第八章 注射劑2011-10-19

第八章注射劑

第一節(jié)概述一、注射劑的定義和分類㈠

定義藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液、混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。㈡分類1.溶液型注射劑對于易溶于水而且在水溶液中穩(wěn)定的藥物。2.注射用無菌粉末（粉針）將供注射用的無菌粉末狀藥物裝入安瓿中，臨用前用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚧鞈叶傻闹苿Ｋ环€(wěn)定的藥物青霉素等的。3.混懸型注射劑水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物。這類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。4.乳劑型注射劑

水不溶性液體藥物。二、注射劑的特點優(yōu)點1.藥效迅速作用可靠藥劑直接注入機(jī)體組織或血管，吸收快，作用迅速；不經(jīng)過胃腸道，不受消化液及食物的影響，作用可靠。2.適用于不宜口服的藥物

某些藥物，如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。3.可以產(chǎn)生局部定位作用如局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用二、注射劑的特點缺點使用不便，且注射疼痛制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價格較高。三、注射劑的給藥途徑靜脈注射脊椎腔注射肌內(nèi)注射皮下注射皮內(nèi)注射1.靜脈注射靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供營養(yǎng)之用。油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物，均不宜靜脈注射。2.脊椎腔注射脊椎腔注射液質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓應(yīng)與脊椎液相等，體積在10ml以下。由于神經(jīng)組織比較敏感，脊椎液循環(huán)較慢，易出現(xiàn)滲透壓的紊亂，引起頭痛和嘔吐。三、注射劑的給藥途徑3.肌內(nèi)注射

一次劑量一般在5ml以下，水溶液、油溶液、混懸液等均可作肌內(nèi)注射。4.皮下注射

注射于真皮和肌肉之間，藥物吸收速度稍慢，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液。5.皮內(nèi)注射

注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷。四、注射劑的質(zhì)量要求1.無菌

成品不應(yīng)含有任何活的微生物，必須達(dá)到藥典無菌檢查的要求。2.無熱原供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查。3.澄明度溶液性注射在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。四、注射劑的質(zhì)量要求4.安全性不能引起對組織的刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)。5.滲透壓

滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。6.pH

pH要求與血液相等或接近，一般控制在4～9的范圍內(nèi)。四、注射劑的質(zhì)量要求7.穩(wěn)定性

具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。8.降壓物質(zhì)

有些注射液如復(fù)方氨基酸注射液，降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定。第二節(jié)注射劑的溶劑與附加劑一、純化水、注射用水、滅菌注射用水二、注射用油三、其他注射用溶劑四、注射劑的附加劑一、純化水、注射用水、滅菌注射用水純化水原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得的供藥用的水。可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。注射用水純化水經(jīng)蒸餾所得的水，為配制注射劑用的溶劑。滅菌注射用水注射用水經(jīng)滅菌所得的水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。一、注射用水㈡注射用水的質(zhì)量要求除一般蒸餾水的檢查項目，如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定外，還必須通過熱原檢查。一、注射用水㈢熱原(pyrogens)微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。含有熱原的輸液注入機(jī)體，大約半小時以后，就使機(jī)體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫、甚至有生命危險。㈢熱原(pyrogens)1.熱原的組成微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成。脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性。熱原=內(nèi)毒素=脂多糖。2.

熱原的性質(zhì)①耐熱性

180℃3～4小時，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘徹底破壞熱原。通常注射劑滅菌的條件不足以破壞熱原。②濾過性

體積小，約在1～5nm之間，一般濾器包括微孔濾膜均可通過；但活性炭可以吸附熱原。③水溶性

熱原能溶于水。2.

熱原的性質(zhì)④不揮發(fā)性本身不揮發(fā)，但蒸餾時，可隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水。⑤其它

熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。3.

污染熱原的途徑①從溶劑中帶入（主要原因）蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不當(dāng)，注射用水貯藏時間過長都會污染熱原。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。②從原料中帶入

容易滋長微生物的藥物，如葡萄糖因貯存年久、包裝損壞常致污染熱原。用生物制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致熱物質(zhì)未除盡而引起發(fā)熱反應(yīng)。3.污染熱原的途徑③從容器、用具、管道和裝置等帶入

在生產(chǎn)中對這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用。④制備過程中的污染

制備過程中，由于室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時間長，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會，可能產(chǎn)生熱原。⑤從輸液器帶入4.熱原的除去方法①

高溫法注射用的針筒或其他玻璃器皿，250℃加熱30分鐘以上。②酸堿法玻璃容器、用具——重鉻酸鉀硫酸清潔或氫氧化鈉處理。③吸附法活性炭對熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時有助濾脫色作用。④離子交換法⑤凝膠濾過法⑥反滲透法（三醋酸纖維膜）二、注射用油常用種類芝麻油、大豆油、茶油等。質(zhì)量要求應(yīng)無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時應(yīng)保持澄明。碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大于0.56。二、注射用油質(zhì)量評定指標(biāo)酸值：油中游離脂肪酸的多少，反映酸敗的程度。酸值高質(zhì)量差，碘值：油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用。皂化值：油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，反映油的純度。三、其他注射用溶劑對于不溶或難溶于水或在溶液中不穩(wěn)定的藥物，常用非水溶劑制備注射液。1.乙醇2.甘油3.丙二醇4.聚乙二醇5.苯甲酸芐酯6.二甲基乙酰胺油酸乙酯、N（β-羥基乙基）乳酰胺、肉豆蔻異丙基酯、乳酸乙酯等。

1.乙醇與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性對小白鼠LD50的靜脈注射為1.973g/kg，皮下注射為8.285g/kg。使用濃度可高達(dá)50%，如氫化可的松注射液?？晒┘?nèi)或靜脈注射，但濃度超過10%肌內(nèi)注射就有點疼痛感。2.甘油與水或醇可任意混合。由于粘度、刺激性等原因不能單獨作為注射用溶劑，利用它對許多藥物具有較大溶解性的特點，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。常用濃度一般為1%～50%。毒性小白鼠皮下注射和肌內(nèi)注射的LD50分別為10ml/kg和6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50為5～6g/kg。3.丙二醇即1,2-丙二醇，與水、乙醇、甘油相混溶。溶解范圍較廣，廣泛用作注射用溶劑，可供肌內(nèi)、靜脈等給藥，常用濃度為1～50%，如地西泮注射液。在一般情況下穩(wěn)定，但高溫下（250℃以上）可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸。毒性小鼠腹腔注射的LD50為9.7g/kg，皮下注射LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為5～8g/kg。4.聚乙二醇（polyethyleneglycols，PEG）常用PEG400。PEG400能與水、乙醇相混合，化學(xué)性穩(wěn)定，常作注射用溶劑。如塞替派注射液。常濃度為1%～50%。5.苯甲酸芐酯不溶于水和甘油，能與乙醇（95%）、脂肪油相混溶。二巰基丙醇油注射液中苯甲酸芐酯不僅作為助溶劑，而且能夠增加二巰基丙醇的穩(wěn)定性。6.二甲基乙酰胺(dimethylacetamide，DMA)

能與水、乙醇任意混合，如足葉噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性對小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時，應(yīng)注意其慢性毒性。常用濃度0.01%。四、注射劑的附加劑目的提高注射劑的有效性、完全性與穩(wěn)定性。分類1.增溶劑、潤濕劑或乳化劑2.緩沖劑3.助懸劑4.抗氧劑及蝥合劑5.抑菌劑6.填充劑7.保護(hù)劑

1.增溶劑、潤濕劑或乳化劑聚氧乙烯蓖麻油1～65%聚山梨酯200.01%聚山梨酯400.05%聚山梨酯800.04～4%聚維酮0.2～1.0%聚乙二醇-40-蓖麻油7.0～11.5%卵磷脂0.5～2.3%脫氧膽酸鈉0.21%普朗尼克F-680.2%2.

緩沖劑

達(dá)到產(chǎn)品穩(wěn)定所需要的pH值在藥物制造與貯存過程中，由于藥物的降解、容器玻璃的溶解、橡皮塞及塑料容器中組分的釋放以及空氣通過塞子擴(kuò)散等因素常使產(chǎn)品的pH發(fā)生改變，影響產(chǎn)品的物理與化學(xué)穩(wěn)定性。某些藥物溶解度所要求2.緩沖劑

種類醋酸、醋酸鈉0.22%，0.8%枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5%，4.0%乳酸0.1%酒石酸，酒石酸鈉0.65%，1.2%磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7%，0.71%碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005%，0.06%3.助懸劑應(yīng)用于混懸型注射劑。明膠2.0%甲基纖維素0.03～1.05%羧甲基纖維素鈉0.05～0.75%（常用0.5%）果膠0.2%4.抗氧劑和蝥合劑抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2%亞硫酸氫鈉0.1～0.2%焦亞硫酸鈉0.1～0.2%硫代硫酸鈉0.1%蝥合劑EDTA-Na20.01～0.05%5.抑菌劑只有在必要時加入，一般絕大多數(shù)注射劑均不需要加入抑菌劑。苯甲醇1～2%羥苯丁酯、甲酯0.01～0.015%苯酚0.5～1.0%三氯叔丁醇0.25～0.5%硫柳汞0.001～0.02%6.填充劑主要用冷凍干燥的注射劑，特別是劑量小的藥物。乳糖1～8%甘露醇1～10%甘氨酸1～2%7.保護(hù)劑主要用于蛋白質(zhì)類藥物與脂質(zhì)體的處方中。目的防止在冷凍干燥過程蛋白質(zhì)變性失活，如PEG可保護(hù)乳酸脫氫酶在冷干過程中的損失。防止蛋白質(zhì)類藥物被設(shè)備、濾器及容器的吸附，如用HAS作保護(hù)劑，因為其高濃度（0.1%～1.0%）而首先被吸附，而保護(hù)了量小的蛋白類藥物免受吸附。乳糖2～5%蔗糖2～5%麥芽糖2～5%人血白蛋白0.2～2%第三節(jié)注射劑的制備注射劑生產(chǎn)過程原輔料的準(zhǔn)備配制灌封滅菌質(zhì)量檢查包裝。注射劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖二級反滲透飲用水五效蒸餾過濾理瓶粗洗過濾精洗包裝入庫封口冷卻干燥滅菌濃配10000級區(qū)含量、pH檢查質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查安瓿澄明度檢查滅菌、檢漏裝量、澄明度、外觀檢查燈檢原輔料印字貼簽澄明度檢查紙盒、標(biāo)簽、紙箱印字復(fù)核全項檢查質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查純化水注射用水粗濾精濾灌裝稀配100000級區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)一、注射劑車間的設(shè)計要求⒈位置選擇注射劑車間應(yīng)該選擇環(huán)境安靜，空氣比較潔凈的地方。近馬路的房子，因塵土飛揚(yáng)，不宜使用。如有樓房，配濾室宜在樓上，因低層易受污染。周圍環(huán)境應(yīng)該開開闊寬敞。光線充足，無泥土外露，有草坪，不種花。一、注射劑車間的設(shè)計要求⒉房間布局人流物流要嚴(yán)格分開

人的走向應(yīng)有更衣室、衛(wèi)生設(shè)施及足夠的緩沖間。物的走向可用機(jī)械傳送線，也可人工傳送，但室間應(yīng)設(shè)計傳遞櫥。一、注射劑車間的設(shè)計要求⒉房間布局分區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)指無空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間?？刂茀^(qū)指對空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定10萬級。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間。一般規(guī)定為10000級或100級。注射劑生產(chǎn)不同級別潔凈區(qū)的使用范圍10000級生產(chǎn)無菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液（指灌封前需無菌濾過）；能在最后容器中滅菌的大體積注射液的配制及小體積(<50ml)注射用藥液的配制、濾過、灌封，注射用藥品原料藥的精制、烘干、分裝。100級生產(chǎn)無菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液（指灌封前不需無菌濾過）及灌封；能在最后容器中滅菌的大體積（>50ml)注射液的濾過、灌封；粉針劑的分裝、壓塞；無菌制劑、紛爭及原料藥的精制、烘干、分裝。一、注射劑車間的設(shè)計要求⒉房間布局

潔凈區(qū)應(yīng)有安全出入口及火災(zāi)報警消防設(shè)施。潔凈度要求高的房間宜布置在內(nèi)側(cè)或中心位置。對于某些無菌作業(yè)，可根據(jù)工藝特殊要求，在設(shè)備上附設(shè)局部層流裝置?？刂茀^(qū)要求溫度18～28℃，相對濕度50%～65%。潔凈區(qū)要求溫濕度18～24℃，相對濕度45%～65%。亮度不應(yīng)低于300Lx，噪聲不得超過30分貝。

二、注射劑的容器和處理方法㈠注射劑容器的種類和式樣㈡安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系㈢安瓿的檢查㈣安瓿的洗滌㈤安瓿的干燥或滅菌

㈠注射劑容器的種類和式樣注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或其它式樣的容器（如青霉素小瓶、輸液瓶等）。安瓿目前國內(nèi)規(guī)定用易折安瓿(刻痕色點曲頸易折安瓿)，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，用時不用銼刀就很易折斷，損壞率低，使用方便。㈡安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系安瓿是小容量注射液的容器，不僅在生產(chǎn)過程中經(jīng)高溫滅菌，且需在不同的環(huán)境下長期貯藏。因此，藥液與玻璃表面長期接觸過程中能互相影響，往往使注射液發(fā)生變質(zhì)的現(xiàn)象。如pH值改變、沉淀、變色、脫片等。㈡安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系若含過多的游離堿將增高注射液的pH值，可使酒石酸銻鉀、胰島素、腎上腺素對pH敏感的藥物變質(zhì)。若不耐水腐蝕，在盛裝注射用水有時產(chǎn)生“脫片”現(xiàn)象。不耐堿或不耐侵蝕的容器，灌裝磺胺嘧啶鈉等堿性較大的或枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類的注射液，往往在滅菌后或長期貯存時發(fā)生“小白點”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象。耐熱性能差則在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象。1.玻璃容器要求①應(yīng)無色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況；②應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性，以耐受洗滌和滅菌過程中所產(chǎn)生的熱沖擊；③要有足夠的物理強(qiáng)度以耐受熱壓滅菌時所產(chǎn)生較高的壓力差，并避免在生產(chǎn)、運(yùn)輸和保存過程中的破損；④應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H，不易被注射液所侵蝕；⑤熔點較低，易于熔封；⑥不得有氣泡、麻點及砂粒。

2.安瓿的種類(根據(jù)它們的組成可分)中性玻璃安瓿——低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定好，作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器，如各種輸液、葡糖糖注射液、注射用水等。含鋇玻璃安瓿——耐堿性能好、可作堿性較強(qiáng)注射劑的容器，如磺胺嘧啶鈉注射液（pH10～10.5）。含鋯玻璃安瓿——含少量氧化鋯的中性玻璃安瓿，具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕，此種玻璃安瓿可用于盛裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鉀等注射液。㈢安瓿的檢查物理檢查檢查安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等?；瘜W(xué)檢查檢查耐酸性、耐堿性和耐中性。裝藥試驗必要時特別當(dāng)安瓿材料變更時，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗，證明無影響方能應(yīng)用。㈣安瓿的洗滌⒈甩水洗滌法將安瓿經(jīng)灌水機(jī)灌滿濾凈的水，再用甩水機(jī)將水甩出，如此反復(fù)三次，以達(dá)到清洗的目的。洗滌清潔度一般可達(dá)到要求，生產(chǎn)效率高、勞動強(qiáng)度低，符合大生產(chǎn)需要。但洗滌質(zhì)量不如加壓噴射氣水洗滌法好，一般適用于5ml以下的安瓿。⒉加壓噴射氣水洗滌法目前生產(chǎn)上常用的洗瓶方法，特別適用于大安瓿的洗滌，它是利用已濾過的蒸餾水與已濾過的壓縮空氣由針頭噴入安瓿內(nèi)交替噴射洗滌。沖洗順序為氣-水-氣-水-氣，一般4～8次。

㈤安瓿的干燥或滅菌安瓿洗滌后一般要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥，盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180℃干熱滅菌1.5小時。現(xiàn)多采用電熱紅外線隧道式自動干燥滅菌機(jī)，并附有局部層流裝置，安瓿在連續(xù)的層流潔凈空氣的保護(hù)下，經(jīng)過350℃的高溫很快完成干燥滅菌，而且安瓿極為潔凈。滅菌好的空安瓿存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，安瓿存放時間不應(yīng)超過24小時。三、注射液的配制與濾過

㈠注射液的配制1.原輔料的質(zhì)量要求與投料計算供注射用的原料藥，必須符合《中國獸藥典》2010年版所規(guī)定的各項雜質(zhì)檢查與含量限度。注射用原輔料，生產(chǎn)前還需作小樣試制，檢驗合格后方能使用。有時甚至同一藥廠的原料，由于批號不同，制成注射液的質(zhì)量優(yōu)劣就不同。小樣試制是大生產(chǎn)前的必要步驟，否則將使生產(chǎn)造成重大損失?；钚蕴恳褂冕槃┯锰?。三、注射液的配制⒈原輔料的質(zhì)量要求與投料計算在配制前，應(yīng)先將原料按處方規(guī)定計算其用量，如果注射劑在滅菌后含量有下降時，應(yīng)酌情增加投料量。在稱量計算時，如原料含有結(jié)晶水應(yīng)注意換算，在計算處方時應(yīng)將附加劑的用量一起算出，然后分別準(zhǔn)確稱量。稱量時應(yīng)兩人核對。三、注射液的配制2.配制用具的選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液罐，同時應(yīng)配輕便式攪拌器，夾層鍋內(nèi)可以通蒸氣加熱也可通冷水冷卻。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長菌，用時再依法洗凈。三、注射液的配制3.配制方法稀配法將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度，適用于原料質(zhì)量好的原料。濃配法全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱濾過，必要時也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度。溶解度小的雜質(zhì)在濃配時可以濾過除去。配制所用注射用水其貯存時間不得超過12小時。3.配制方法配制油性注射液一般先將注射用油在150～160℃1～2小時滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。配制一些劇毒藥品注射液，配制時要特別細(xì)心，有些儀器宜分開使用，以免交叉污染。對于不易濾清的藥液可加0.1～0.3%活性炭；也可加入紙漿或紙漿混炭濾過。3.配制方法活性炭使用注意對藥物的吸附作用，特別對小劑量藥物如生物堿鹽等的吸附，要通過加炭前后藥物含量的變化，確定能否使用。在酸性溶液中吸附作用較強(qiáng)，在堿性溶液中有時出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反使溶液中雜質(zhì)增加。四、注射液的濾過1.濾器的種類與選擇⑴垂熔玻璃濾器用硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。根據(jù)濾板孔徑大小制成1～6號。在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。型號的選擇，3號多用于常壓濾過，4號可用于減壓或加壓濾過，6號作無菌濾過。⑵砂濾棒⑶微孔濾膜器微孔濾膜在注射劑應(yīng)用較多，常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔濾膜等。五、注射液的灌封六、注射劑的滅菌注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成（8小時）。滅菌方法和時間應(yīng)根據(jù)具體品種的性質(zhì)而選擇。對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿100℃45分鐘。凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘滅菌。不同批號或相同的色澤，不同品種的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)同時滅菌。七、注射劑的檢漏一般采用滅菌檢漏兩用滅菌器滅菌完畢后，用冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低。如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。加顏料溶液至蓋過安瓿，放開氣閥，再將色水抽回貯器中，開啟鍋門，剔去帶色的漏氣安瓿。在滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出。用儀器檢查安瓿隙裂。八、注射劑的質(zhì)量檢查

㈠澄明度檢查㈡熱原檢查㈢無菌檢查㈣降壓物質(zhì)檢查㈠澄明度檢查保證用藥安全，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中的問題。白點多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所造成。㈠澄明度檢查澄明度檢查的要求取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合農(nóng)業(yè)部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。國產(chǎn)BY-1型澄明度檢測儀可以用于澄明度檢查，并可調(diào)節(jié)照度，使用方便。國外用“AUTOSKAN”自動檢查機(jī)，該機(jī)配有電視攝像機(jī)，可自動剔除不合格產(chǎn)品。㈡熱原檢查家免法（各國藥典法定的方法）家兔對熱原的反應(yīng)和人相同，選用家兔作試驗動物。具體試驗方法和結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參看《中國獸藥典》2010年版一部附錄。鱟試驗法體外熱原試驗法。鱟細(xì)胞中含有凝固酶原和凝固蛋白原，前者經(jīng)內(nèi)毒素激活而轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。㈢無菌檢查任何注射劑在滅菌操作完成后，尤其是通過無菌操作制備的成品，必須抽出一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無菌試驗，以確保制品的滅菌質(zhì)量。具體檢查方法參看《中國獸藥典》規(guī)定的方法進(jìn)行。㈣降壓物質(zhì)檢查有些注射劑品種，如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)，以貓為實驗動物。具體檢查方法可參照《中國獸藥典》規(guī)定的方法進(jìn)行。㈤其它根據(jù)具體品種要求進(jìn)行檢查的項目裝量檢查鑒別含量測定pH值的測定毒性試驗刺激性試驗九、注射劑的印字印字內(nèi)容包括注射劑的名稱、規(guī)格及批號。印字方法手工印字印字機(jī)印字、裝盒、貼簽及包裝等聯(lián)成一體的印包裝聯(lián)動機(jī)。十、溶液型注射劑的舉例1.鹽酸普魯卡因注射液處方

0.5%

2%鹽酸普魯卡因5.0g

20.0g氯化鈉8.0g4.0g

0.1mol/L鹽酸適量適量注射用水加到1000ml

1000ml注解①本品為酯類藥物，易水解。保證本品穩(wěn)定性的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)pH，本品pH應(yīng)控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過高，時間不宜過長。②氯化鈉用于調(diào)節(jié)等滲，兼有穩(wěn)定本品的作用。未加氯化鈉的處方，一個月分解1.23%，加0.85%氯化鈉的僅分解0.4%。十、溶液型注射劑的舉例1.鹽酸普魯卡因注射液制法

取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH，再加水至足量，攪勻，濾過，分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當(dāng)延長滅菌時間（100℃45分鐘）。

十、溶液型注射劑的舉例2.維生素C（抗壞血酸)注射液處方維生素C

104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g注射用水加到1000ml注解①維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，顯強(qiáng)酸性，刺激性大，產(chǎn)生疼痛。加入碳酸氫鈉，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強(qiáng)穩(wěn)定性。②維生素C的水溶液易氧化成脫氫抗壞血酸。影響因素包括空氣中的氧、溶液的pH和金屬離子的特別是銅離子。因此生產(chǎn)上采取充填惰性氣體、調(diào)節(jié)藥液pH、加抗氧劑及金屬絡(luò)合劑等措施。十、溶液型注射劑的舉例2.維生素C（抗壞血酸)注射液制法在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預(yù)先配制好的依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調(diào)節(jié)藥液pH6.0～6.2，添加二氧化碳飽和的注射用水到足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮氣流下灌封，最后用100℃流通蒸氣15分鐘滅菌。

十、溶液型注射劑的舉例3.磺胺甲噁唑注射液處方磺胺甲噁唑20g苯甲醇1.0g甲氧芐啶4g無水亞硫酸鈉0.3g乙醇胺適量pH(8.5～10)注射用水加至1000ml丙二醇50g考慮到處方磺胺甲噁唑注射液pH較高，又無法調(diào)整，注射時必須產(chǎn)生疼痛，故應(yīng)加入適量無痛化劑如苯甲醇。第四節(jié)輸液(infusionsolution)一、概述由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大容量注射液，它是注射劑一個分支。用量和給藥方式與普通注射劑不同，故質(zhì)量要求、生產(chǎn)工藝等均有一定差異。一、概述㈠輸液的種類1.電解質(zhì)輸液

用以補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。2.營養(yǎng)輸液包括糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。3.膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物等。如右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠、聚維酮（PVP）等。一、概述㈡輸液的質(zhì)量要求除符合一般注射劑質(zhì)量要求外，輸液注射量大，故對無菌、無熱原及澄明度要求更高。輸液滲透壓須等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化。輸液中不得添加任何抑菌劑。二．輸液的生產(chǎn)工藝㈠輸液車間的一般要求一般洗滌、配液室內(nèi)潔凈度為10000級，溫度18～28℃，相對濕度50%～65%，室內(nèi)正壓＞4.9Pa；洗瓶機(jī)、傳送機(jī)、灌封、蓋膜、蓋膠塞等關(guān)鍵部分，采用局部層流凈化。潔凈度要求10000級或100級。輸液生產(chǎn)流程圖二級反滲透飲用水五效蒸餾過濾注射用水洗滌（二次）過濾入庫粗濾10000級區(qū)含量、pH檢查質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查丁基膠塞澄明度檢查裝量、澄明度、外觀檢查原料和輔料檢查質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查純化水注射用水稀配二級精濾灌裝加塞軋蓋滅菌燈檢貼簽包裝寄庫配制稱量軋蓋質(zhì)量檢查免洗鋁蓋標(biāo)簽紙箱、箱簽簽全項檢查輸液瓶純化水洗滌（二次）潔凈壓縮空氣吹注射用水洗滌質(zhì)量檢查局部100級區(qū)㈡輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理1.輸液瓶的質(zhì)量要求和種類輸液瓶口內(nèi)徑符合要求，光滑圓整，大小合適，否則將影響密封程度，在貯存期間，可能污染長菌。硬質(zhì)中性玻璃輸液瓶聚丙烯塑料瓶

耐水耐腐蝕，具有無毒、質(zhì)輕、耐熱性好、機(jī)械強(qiáng)度高、化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)的特點，可以熱壓滅菌。無毒聚氯乙烯塑料袋優(yōu)點重量輕、運(yùn)輸方便、不易破損、耐壓等。缺點

濕氣和空氣可透過塑料袋，影響貯存期的質(zhì)量。同時其透明性和耐熱性也較差，強(qiáng)烈振蕩，可產(chǎn)生輕度乳光。2.

輸液容器的洗滌直接水洗法酸洗法

用重鉻酸鉀清潔液洗滌，既有強(qiáng)力的消滅微生物及熱原的作用，還能對瓶壁游離堿起中和作用。對設(shè)備腐蝕性大，操作不便，勞動保護(hù)要求高，組織生產(chǎn)流水線困難，用于舊瓶好。堿洗法

用2%氫氧化鈉溶液（50～60℃）沖洗，也可用1%～3%的碳酸鈉溶液，由于堿對玻璃有腐蝕作用，故堿液與玻璃接觸時間不宜過長。操作方便，易組織生產(chǎn)流水線，也能消除細(xì)菌與熱原。作用比酸洗法弱，故僅用于新瓶及潔凈度較好的輸液瓶的洗滌。3.

橡膠塞的質(zhì)量要求①富于彈性及柔軟性；②針頭刺入和拔出后應(yīng)立即閉合，能耐受多次穿刺而無碎屑脫落；③具耐溶性，不致增加藥液中的雜質(zhì)；④可耐受高溫滅菌；⑤有高度化學(xué)穩(wěn)定性；⑥對藥液中藥物或附加劑的吸附作用應(yīng)達(dá)最低限度；⑦無毒性，無溶血作用。

4.

隔離膜滌綸膜特點對電解質(zhì)無通透性，理化性能穩(wěn)定，用稀酸或水煮均無溶解物脫落，耐熱性好（軟化點230℃以上）并有一定的機(jī)械強(qiáng)度，滅菌后不易破碎。處理將直徑38mm的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃加熱處理30分鐘或煮沸30分鐘，再用濾清的注射用水動態(tài)漂洗備用。㈢輸液的配制配液必須用新鮮注射用水，要注意控制注射用水的質(zhì)量，特別是熱原、pH與銨鹽。原料應(yīng)選用優(yōu)質(zhì)注射用原料。輸液配制，通常加入0.01%～0.5%的針用活性炭，具體用量，視品種而異，活性炭有吸附熱原、雜質(zhì)和色素的作用，并可作助濾劑。藥液配制方法，多用濃配法，即先配成較高濃度的溶液，經(jīng)濾過處理后再行稀釋，有利于除去雜質(zhì)。配制好后，要檢查半成品質(zhì)量。㈣輸液的濾過二級濾過預(yù)濾一般用陶瓷濾棒或、垂熔玻璃濾棒板進(jìn)行預(yù)濾。在預(yù)濾時，濾棒上應(yīng)先吸附一層活性炭，并在濾過開始，反復(fù)進(jìn)行回濾到濾液澄明合格為止。濾過過程中，不要隨便中斷，以免沖動濾層，影響濾過質(zhì)量。精濾多采用微孔濾膜，常用濾膜孔徑為0.65μm或0.8μm。三級濾過

砂棒-G3濾球-微孔濾膜

雙層微孔濾膜過濾

上層為3μm微孔膜，下層為0.8μm微孔膜。㈤輸液的灌封由藥液灌注、加膜、蓋橡膠塞和軋鋁蓋四步組成。藥廠生產(chǎn)多用灌封、加膜、動翻塞、落蓋軋口聯(lián)動化機(jī)械化生產(chǎn)。灌封完成后，應(yīng)進(jìn)行檢查，對于軋口不緊松動的輸液，應(yīng)剔出。㈥輸液的滅菌輸液從配制到滅菌，以不超過4小時為宜。根據(jù)輸液的質(zhì)量要求及輸液容器大且厚的特點，輸液滅菌開始應(yīng)逐漸升溫，一般預(yù)熱20～30分鐘，如果驟然升溫，能引起輸液瓶爆炸，待達(dá)到滅菌溫度115℃維持30分鐘。塑料輸液袋滅菌，采用109℃45分鐘滅菌。滅菌溫度較低，生產(chǎn)過程更要注意防止污染。㈦輸液的質(zhì)量檢查1.澄明度與微粒檢查2.熱原無菌檢查3.酸堿度及含量測定

1.

澄明度與微粒檢查輸液澄明度按《中國獸藥典》規(guī)定的方法，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。由于肉眼只能檢出50μm以上的粒子，為了提高輸液產(chǎn)品的質(zhì)量，還應(yīng)進(jìn)行不溶性微粒檢查法。不溶性微粒檢查法該法規(guī)定在澄明度符合規(guī)定后，用以檢查100ml以上的靜脈滴注用注射液。除另有規(guī)定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得超過20粒，含25μm以上的微粒不得過2粒。1.

澄明度與微粒檢查不溶性微粒檢查方法顯微鏡法

將藥物溶液用微孔濾膜濾過，然后在顯微鏡下測定微粒的大小及數(shù)目。庫爾特計數(shù)器

注射液微粒分析儀

㈦輸液的質(zhì)量檢查⒉熱原無菌檢查輸液的熱原和無菌檢查必須按《中國獸藥典》規(guī)定方法進(jìn)行檢查。⒊酸堿度及含量測定

根據(jù)具體品種要求進(jìn)行測定。三、輸液舉例—葡萄糖注射液處方

注射用葡萄糖50g

100g1%鹽酸適量適量注射用水加至1000ml

1000ml

制法按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使成50%～60%的濃溶液，加鹽酸適量，同時加濃溶液量的0.1%（g/ml）的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格后，反復(fù)濾過至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌。葡萄糖注射液（glucoseinjection）注解①產(chǎn)生云霧狀沉淀，系原料不純或濾過時漏炭等。解決辦法一般采用濃配法，濾膜濾過，并加入適量鹽酸，中和膠粒上的電荷，加熱煮沸使糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚，同時加入活性炭吸附濾過除去。②顏色變黃和pH下降葡萄糖在酸性溶液中，首先脫水形成5-羥甲基呋喃甲醛，5-羥甲基呋喃甲醛再分解為乙酰丙酸和蟻酸，同時形成一種有色物質(zhì)。由于生成酸性物質(zhì)，所以滅菌后pH下降。影響穩(wěn)定性的因素，主要是滅菌溫度和溶液的pH。嚴(yán)格控制滅菌溫度與時間，調(diào)節(jié)溶液的pH在3.8～4.0較為穩(wěn)定。

第五節(jié)注射用無菌粉末（簡稱粉針）一、概述水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒毒素類及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A）及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末。其生產(chǎn)必須在無菌室內(nèi)進(jìn)行，特別是一些關(guān)鍵工序，更應(yīng)嚴(yán)格要求，可采用層流潔凈裝置，保證無菌無塵。質(zhì)量要求與注射用水溶液基本一致，其質(zhì)量檢查，都應(yīng)符合《中國獸藥典》關(guān)于注射用藥物的各項規(guī)定及注射用滅菌粉末的各項檢查。第五節(jié)注射用無菌粉末（簡稱粉針）一、概述根據(jù)生產(chǎn)工藝條件和藥物性質(zhì)不同，分為注射用冷凍干燥制品冷凍干燥法制得的粉末；