人體生物等效性研究技術指導原則

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以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性爭論技術指導原則一、概述本指導原則主要闡述以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性試驗的一般原則，適用于體內藥物濃度能夠準確測定并可用于生物等效性評價的口服及局部非口服給藥制劑〔如透皮吸取制劑、局部直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等〕。進展生物等效性試驗時，除本指導原則外，尚應綜合參考生物樣品定量分析方法驗證指導原則等相關指導原則開展試驗。一樣劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸取速度和吸取程度與參比制劑的差異在可承受范圍內。生物等效性爭論方法依據爭論方法評價效力，其優(yōu)先挨次為藥代動力學爭論、藥效動力學爭論、臨床爭論和體外爭論。藥代動力學〔藥動學〕爭論：對于大多數藥物而言，生物等效性爭論著重考察藥物自制劑釋放進入體循環(huán)的過程，通常將受試制劑在機體內的暴露情況與參比制劑進展比較。在上述定義的根底上，以藥動學參數為終點評價指標的生物等效性爭論又可表述為：通過測定可獲得的生物基質〔如血液、血漿、血清〕中的藥物濃度，取得藥代動力學參數作為終點指標，藉此反映藥物釋放并被吸取進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常承受藥代動力學終點指標C

和AUC進展評價。max也可通過測定尿液中的藥物濃度進展生物等效性爭論。藥效動力學爭論：在藥動學爭論方法不適用的狀況下，可承受經過驗證的藥效動力學爭論方法進展生物等效性爭論。臨床爭論：當上述方法均不適用時，可承受以患者臨床療效為終點評價指標的臨床爭論方法驗證等效性。體外爭論：體外爭論僅適用于特別狀況，例如在腸道內結合膽汁酸的藥物等。對于進入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推舉承受體外爭論的方法評價等效性。二、根本要求〔一〕爭論總體設計依據藥物特點，可選用1〕計；2〕3〕重復試驗設計。對于一般藥物，推舉選用第1種試驗設計，納入安康志愿者參與爭論，每位受試者依照隨機挨次承受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第2種試驗設計，即每個3種試驗設計〔重復試驗設計〕是前兩種的備選方案，是指將同〔單制劑重復，即三周期〕或完全重復〔兩制劑均重復，即四周期。重復試驗設計適用于局部高變異藥物〔個體內變異≥30%，優(yōu)勢在于可以入選較少數量的受試者進展試驗。對于高變異藥物，可依據參比制劑的個體內變異，將等效性評價標準作適當比例的調整，但調整應有充分的依據?！捕呈茉囌哌x擇受試者的選擇一般應符合以下要求：1〕年齡在18周歲以上〔含18周歲2〕等；3〕假設爭論藥物擬用于兩種性別的人群，一般狀況下，研究入選的受試者應有適當的性別比例；4〕假設爭論藥物主要擬用于老年人群，應盡可能多地入選60歲以上的受試者；5〕入選受試者的例數應使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學效力。篩選受試者時的排解標準應主要基于安全性方面的考慮。當入選安康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風險時，則建議入選試驗藥物擬適用的患者人群，并且在試驗期間應保證患者病情穩(wěn)定?！踩硡⒈戎苿┑倪x擇仿制藥生物等效性試驗應盡可能選擇原研產品作為參比制劑，以保證仿制藥質量與原研產品全都?！菜摹硢未谓o藥爭論通常推舉承受單次給藥藥代動力學爭論方法評價生物等效性，由于單次給藥在評價藥物釋放的速度和程度方面比屢次給〔五〕穩(wěn)態(tài)爭論假設出于安全性考慮，需入選正在進展藥物治療，且治療不行〔六〕餐后生物等效性爭論對于口服常釋制劑，通常需進展空腹和餐后生物等效性研食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進展餐后生物等效性爭論來評價進食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對于口服常釋制劑，通常需進展空腹和餐后生物等效性研〔飯前1小時或飯后2小時服用〕時，則可不進展餐后生物等效性爭論。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴峻安全性方面風險的狀況外，均建議進展空腹和餐后兩種條件下的生物等效性爭論。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴峻安全性風險，則僅需進展餐后生物等效性爭論?！财摺成飿悠贩治鲇糜谏锏刃誀幷摰纳飿悠贩治龇椒ㄔ谶x擇性、靈敏度、周密度、準確度、重現性等方面應符合要求。具體要求可參見相關的技術指導原則?！舶恕秤糜谠u價生物等效性的藥動學參數吸取速度推舉承受實測藥物峰濃度CmaxTmax也是評價吸取速度的重要參考信息。吸取程度/總暴露量從0時到最終一個濃度可準確測定的樣品采集時間t的藥物濃度-時間曲線下面積〔AU0-t；0〔∞〕的藥物濃度-時間曲線下面積〔AUC0，其中：AUC0-∞=AUC0-t+Ct/λzCt：最終一個可準確測定的藥物濃度λz：用適當方法計算所得的末端消退速率常數對于屢次給藥爭論，建議承受達穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期〔τ〕AUC0-τ評價吸取程度。局部暴露量特定狀況下，可能需要增加局部暴露量指標來觀測早期暴露值。局部暴露量測定的時間設置應符合臨床療效評價要求。〔九〕生物等效性試驗實施過程及數據統(tǒng)計分析的具體要求試驗實施過程及數據統(tǒng)計分析的具體要求詳見附件：一般試驗設計和數據處理原則。三、常見劑型的生物等效性爭論〔一〕口服溶液劑對于口服溶液、糖漿等溶液劑型，假設不含可能顯著影響藥物吸取或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗。〔二〕常釋制劑：片劑和膠囊上市申請對于常釋片劑和膠囊，建議承受申報的最高規(guī)格進展單次給藥的空腹及餐后生物等效性爭論。假設最高規(guī)格有安全性方面風險，在同時滿足如下條件的狀況下，可承受非最高規(guī)格的制劑進展生物等效性爭論：1〕在治療劑量范圍內具有線性藥代動力學特征；2〕受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相像；3〕受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結果顯示兩制劑溶出曲線具有相像性。假設同時滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗可豁免：1〕試驗規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2〕各規(guī)格制劑在不同pH介質中體外溶出曲線相像；3〕各規(guī)格制劑的處方比例相像。性和非活性組分組成比例相像。2〕對于高活性的藥物〔原料藥在制劑中所占重量比例低：①不同規(guī)格的制劑重量全都〔不超過10%；②各規(guī)格使用一樣的非活性組分；③規(guī)格的變更系通過轉變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現。上市后變更申請上市后變更爭論的相關要求參見《已上市化學藥品變更爭論藥上市后變更時，推舉承受原研藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產品作比較。〔三〕口服混懸劑口服混懸劑通常需進展生物等效性爭論。其生物等效性研究的技術要求與口服固體制劑一樣。〔四〕調釋制劑調釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。1.延遲釋放制劑延遲釋放制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時間釋放的制劑，如腸溶片設計為制劑口服后經過胃中酸性環(huán)境之后再釋放藥物。緩釋制劑包括緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸劑等。生物等效性爭論建議調釋制劑承受申報的最高規(guī)格進展單次給藥的空腹及餐后生物等效性爭論。一般不推舉進展屢次給藥爭論。其他規(guī)格制劑的生物等效性假設以下條件全部滿足，則可以認為調釋制劑的其他規(guī)格與相應規(guī)格的參比制劑具有生物等效性：1〕其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規(guī)格的受試制劑相像；2〕其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗規(guī)格的受試制劑一樣；3〕各規(guī)格制劑3pH〔例如pH1.2，4.5和6.8〕中通過f2值推斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性爭論中受試制劑溶出曲線的相像性。上市后變更申請上市后變更爭論的相關要求參見《已上市化學藥品變更研在需要進展生物等效性爭論時，建議仿制調釋制劑的變更〔五〕咀嚼片咀嚼片生物等效性爭論的給藥方法應參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進展生物等效性爭論時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片240mL四、特別問題考慮要點〔一〕檢測物質原形藥/代謝產物一般推舉僅測定原形藥物，由于原形藥物的藥時曲線比代謝產物能更靈敏地反映制劑間的差異。對于從原形藥物直接代謝產生的主要代謝產物，假設同時滿足以下兩點，則應同時予以測定：1〕代謝產物主要產生于進入體循環(huán)以前，如源自首過效應或腸道內代謝等；2〕代謝產物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內的全部藥物。建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產物的相關數據用于進一步支持臨床療效的可比性。假設原形藥物濃度過低，缺乏以獲得生物樣品中足夠長時間的藥物濃度信息，則可用代謝產物的相關數據評價生物等效性。外消旋體/對映體對于外消旋體，通常推舉用非手性的檢測方法進展生物樣品測定。假設同時滿足以下條件，則需分別測定各對映體：1〕對對映體藥代動力學特征不同；3〕藥效主要由含量較少的異構體產生；4〕至少有一個異構體在吸收過程呈現非線性特征〔隨著藥物吸取速率的變化，對映體濃度比例發(fā)生轉變?！捕抽L半衰期藥物對于半衰期較長的口服常釋制劑，假設試驗設計了足夠長的清洗期，仍舊可以承受單次給藥的穿插試驗設計進展生物等效性研究。穿插試驗難以實施時，可承受平行試驗設計。無論穿插設計還是平行設計，均應有足夠長的生物樣品采集時間，以掩蓋藥物通過腸道并被吸取的時間段?？煞謩e用C和適當截取的maxAUC除個體內變異較小的藥物，可用AUC0-72hr除個體內變異較小的藥物，可用AUC0-72hr來代替AUC0-tAUC0-。但對于藥物分布和消退個體內變異較大的藥物，則不能承受∞截取的AUC評價生物等效性?！踩矯maxCmax的現象。預試驗有助于避開此種現象的消滅。第1個采樣點設計在給藥后5—15分鐘以內，之后在給藥后1小時以內采集2—5C，max且未采集早期〔給藥后且未采集早期〔給藥后5—15分鐘〕樣品的受試者數據，一般不納入整體數據分析?！菜摹澈凭嬃蠈φ{釋制劑的影響飲用含酒精的飲料可能會影響藥物自調釋制劑中釋放。酒精會轉變藥物釋放特性，導致藥物過快釋放，并轉變藥物體內暴露量，進而影響藥物的安全性和有效性。建議研發(fā)緩釋口服固體制劑時進展相應的體外爭論，以評價制劑在體內酒精環(huán)境中消滅藥物突釋的可能性。應考察制劑在不同濃度的酒精溶媒中的釋放狀況。某些特定狀況下可能需要進展制劑與酒同服時的生物等效性爭論。〔五〕內源性化合物內源性化合物是指體內產生或飲食中含有的化合物。建議先估算內源性化合物在血樣中的基線值，再從給藥后測得的總血藥濃度中減去這一基線值，依此估算自藥物釋放的藥量。因假設內源性化合物由機體產生：建議給藥前依據藥代動力學特征2〕假設內源性化合物來源于食物：建議試驗前及試驗過程中嚴格掌握該化合物自飲食攝入。受試者應自試驗前即進入爭論中心，統(tǒng)一標準化飲食。有些內源性化合物的基線值可能是周期特異性的，此時建議每個試驗周期均采集基線值。假設經過基線校正后血藥濃度出現負值，則以零計。校正前和校正后的數據應分別進展藥代動力學參數計算和統(tǒng)計分析。承受校正后的數據進展生物等效性評價?！擦晨诜o藥發(fā)揮局部作用的藥物對于在胃腸道內發(fā)揮作用的藥物，需依據藥物特性，選用甚至可用適當的體外爭論作為補充或替代評價方法。附：一般試驗設計和數據處理原則附一般試驗設計和數據處理原則試驗的實施正式試驗開頭之前，可在少數志愿者中進展預試驗，用以驗證分析方法、評估變異程度、優(yōu)化采樣時間，以及獲得其他相關信息。預試驗的數據不能納入最終統(tǒng)計分析。10在空腹狀態(tài)下用240mL水送服受試制劑和參比制劑。口腔崩解片等特別劑型應參考說明書規(guī)定服藥。10小時。受試者試驗當日給藥前30分鐘時開頭進食標準餐，并在30分鐘內用餐完畢，在開頭進餐后30分鐘時準時服用試驗藥，用240mL水送服。服藥前1小時至服藥后1小時內制止飲水，其他時間可自由飲水。服藥后4小時內禁食。每個試驗周期受試者應在一樣的預定時間點用標準餐。通常最高規(guī)格的制劑可以一個單位〔單片或單?！撤茫缟飿悠贩治龇椒`敏度缺乏，則可在安全性允許的條/粒最高規(guī)格制劑。試驗給藥之間應有足夠長的清洗期〔一般為待測物7倍半衰期以上〕。應說明受試制劑和參比制劑的批號、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑與參比制劑藥物含量的差值小于5%。試驗機構應對試驗制劑及參比制劑按相關要求留樣。試驗藥物應留樣保存至藥品獲準上市后2年。餐后生物等效性爭論標準餐的組成建議承受對胃腸道生理功能和藥物生物利用度影響大的餐〔供給食物中約50%的熱量〕高熱〔約800—1000千卡〕飲食。其中蛋白質約供給150千卡熱量，碳水化合物約供給250千卡熱量，脂肪約供給500—600千卡熱量。報告中應供給試驗標準餐的熱量組成說明。樣品采集通常建議采集血液樣品。多數狀況下檢測血漿或血清中的藥物或其代謝產物濃度。有時分析全血樣品。建議恰當地設定樣品采集時間，使其包含吸取、分布、消退相。一般建議每位受試者每個試驗周期采集12—18個樣品，其中包括給藥前的樣品。采樣時間不短于3個末端消退半衰期。依據藥物和制劑特性確定樣品采集的具體時間，要求應能準確估量藥物峰濃度〔C〕和消退速率常數〔λ〕。末端消退相應max z至少采集3—4個樣品以確保準確估算末端消退相斜率。除可用來代替AUC0-t或AUC0-∞的長半衰期藥物外，