示、膽囊壁增厚到1.2cm。診斷：1、病腦2、瑞氏綜合癥3、膽囊炎？4、EB病毒感染？第四十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日入院第9天，出現(xiàn)反復(fù)抽搐，呼吸抑制，氣管插管，同時患兒出現(xiàn)貧血，由入院12g下降到4g，同時出現(xiàn)BPC下降，WBC下降，胸骨、髂骨二次骨穿，出現(xiàn)骨髓三系減低。診斷：骨髓急性增生停滯第四十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日入院第17天，骨髓見大量噬血細(xì)胞，入院第18天鐵蛋白升高，纖維蛋白原降低0.8g/L，空腹甘油三酯≥480mg/dl，入院第27天，EB病毒抗體IgM(+++)，34天病毒分離EB病毒陽性。診斷：EB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞增多癥。第四十四頁，共四