微生物 制藥學(xué)

微生物制藥學(xué)MicrobialPharmaceutics緒論概述1

微生物制藥工業(yè)2研究進(jìn)展3學(xué)習(xí)方法4概述微生物制藥

研究對象

微生物在其生命活動過程中產(chǎn)生的，能以極低濃度抑制或影響其它生物機(jī)能的低分子量的代謝物。能以極低濃度抑制或影響其它生物機(jī)能的微生物或微生物的代謝物。微生物制藥

利用微生物技術(shù)，通過高度工程化的新型綜合技術(shù)，以利用微生物反應(yīng)過程為基礎(chǔ)，依賴于微生物機(jī)體在反應(yīng)器內(nèi)的生長繁殖及代謝過程來合成一定產(chǎn)物，通過分離純化進(jìn)行提取精制，并最終制劑成型來實(shí)現(xiàn)藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)。藥用發(fā)酵產(chǎn)品分類生物來源作用對象作用機(jī)制化學(xué)結(jié)構(gòu)青霉菌放線菌抗菌藥抗腫瘤藥抗病毒藥除草劑酶抑制劑免疫調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)胞壁合成藥抗生素影響細(xì)胞膜功能藥干擾蛋白質(zhì)合成藥抑制核酸合成藥抑制生物能量反應(yīng)藥維生素氨基酸核苷酸甾體激素酶及酶抑制劑重要概念回顧最小抑制濃度（mininuminhibitoryconcentration,MIC）抑制譜藥物活性毒性化療指數(shù)抑制曲線藥物敏感性藥物的相互作用應(yīng)用：治療和預(yù)防疾??；作為研究工具微生物制藥工業(yè)歷史沿革

傳統(tǒng)微生物制藥技術(shù)的產(chǎn)生現(xiàn)代微生物制藥技術(shù)的產(chǎn)生中國微生物制藥業(yè)的發(fā)展過程

LouisPasteur

法國人，開創(chuàng)了藥物微生物技術(shù)的新時代

AlexanderFleming蘇格蘭人，發(fā)現(xiàn)青霉素及其治療傳染性疾病的功效，1945年獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎SelmanAbrahamwaksman美國人，對土壤微生物產(chǎn)生抗生素物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)和開創(chuàng)性工作，發(fā)現(xiàn)了抑制肺結(jié)核的鏈霉菌素，1952年獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎基因工程技術(shù)、原生質(zhì)體融合技術(shù)、突變生物合成技術(shù)、微生物轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展挑戰(zhàn)與應(yīng)對20強(qiáng)的股東回報(98年前5年）0102030405060輝瑞Pfizer利來EliLilly先靈寶雅Schering-Plough墨克Merck&Co.施貴寶BMS強(qiáng)生J&JAHP史克SB諾華NovartisAbbottZenecaGWHMRTakeda羅氏Roche拜爾BayerRhonePoulencAstraPharmaciaUpjohn*行業(yè)平均22%20強(qiáng)平均29%股東回報率%TSR醫(yī)藥行業(yè)曾經(jīng)是一個很舒適的地方至今為止醫(yī)藥行業(yè)的新藥研發(fā)模式還算成功研發(fā)500個驗(yàn)證的目標(biāo)一個待篩選庫有1-2百萬個化合物專利對研發(fā)的鼓勵作用主要病癥的治療覆蓋分階段新藥發(fā)展，財務(wù)與人力風(fēng)險控制大量臨床試驗(yàn)營銷創(chuàng)新藥價格高多國家或全球推出大量推銷與對病人的直接宣傳(DTC)周期管理以取得最大回報購買專利來保證治療藥經(jīng)營特權(quán)的延續(xù)這一成功服務(wù)醫(yī)藥業(yè)務(wù)人員50年的運(yùn)作模式正在失去效益。醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展回顧90年代是醫(yī)藥行業(yè)的黃金年代，1993年到2000年中期:FT醫(yī)藥指數(shù): +350%2001-2002年FT指數(shù)跌 -50%投資團(tuán)體對醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生懷疑能量失衡研發(fā)生產(chǎn)力的降低專利到期治療藥競爭加劇30354045505560658586878889909192939495969798990510152025303540每年的研發(fā)（R&D）費(fèi)用($billion)每年開發(fā)的新化合物實(shí)體（NCE）

4570研發(fā)效率在下降

在過去10年，研發(fā)成本飆升，但每年上市新藥數(shù)目下降在今后幾年只有14種潛在重磅炸彈藥CrestorExantasubstanceppitavastatin(US,EU)pregabalincethromycin預(yù)期每年銷售達(dá)$10億美元的暢銷藥 2003 2004 2005 2006Adalimubab(D2E7)Source:Datamonitor,TheNextGenerationofBlockbusters,2002oralinsulinIressaPKC-betainhibitorZetiaArcoxiaCOX-198avasimibe跨國藥企對重磅炸彈藥品種更為依重少數(shù)藥品的價值貢獻(xiàn)越來越舉足輕重，幾乎超過了80%。市場上只有不到4%的藥品的年均銷售額在5億美元以上?？梢哉f，一個暢銷新藥的成功幾乎能完全提升一個企業(yè)。治療藥競爭加劇Source:ScripMagazine(Sept97),PwCCelebrex/Vioxx1998012345678910Invirase1995Recombinate1992Diflucan1990Prozac1988Mevacor1987AZT1987Seldane1985Capoten1980Tagamet1977Inderal1968YearsofexclusivityRelenza/Tamiflu.199910years2months!6years到2005年，前一百位的處方藥中有53%將專利到期，它們在1998年的銷售收入達(dá)到530億美元——幾乎都是暢銷藥。專利到期對公司價值的影響是巨大的，曾有藥企的某專利到期藥品在兩個月內(nèi)失去了80%的市場份額。無專利專利保護(hù)2000年2005年P(guān)ercentageofU.S.RxMarketFacingNewGenericCompetition2000年以來，將有大量專利藥品面臨到期……重磅炸彈藥緩慢推出與專利到期對研發(fā)的巨大壓力……兩者都將焦點(diǎn)對準(zhǔn)了研發(fā)，但研發(fā)產(chǎn)出效益始終低迷，無法彌補(bǔ)專利到期的損失。30354045505560658586878889909192939495969798990510152025303540年度研發(fā)支出新藥上市NCEs$Billion2550450070研發(fā)支出銷售收入20強(qiáng)的年均研發(fā)新藥不到一個，卻要為一個新藥的研發(fā)花費(fèi)7億美元，而單品銷售收入為近2億美元——如果持續(xù)這一水平，意味著投資回報很快會降到零點(diǎn)?？鐕幤蠊蓶|回報滑波……尤其是2000年之后，劇烈下滑幾乎波及所有跨國藥企，特別是制藥巨頭們-20-100102030405060PharmaciaPfizerLillySchering-PNovartisRocheBMSJ&JMerckWyethSan-SynAbbottBayerGSKScheringAGTakedaAmgenAventisAZSankyo截止到2002年6月的TSR截止到98年3月的TSR全球醫(yī)藥企業(yè)20強(qiáng)98年和02年投資回報比較

新產(chǎn)品上市

縮短時間

購買專利藥品協(xié)同開發(fā)/聯(lián)盟

全球同時推出提高收入–現(xiàn)有產(chǎn)品市場更深的滲透/DTC

產(chǎn)品周期管理/OTC

產(chǎn)品線延伸協(xié)同推銷加價

降低成本

提高運(yùn)營有效性

資產(chǎn)使用許多醫(yī)藥公司使出渾身解數(shù)來化解危機(jī)合并也不是長久之計(jì)-通過對行業(yè)的193個合并了解到，89%公司在第三季度面臨銷售滑坡Source:*MatthiasM.Bekier,AnnaJ.Bogardus,andTimOldham,"WhyMergersFail,ConductedSouthernMethodistUniversity至2010年，預(yù)測銷售增長較低01002003004005006002001200220032004200520062007200820092010$billionLaunchedsince2001($bn)Inmarketin2001($bn)CAGRof9%isOutofReach7008002001-2010全球制藥工業(yè)產(chǎn)品銷售現(xiàn)有的模式正受到很大的挑戰(zhàn)研發(fā)生產(chǎn)率治療藥的競爭醫(yī)生對某種藥的使用時間支付者成本控制醫(yī)藥行業(yè)的未來痛定思痛的時候到了新的產(chǎn)品開發(fā)模式提供了美好的前景一種以“疾病為導(dǎo)向”的方式釋放分子科學(xué)的能量新方式將轉(zhuǎn)變從被動為主動醫(yī)藥研發(fā)過程以結(jié)果為導(dǎo)向的營銷將代替大兵團(tuán)銷售人員新藥的分銷將需要新的模式定義新藥的先決條件將促成新的業(yè)務(wù)模式對疾病的重新定義…

過去肺病COPD慢性阻塞性肺疾病哮喘器官現(xiàn)在COPD慢性阻塞性肺疾病哮喘

支氣管炎癥狀加重吸煙損害

氣管炎癥ARDS遺傳過敏阻塞癥狀疾病變化免疫調(diào)節(jié)肺氣腫病理BHRLungDisease未來IgE路徑轉(zhuǎn)錄激活因子IL5路徑嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子嗜中性粒細(xì)胞激活

-1-抗胰蛋白酶蛋白酶等等

生物分子遺傳易感性/環(huán)境神經(jīng)肽上皮調(diào)節(jié)上皮分化將引導(dǎo)未來的治療方法現(xiàn)在LungDiseaseCOPD慢性阻塞性肺疾病

哮喘

器官目前COPD慢性阻塞性肺疾病

哮喘

支氣管炎癥狀加重吸煙損害

氣管炎癥ARDS遺傳性過敏阻塞癥狀疾病變化免疫調(diào)節(jié)肺氣腫病理學(xué)BHRLungDisease未來IgE路徑轉(zhuǎn)錄激活因子IL5路徑嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子嗜中性利細(xì)胞激活

-1-抗胰蛋白酶蛋白酶等等生物分子遺傳易感性/環(huán)境神經(jīng)肽上皮調(diào)節(jié)上皮分化類固醇b阻斷劑吸入性內(nèi)皮質(zhì)激素吸入性內(nèi)皮質(zhì)激素b阻斷劑表面活性劑蛋白酶抑止劑嗜中性粒細(xì)胞胰肽酶抑止劑抗IgE抗體CCR5抑制劑IL5抗體Stat-6反義創(chuàng)新思考才能帶來機(jī)會與效益100%病人群體0%50%分子診斷的進(jìn)展以及目標(biāo)治療的評估

有效性和可容忍的副作用

不能順應(yīng)和不能堅(jiān)持對病人監(jiān)測以及臨床證據(jù)

易感人群的預(yù)防治療針對疾病易感性的分子標(biāo)志關(guān)鍵的驅(qū)動點(diǎn)普遍的錯誤診斷更好地定義疾病類型疾病狀態(tài)、嚴(yán)重性和預(yù)后的生物標(biāo)記

目標(biāo)治療的解決方案組成

在特殊疾病的人群中，對特殊疾病病理學(xué)充分了解的基礎(chǔ)上獲得的有效靶點(diǎn)，這種靶點(diǎn)是生物分子而不是化學(xué)分子。

處方后可以有效地改善疾病，但是要有提供有效性的結(jié)果數(shù)據(jù)和疾病發(fā)展的標(biāo)記。另外，要有一個診斷、治療和支持病人的服務(wù)網(wǎng)絡(luò)來支持。

目標(biāo)治療方案將成為未來的主要贏利模式

80s90s00s10s20s傳統(tǒng)產(chǎn)品高集中產(chǎn)品目標(biāo)治療方案藥廠的收入($)基因治療方法今天傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)模式受到威脅差異傳統(tǒng)的化合物庫的限制(1-2百萬)規(guī)模即使是產(chǎn)業(yè)化的篩選流程也是耗費(fèi)時間的

用現(xiàn)在的篩選系統(tǒng)（uHTS）對500,000靶點(diǎn)進(jìn)行篩選需要10,000

年。

質(zhì)量“不能成為藥物”的靶點(diǎn)長時間的優(yōu)化周期

有些化合物有副作用有些化合物進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)沒有再進(jìn)行下去

效率低下傳統(tǒng)挑戰(zhàn)基于文獻(xiàn)的靶點(diǎn)確認(rèn)

基于文獻(xiàn)的靶點(diǎn)識別

<1000

基于化學(xué)物的篩選

<2百萬化合物花費(fèi)時間確認(rèn)和獲得先導(dǎo)化合物

以疾病為導(dǎo)向的發(fā)現(xiàn)藥物方法將加快發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)的速度差異

生物分子庫是巨大的

潛在的靶點(diǎn)超過100億不同的分子*規(guī)模針對靶點(diǎn)識別（ID）疾病導(dǎo)向的方法

生物學(xué)篩選是動態(tài)的

通過分子活性尋找靶點(diǎn)

質(zhì)量設(shè)計(jì)相應(yīng)的分子識別正確的靶點(diǎn)

生物制劑一般有較少的毒性

臨床為導(dǎo)向識別靶點(diǎn)有可能加快發(fā)現(xiàn)新藥因此，臨床治療失敗將會大大減少

500,000潛在靶點(diǎn)疾病模型篩選靶點(diǎn)

未來基于生物學(xué)的篩選快速的臨床前檢測

100億分子

在臨床上可以快速識別靶點(diǎn)和治療效果

優(yōu)勢以疾病為導(dǎo)向的生物學(xué)方法使靶點(diǎn)識別更加快速–針對未來的方法

嚴(yán)密地以確認(rèn)的疾病模型和基因組為導(dǎo)向的方法是發(fā)現(xiàn)新的和疾病相關(guān)靶點(diǎn)

使用生物分子來確認(rèn)可以戲劇性地減少發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)的周期

生物學(xué)分子被日益用來在臨床PoC上使用。生物學(xué)分子用于靶點(diǎn)識別的臨床周期–PoC<2年*Source:*HGSandCAT,CelltechandAbbottSource:HumanGenomeSciences,PressRelease,May2002TRAIL-R2mAbCancerTherapy

未來的發(fā)展過程

不斷重復(fù)的過程–以及較高的再利用在分子水平對疾病的理解這一點(diǎn)幾乎沒有爭論。

在小型的劑量調(diào)整性試驗(yàn)中,安慰劑要最小–隨后上市前的短期試驗(yàn)里要有關(guān)于病人的確切的效果真正的的結(jié)果是要靠要收集終生試驗(yàn)的資料、價格和風(fēng)險動態(tài)的產(chǎn)品資料要包含新資料終生試驗(yàn)&市場調(diào)研

上市6-24月產(chǎn)品生命劑量調(diào)整性試驗(yàn)建立臨床模型持續(xù)不斷的市場應(yīng)用

在藥廠、規(guī)則制定者和付費(fèi)者之間需要巨大的整合

高預(yù)測性–模擬是核心。–要科學(xué)性和商業(yè)化發(fā)展一個完整的系統(tǒng)包括：診斷、服務(wù)和設(shè)備等

在產(chǎn)品的生命周期里繼續(xù)向規(guī)則制定者進(jìn)行咨詢

以疾病為導(dǎo)向的方法提供快速的藥物發(fā)展模式和代價現(xiàn)在的模式未來的模式靶點(diǎn)從靶點(diǎn)的識別到上市的時間

12-14年~3-5年上市前的費(fèi)用

~$800百萬<$200百萬進(jìn)入人體使用的成功率

5-10%50%or更多基于優(yōu)化的基因分子、優(yōu)化的載體-宿主系統(tǒng)和優(yōu)化的發(fā)酵工藝重組菌產(chǎn)酶水平顯著高于國內(nèi)現(xiàn)有水平國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的高溫α-淀粉酶：最適pH6.0-7.0,有效pH5.5-7.5,最適溫度95℃,耐熱性(T1/2)100℃,<1min。發(fā)酵水平7000u/mL。重組菌在15L發(fā)酵罐中的產(chǎn)酶水平≥10000u/mL，熱穩(wěn)定性（105℃）：半衰期>30min最適作用pH（95oC）：4.8-6.2成果舉例：生物活性大分子的理性設(shè)計(jì)和高效制備活力半衰期延長了12倍重組人干擾素α2b、重組人β干擾素和人白蛋白融合共表達(dá)達(dá)到國際水平2003年抗非典期間，江南大學(xué)與麗珠集團(tuán)蘇州新寶制藥廠合作攻關(guān)，通過發(fā)酵工程和生物制藥工程研制成功了重組人α-2b干擾素口鼻腔噴霧劑，解決了干擾素常溫保存穩(wěn)定性問題。在疫區(qū)特殊人群捐贈使用，效果顯著?，F(xiàn)已被國家SDA作為新藥受理（省內(nèi)唯一被受理的干擾素劑型），并選派參加在巴黎舉辦的科技成果展。重組人α-2b干擾素口鼻腔噴霧劑現(xiàn)狀和前景

據(jù)2002年資料顯示，至今世界上已取得的生物技術(shù)研究成果中，70%以上為醫(yī)藥工業(yè)生物技術(shù)產(chǎn)品。生物藥品名稱適應(yīng)性年銷售額(億美元)抗CD3MAb移植排斥0.80DNase囊性纖維變性1.11EPO貧血16.50因子Ⅷ血友病2.50G-CSF嗜中性白細(xì)胞減少癥9.36葡萄糖腦苷酯酶Gaucher氏病2.15GM-CSF骨髓移植0.41GPⅡb/ⅢaMAb血管造形術(shù)中血凝塊1.30B型肝炎疫苗B型肝炎10.00人生長激素生長不良，腎功能不全4.50人胰島素糖尿糖7.00人白細(xì)胞介素-2腎癌0.40α-干擾素癌癥，肝炎7.00β-干擾素多發(fā)性硬化2.55γ-干擾素肉芽腫病0.04tPA心力衰竭/栓塞/中風(fēng)3.00總計(jì)

68.6216種生物技術(shù)藥物銷售情況

我國已批準(zhǔn)生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物和疫苗名稱作用rhuIFNα1b(外用)病毒性角膜炎rhuIFNα1b乙肝、丙肝rhuIFNα2a乙肝、丙肝、皰疹等rhuIFNα2a(酵母)乙肝、丙肝rhuIFNα2b乙肝、丙肝白血病等rhuIFNα2a(栓劑)婦科病rhuIFNα2b(凝膠劑)皰疹等rhuIFNγ類風(fēng)濕rhuEGF(外用)燒傷、創(chuàng)傷EGF衍生物燒傷、創(chuàng)傷rhuIL2癌癥輔助治療rhuIL2125Ser癌癥輔助治療上海華晨rhuG－CSF刺激產(chǎn)生白細(xì)胞rhuGM－CSF刺激產(chǎn)生白細(xì)胞、骨髓移植rhuEPO產(chǎn)生紅細(xì)胞rhuGH矮小病bFGF(外用)創(chuàng)傷、燒傷RSK溶血栓(心梗)抗IL28單抗乳膏劑銀屑病人胰島素糖尿病乙肝疫苗