第三章 受體理論與藥物效應動力學

第三章受體理論與藥物效應動力學--------藥物對機體的作用第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用的性質和方式二、藥物作用的選擇性和兩重性三、藥物的不良反應第二節(jié)藥物的作用機制的受體理論第三節(jié)藥物作用的非受體機制第四節(jié)藥物的構效關系與量效關系第五節(jié)影響藥物作用的因素第三章受體理論與藥物效應動力學藥效學是研究藥物對機體的作用及作用的機制，作用強度與劑量之間的關系以及臨床適應癥等。第一節(jié)藥物的基本作用第三章受體理論與藥物效應動力學一、藥物作用的性質和方式1.藥物作用（drugactions）：是指藥物對機體組織發(fā)揮的原發(fā)作用，是動因，是分子反應機制。2.藥物效應（drugeffects）：是藥物原發(fā)作用所引起機體器官組織能夠被觀察、記錄、測定到的功能、代謝等的改變。二者稍有區(qū)別。如阿托品對眼的作用是阻斷M-R，而其效應則是擴瞳。區(qū)別什么是藥物作用？什么是藥物效應？1.藥物的作用性質

（1）調節(jié)功能：調整機體原有生理生化功能水平。興奮(亢進)：凡能使機體生理、生化功能加強的藥物作用稱為興奮。引起興奮的藥物為興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動。抑制(麻痹)

：引起功能活動減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類或巴比妥類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，此類藥物稱抑制藥。

（2）抗病原微生物及寄生蟲：抑制或殺滅病原微生物和（或）寄生蟲。如抗生素、化學合成抗菌藥等。（3）抗腫瘤：用化療藥物抑制或殺死腫瘤細胞。（4）補充不足（補充治療）：補充機體某如些物質如維生素、激素、微量元素的不足。2.藥物作用的方式按藥物作用部位分：（1）局部作用：無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。如口服硫酸鎂的導瀉作用。（2）全身作用（吸收作用或系統(tǒng)作用）：藥物通過吸收或注射直接進入血管，經(jīng)血液循環(huán)而分布到機體有關部位發(fā)揮的作用。臨床藥物絕大多數(shù)都是吸收后顯效的，如對乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用。

3.藥物作用的概念（1）治療作用：①對因治療（治本）：針對病因治療，即消除致病因子青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。②對癥治療（治標）：用藥物改善疾病癥狀。原則：急則治其標，緩則治其本；應采用標本兼治的措施！（2）不良反應在治療劑量下，藥物在發(fā)揮治療作用的同時，可能產(chǎn)生一些其他作用，大都是人們不希望發(fā)生的，被稱為不良反應。藥源性疾病：是由于藥物所引起的、較嚴重、較難恢復的不良反應。如慶大霉素（GM）引起的N性耳聾。肼屈嗪引起紅斑狼瘡。一般情況下是可預知的，但不一定是可以避免的。副反應、毒性反應、變態(tài)反應、繼發(fā)反應、后遺效應、“三致”反應、特異質反應、藥物依賴性等。不良反應有哪些？①副作用（副反應）（sidereaction）

：

藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無關的反應。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉化。如阿托品。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點：是藥物固有的作用。可以預料，難以避免。癥狀輕微，是可逆性的功能變化。②毒性反應（toxicreaction）

指用藥時間過長、用藥劑量過大而引起的機體組織、器官以器質性損傷為主的嚴重不良反應稱為…。包括急性毒性和慢性毒性。特點：反應比副作用大，對人體健康危害大，可預料和避免的。產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時間過長。③變態(tài)反應（allergicreaction），即藥物過敏反應：藥物（有時可能是雜質）作為抗原或半抗原刺激機體產(chǎn)生免疫反應引起生理功能障礙或組織損傷。產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質，作為抗原或半抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，當再次用藥時，形成抗原抗體復合物，導致機體組織損傷、功能紊亂的反應，也稱過敏反應。特點：

A.反應與藥物原有效應無關；B.反應性質、嚴重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關；C.停藥后反應逐漸消失，再用時可能再發(fā)。D.臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應；E.僅見于少數(shù)有過敏體質的病人；F.不易預知;G.用藥理拮抗劑解救無效。④繼發(fā)反應（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。二重感染：長期使用四環(huán)素類等廣譜抗生素后，由于敏感菌株被抑制，而使腸道內菌群間的相對平衡被破壞，一些不敏感的細菌大量繁殖引起的繼發(fā)性感染稱為二重感染。⑤后遺效應（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下，但仍存留的生物效應。如服用長時間作用的巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用。抗生素后效應：指細菌與抗生素短暫接觸后，當藥物低于最低抑菌濃度或被清除以后，細菌的生長持續(xù)受到抑制。⑥致畸作用：藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而發(fā)生畸胎，稱為致畸作用。目前認為胎兒在開始發(fā)育的最初3個月內，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)育分化很快，最易受藥物影響。故除非迫切需要，一般以不用藥為宜。⑦特異質反應(idiocrasy)：又稱特異性反應，是指少數(shù)特異質病人對某些藥物特別敏感，產(chǎn)生的作用性質可能與常人不同的損害性反應，該反應和遺傳有關，與藥理作用無關，大多是由于機體缺乏某種酶，使藥物在體內代謝受阻而致。反應程度與劑量成正比。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等藥物可發(fā)生正鐵血紅蛋白血癥，引起紫紺、溶血性貧血等。乙?；溉狈φ?，服用異煙肼后易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合癥。假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀酰膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應。⑧藥物依賴性（drugdependence）：包括軀體性和精神性（即習慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

⑨停藥反應突然停藥后，原有疾病的加劇，又稱回躍反應。如長期服用可樂定降壓，停藥次日血壓激烈回升。二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

1.藥物作用的特異性（specificity）

通過化學反應而產(chǎn)生藥理效應，具有專一性，專一性主要取決于藥物的化學結構。如ISO、AD、NA與a、β-R結合，而對其他受體影響不大。特點2.藥物作用的選擇性（selectivity）：

是藥物分類的依據(jù)。多數(shù)藥物在適當劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。選擇性高的藥物大多藥理活性較強，使用針對性強；選擇性低的藥物，應用時針對性差，不良反應較多，但作用范圍廣。產(chǎn)生原因：（1）藥物的化構、機體（包括病原體）的組織結構的差異；（2）機體生化功能及藥物在體內的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；（3）組織器官對藥物的敏感性不一樣，如治療量的洋地黃對心臟有較高的選擇性，中毒量能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。3.藥物作用的兩重性：

治療作用與不良反應有時根據(jù)治療目的而互換，稱為……。藥物作用的雙重性防治作用（治病）不良反應（致?。╊A防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應、過敏反應、繼發(fā)反應、后遺效應、致畸作用、特異質反應、依賴性、停藥反應等小結第二節(jié)藥物作用機制受體理論一、受體的概念受體（receptor）：能夠與藥物結合產(chǎn)生相互作用，發(fā)動細胞反應的大分子或大分子復合物（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。備用受體：藥物產(chǎn)生最大效應并不需要占領全部受體，多余的受體稱備用受體或儲備受體。

2.受點：受體某個部位的構象具有高度選擇性，能正確識別并特異地結合某些立體特異性配體，這種特異的結合部位稱為受點。3.配體：能與受體特異性結合的物質稱配體。是指內源性遞質、激素、自身活性物質或結構特異的藥物。4.靶點：把化合物作用的受體、離子通道等統(tǒng)稱為“靶點”。這些靶點包括受體、離子通道、酶、轉運體、結構蛋白及信號蛋白等。二、受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

一種特定受體只與它的特定配體結合，產(chǎn)生特定的生理效應。受體數(shù)目有限，且在體內有特定的分布點，藥物與受體結合可達到飽和。受體分子只占細胞的極微小部分，而藥物-受體（D-R）復合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應。膀胱逼尿肌的M受體興奮，膀胱逼尿肌收縮膀胱括約肌的M受體興奮，膀胱括約肌舒張（6）高親和力：受體對其配體的高親和力應相當于內源性配體的生理濃度，其表觀解離常數(shù)Ka值一般在nmol/L水平。（7）受體與藥物結合的強度與產(chǎn)生生物效應的藥效強度相關。（8）激動突觸前膜受體可引起反饋性作用，抑制（負反饋）或促進（正反饋）神經(jīng)末梢釋放遞質，在局部調節(jié)著受體功能的平衡。（9）受體亞型：大多數(shù)情況下，同種受體具有一個以上亞型，不同亞型的分子量或分子特性各有不同。（10）受體分布：各種受體都有特定的分布部位和特殊的功能。（11）受體的分子特征：分子組成上，受體可由一個或數(shù)個亞基組成，在其分子上的某些立體構型，具有高度選擇性，能準確地識別并與配體或與配體結構相似的藥物結合。三、受體的命名、分類與受體調節(jié)1.受體的命名：①對已知內源性配體的受體，按特異的內源性配體命名，如多巴胺受體、乙酰膽堿受體；②在藥物研究過程中發(fā)現(xiàn)，當時尚不知內源性配體的受體，則以藥物名命名，如大麻素受體；③對受體及其亞型的分子結構已了解的受體，按受體結構類型命名，如G-蛋白偶聯(lián)受體。2.受體的分類（1）根據(jù)受體存在部位，受體分三類：1）細胞膜受體：位于細胞膜上，如腎上腺素受體、多巴胺受體，此種類最多。2）胞質受體：位于細胞的胞質內，如腎上腺皮質激素受體。3）胞核受體：位于細胞的胞核內，如過氧化物酶體增值物激活受體（PPAR）2.受體的分類（2）根據(jù)受體蛋白結構、信號轉導過程、效應性質、受體位置等特點，可以把受體的跨膜信息傳遞機制分為下列六類：

1）離子通道受體A.配體門控離子通道受體是一組跨膜離子通道，由配體結合部位及離子通道兩部分組成，在與化學信使如神經(jīng)遞質結合后發(fā)生通道的開放或關閉。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。1）離子通道受體B.電壓門控離子通道受體是一類跨膜離子通道，由靠近通道的電位差改變所激動。這種類型的通道對神經(jīng)元的活動特別重要，如電壓門控鈣通道等。2）G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs

）

這類受體具有七段跨膜的螺旋結構，故也稱7次跨膜受體。

多數(shù)神經(jīng)遞質及多肽激素類的受體屬于GCRs，如AD、Ach(M)、5-HT、生物胺、激素等R。GPr分Gs、Gi，可激活AC、磷酯酶C（PLC）及調節(jié)Ca2+、K+通道。3）激酶偶聯(lián)受體

是一組主要對蛋白性介質發(fā)生反應的膜受體。其組成為胞外配體結合域通過單一跨膜螺旋與細胞內域連接。多數(shù)情況下，細胞內域為酶，如蛋白激酶或尿苷酸環(huán)化酶。這類受體主要有胰島素受體、細胞因子受體、生長因子受體等。4）核激素受體這是一類發(fā)現(xiàn)于細胞核內的蛋白，能夠感受類固醇、甲狀腺素和一些其他分子。這些受體激活后與其他蛋白共同調節(jié)特殊基因的表達，控制機體的發(fā)生、內穩(wěn)態(tài)和代謝。如視黃酸受體在介導細胞生長和凋亡方面起重要作用。

3.受體調節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。有兩種類型：（1）受體脫敏（受體的下調）：指長期使用激動藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用腎上腺素，產(chǎn)生耐受性。（2）受體增敏(受體的上調)：指長期使用拮抗藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾后突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素受體上調而引起反跳現(xiàn)象，誘發(fā)高血壓。

1.向下調節(jié)（衰減性調節(jié)）和向上調節(jié)（上增性調節(jié)）

（1）同種調節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化。（2）異種調節(jié)：配體作用于其特異性受體，對另一種配體的受體產(chǎn)生調節(jié)作用。如β-腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質激素和性激素所調節(jié)；γ-氨基丁酸（GABA）受體可受苯二氮桌調節(jié)。2.同種調節(jié)和異種調節(jié)

四、細胞內信號傳導多數(shù)信息轉導需要第一信使、第二信使及第三信使的轉導。

1、第一信使：指多肽類H、N遞質、細胞因子等，能與特異性R結合，調節(jié)細胞功能。2、第二信使：細胞外信號分子作用于細胞膜產(chǎn)生的細胞內信號分子，它調節(jié)各種蛋白激酶和離子通道。當R與藥物或配體結合后，細胞內第二信息增強，分化、整合并傳遞給效應器才能發(fā)揮效應。（1）cAMP

ATPACcAMP

PDE5`-AMP、D1、H2受體激動藥，通過Gs作用AC活化cAMP；

、D2、Ach受體激動藥，通過Gi作用

AC抑制cAMP（2）cGMP

GTPGCcGMP

心肌抑制、血管擴張、腸腺分泌（3）肌醇磷酯

1、H1、5-TH、M受體興奮腺體分泌，血小板聚集，神經(jīng)細胞活化，細胞生長、代謝、分化，Ca2+釋放。（4）Ca2+

：對細胞功能有重要的調節(jié)作用。如肌肉收縮，腺體分泌，血管縮舒、心臟興奮、白細胞、血小板活化等。細胞內Ca2+的來源：一是從胞外內流，二是胞內肌漿網(wǎng)的鈣池釋放。前者受膜電位、G蛋白等調控，后者受IP3（1、4、5三磷酸肌醇）作用而釋放。3、第三信使指細胞核內外信息傳遞的物質，如生長因子，細胞因子。參與基因調控、細胞增殖與分化、腫瘤的形成等過程。第三節(jié)藥物作用的非受體機制滲透壓作用：如甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用。脂溶作用：如全身麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。影響pH：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。結合作用：如二巰基丙醇絡合汞、砷等重金屬離子而解毒等。第四節(jié)藥物的構效關系與藥物量效關系一、藥物的構效關系

構效關系是指藥物的化學結構與其生理活性之間的關系，是藥物化學的主要研究內容之一。1.化學結構相似的藥物，其作用可能相似或相反，在一定結構改變范圍內有規(guī)律性可循。2.化學結構完全相同的光學異構體，作用可能不同或完全相反。3.側鏈?？捎绊懰幬镒饔玫目炻?、強弱、暫久等。二、藥物的量效關系：

藥理效應與劑量在一定范圍內成正比關系。（一）藥物劑量

1.無效量：不出現(xiàn)效應的劑量。

2.最小有效量（閾劑量）：能引起藥理效應的最小劑量（或最小濃度）。最大有效量（maximaleffectivedose）:

藥物產(chǎn)生最大效應所需使用的劑量。極量（maximumdose）

國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量，即產(chǎn)生療效的最大治療量。5.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。6.最小中毒量：出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量。7.致死量（lethaldose）:導致死亡的劑量。

作用強度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍治療量中毒量極量最小致死量（一）激動劑與拮抗劑多數(shù)藥物與受體上的受點結合是通過分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復合物。藥物與受體結合引起生理效應，必須具備兩個條件—親和力和內在活性。親和力：是指藥物與受體結合的能力。

2.內在活性（intrinsicactivity,效應力）：指藥物與受體結合引起受體激活產(chǎn)生生物效應的能力。是藥物本身內在固有的藥理活性。內在活性是藥物最大效應或作用性質的決定因素。

與受體結合的藥物，根據(jù)其結合后產(chǎn)生的反應，可分為四種類型：1.激動劑（興奮藥）：與受體既有高的親和力，又有高的內在活性，能與受體結合產(chǎn)生最大效應，也稱完全激動劑。2.部分激動藥：有較強的親和力，內在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。3.反向激動劑：有少數(shù)受體還存在另一種類型的配體，這類配體與受體結合后可引起受體的構型向非激活狀態(tài)方向轉變，因而引起與原來激動劑相反的生理效應，這類配體稱做反向激動劑。4.拮抗劑（阻滯藥）：一種配體與受體結合后本身不引起生物學效應，但阻斷該受體激動劑介導的作用。拮抗劑的主要作用是阻止激動劑激動受體。1）競爭性拮抗藥：藥物與受體有親和力但沒有內在活性，且與激動劑相互競爭相同的受體，稱競爭性拮抗劑。激動藥親和力降低，不影響內在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。治療學意義如下：①競爭性拮抗劑的抑制程度依賴于拮抗劑的濃度。②對一種拮抗劑的臨床反應取決于與受體結合的激動劑的濃度。2）非競爭性拮抗藥：結合到受體蛋白上與激動劑結合位點不同的部位，阻止激動劑引起受體激動的效應。使激動藥的親和力和內在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結合多是不可逆的。注：并不是所有的拮抗劑都在同一類受體上產(chǎn)生拮抗作用，例如：生理性拮抗：指的是不同受體介導的內源性調節(jié)通路之間的拮抗。如應用胰島素對抗糖皮質激素的升高血糖作用，兩者作用的受體截然不同。注：也有些拮抗可能不涉及受體。例如：化學性拮抗：魚精蛋白在生理pH時帶陽電荷，臨床上用于對抗帶陰電荷的肝素，對抗肝素的抗凝作用。這種拮抗稱為化學性拮抗。（二）濃度-效應曲線：以藥物濃度為橫坐標，以藥效為縱坐標作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。1.量反應：描述的是不同劑量水平的化合物作用于一個有機體（器官、組織、整體）一定時間所引起的效應變化。藥理效應強弱是連續(xù)增減的量變如血壓的升降、平滑肌舒縮。

2.質反應：指的是觀察藥理效應是用陽性或陰性，如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)還是不出現(xiàn)，結果以反應的陽性率或陰性率作為統(tǒng)計量表示的反應。（2）效能：指藥物產(chǎn)生的最大效應。此時增加劑量，效應不再增強。

強度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點。一般來講藥物的效能更為重要。（1）效價強度：藥物產(chǎn)生一定效應所需要的劑量。劑量與效價成反比。（3）半數(shù)效應濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強度。

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實驗動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實驗動物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實驗動物有一半死亡所需的劑量。（4）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。（5）安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。

一、機體方面的因素

（一）心理因素

患者的精神狀態(tài)會影響藥物的療效。如情緒激動使血壓升高，心絞痛，失眠等；暗示可提高痛閾，服用安慰劑可獲得20-40%療效。第五節(jié)影響藥物作用的因素不同年齡的患者，由于其許多生理功能，存在相當?shù)牟町?，所以對藥物的藥動學和藥效學均可產(chǎn)生明顯影響。（二）年齡與性別的影響

1.年齡（1）兒童：小兒--各種生理功能及肝腎功能尚未充分發(fā)育,對藥物反應較敏感。（2）老人：65歲以上--肝腎功能呈現(xiàn)生理性衰退，對許多藥物反應也敏感，如中樞N藥易致精神錯亂，心血管藥易致心律失常；抗膽堿藥易致尿潴留、便秘等，用藥劑量應適量減少，一般為成人量的3/4。2.性別：藥物反應和藥物代謝酶活性有性別差異。酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中毒反應）；女性對特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感；激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝，女性對藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍。特別注意婦女“三期”時的用藥：①

月經(jīng)期不宜服用劇瀉藥和抗凝藥，以免盆腔充血，月經(jīng)增多。②

妊娠期應嚴格禁用已知有致畸的藥(酒精、華法林、苯妥英鈉、性激素等)及易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等的藥物。③哺乳期(三）生理和病理狀態(tài)的影響生理狀態(tài)：病理狀態(tài)

1.肝功能不全：影響藥物生物轉化：肝實質損傷酶量和活性降低；肝組織結構紊亂血流量改變。強心苷對正常心肌無明顯作用；解熱鎮(zhèn)痛藥對正常體溫無作用。2.腎功能不全：降低腎臟血流量，腎小球濾過率（GFR），減少腎排泄。3.營養(yǎng)不良：蛋白質合成少，藥物與血漿蛋白結合的少，血中游離的藥物增多；肝微粒體酶活性減低，藥物代謝減慢；脂肪少，藥物儲存的少。綜合結果是藥物的半衰期延長，易引起毒副反應。（四）遺傳因素的影響

個體差異(individualvariation)

在基本條件相同情況下，多數(shù)病人對藥物的效應基本相似。但有少數(shù)病人對藥物的反應有所不同，稱個體差異。個體差異的原因在于高敏性和耐藥性量的差別：高敏性、耐藥性質的差異：變態(tài)反應耐受性：連續(xù)用藥后，機體對藥物的反應強度遞減，增加劑量可保持藥效不減。

靜注異戊巴比妥的麻醉劑量為5-19mg/kg，高敏的人只要5ml/kg就可麻醉，而耐受性患者要19mg/kg。高敏性：少數(shù)人對藥物特別的敏感，稱高敏性。遺傳異常

1.藥物的吸收和分布異常①吸收異常：少年型惡性貧血是由于胃內缺乏內因子，使維生素B12在腸內不能吸收。②分布異常：如果組織中運鐵蛋白過飽和，導致胃腸道鐵吸收增加，造成鐵在體內沉積，嚴重者可導致肝臟功能異常、皮膚黑色素沉著過多、糖尿病、心臟停搏、關節(jié)炎等，嚴重威脅著人類健康和人們的生活質量，被稱為原發(fā)性血色素沉著病。2.代謝過程異常乙酰化代謝是許多藥物，如對氨基水楊酸、磺胺類藥物、普魯卡因胺等，在體內的重要代謝途徑。這些藥物的消除速度和能力取決于肝臟的乙?；D移酶?？齑x型，如異煙肼在快代謝型人群中中國人占50%。慢代謝型，白種人代謝慢者占多數(shù)，只要減少用藥量或延長給藥時間間隔，就可減少這類遺傳變異引起的不良反應。3.遺傳性高鐵血紅蛋白血癥此類病人因缺乏高鐵血紅蛋白還原酶，不能使高鐵血紅蛋白還原成血紅蛋白而出現(xiàn)發(fā)紺。這種病人應盡量避免使用硝酸鹽、亞硝酸鹽及磺胺類等藥物，以免加重病情。因為他們都是強氧化劑，會使低鐵血紅蛋白轉變成高鐵血紅蛋白，進一步惡化病情。4.藥物引起的溶血性貧血如紅細胞G-6-PD缺乏者，可引起還原性谷胱甘肽減少，當用對乙酰氨基酚、磺胺藥、阿司匹林藥物易致溶血性貧血。G-6-PD缺陷紅細胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細胞內形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細胞內沉淀成海因小體。

海因小體海因小體（HeinzBody，海因茨小體，海因氏小體，亨氏小體），是紅細胞內變性珠蛋白的包涵體，由德國物理學家RobertHeinz(1865-1924)于1890年發(fā)現(xiàn)并命名。光鏡下可見紅細胞內1-2μm大小顆粒狀折光小體，分布于胞膜上。電鏡觀察，海因小體使紅細胞膜變形并有皺紋，原有雙層膜消失。海因小體的形成是由于氧化等因素對血紅蛋白造成的損害而變性形成的細胞內包涵體，沉積于細胞膜上并對其造成損害，受損紅細胞易被脾臟的巨噬細胞吞噬。海因小體的形成過程不可逆。（五）種屬差異的影響種屬差異：不同種屬的動物對同一藥物的反應，在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為量的差異，即作用強弱與維持時間長短不同，有時也可表現(xiàn)為質的差異，這種差異稱為種屬差異。動物種屬差異：質的差異：如在哺乳動物中，嗎啡對人、狗、大鼠及小鼠表現(xiàn)行為抑制；對貓、馬、虎則呈興奮作用。人種或民族差異：不同種族的人群對藥物代謝的不同，如對異煙肼的乙酰化代謝就存在種族的差異。二、藥物方面的影響因素（一）劑量、劑型、制劑與給藥途徑的影響3.給藥途徑：同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑的藥物藥效出現(xiàn)時間從快到慢除靜脈注射外是：吸入>腹腔注射>舌下>肌內注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚。

1.劑量：不同濃度的乙醇，催眠藥2.劑型：口服，水溶液﹥散劑﹥片劑給藥途徑不同，其吸收程度又不同，由此使藥物作用強度不同。藥物經(jīng)不同給藥途徑所致的吸收程度是：吸入、舌下、直腸、肌內注射較為完全，口服次之，皮下較差；皮膚表面吸收程度最差，一定要脂溶性特別高的藥物才能通過此途徑較好地吸收。而胃腸道給藥，影響因素較多，包括有首關消除的影響等，使藥物吸收程度有所不同。（二）給藥時間與次數(shù)的影響

應根據(jù)t?決定給藥間隔時間，療程根據(jù)疾病及病程決定。給藥時間的周期，也會影響藥物的作用。時間藥理學，由于機體對藥物的敏感性存在晝夜間的差別，故給藥時間的確定要充分考慮到人體晝夜節(jié)律的影響。如同等劑量的苯巴比妥，下午i.p大鼠全部死亡；午夜i.p則大鼠全部存活。（三）反復用藥的影響1.耐受性（tolerance）：在連續(xù)用藥的過程中，有的藥物的藥效會逐漸減弱，需加大劑量才能顯效，稱耐受性。停藥一段時間后，機體大多仍可恢復原有的敏感性。快速耐受性（tachyphylaxis）：若在短時間內連續(xù)用藥數(shù)次后，立即產(chǎn)生耐受性。如麻黃堿、加壓素等藥。交叉耐受性（crosstolerance）：機體對某藥產(chǎn)生耐受性后，對另一藥的敏感性也降低，稱為交叉耐受性。2.抗藥性（resistance）在化療中，病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性降低稱為抗藥性或耐藥性（rsistance）。3.藥物依賴性（drugdependence）是指某些麻醉藥品（narcotics）或精神藥品，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使之興奮或抑制，連續(xù)使用能產(chǎn)生依賴性，表現(xiàn)為對該類藥物繼續(xù)使用的欲望。（1）軀體依賴性（physicaldependence）也稱生理依賴性（physiolgicaldependence）過去又稱成癮性（addiction）。這是由于反復用藥造成身體適應狀態(tài)產(chǎn)生欣快感（euphoria），一旦中斷用藥，可出現(xiàn)強烈的戒斷綜合癥（abstinencesydrome）（2）精神依賴性（psychicdependence）也稱心理依賴性（psycholgicaldependence），曾稱習慣性（habituation）。這是指用藥后產(chǎn)生愉快滿足的感覺，使用藥者在精神上渴望周期性或連續(xù)用藥，以達到舒適感。（四）藥物相互作用的影響兩種或多種藥物合用或先后序貫應用，而引起藥物作用和效應的變化稱藥物相互作用。藥物相互作用可使藥效加強，也可使藥效降低或不良反應加重。包括吸收、血漿蛋白結合、肝臟代謝、腎排泄。1.藥動學的相互作用的影響

胃腸道PH的改變

(1)妨礙藥物的吸收形成絡合物

影響胃排空和腸蠕動

(2)競爭與血漿蛋白