第十七章：生存分析(理論)

問題1在你學(xué)過的統(tǒng)計(jì)方法中，對(duì)于不能痊愈的慢性病治療效果的考核可用什么指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)方法？（其結(jié)局都是死亡）引出新概念：生存時(shí)間不僅要考察結(jié)局的好壞，還要考察經(jīng)歷的時(shí)間長(zhǎng)短。對(duì)于能治愈疾病，看治愈時(shí)間的長(zhǎng)短，對(duì)于不能治愈的疾病，看延長(zhǎng)生存時(shí)間的長(zhǎng)短。問題2采用隨訪研究可以研究生存時(shí)間，但此時(shí)失訪問題不可避免，怎么辦？例如,使用生存率（或有效率）指標(biāo)，分子是什么？分母是什么？以3年生存率為例3年期滿的某病生存人數(shù)/期初某病觀察總?cè)藬?shù)3年期滿的某病生存人數(shù)/3年期滿的某病觀察總?cè)藬?shù)對(duì)象在期間失訪如何處理？對(duì)上述2個(gè)問題的解決辦法應(yīng)用一類對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析—生存分析：包括生存率估計(jì)（乘積極限法和壽命表法）生存率比較（log-rank檢驗(yàn)和Breslow檢驗(yàn)）Cox模型第十七章

生存分析第一節(jié)基本概念

在醫(yī)學(xué),生物學(xué)研究中,常用到生存分析(SurvivalAnalysis)方法。例如對(duì)于腫瘤等疾病的療效及預(yù)后的考核,通常不用治愈率，有效率等表示，而用將來復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間長(zhǎng)短表示,也即生存時(shí)間來表示。

所謂生存時(shí)間（survivaltime）是指從某個(gè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)刻(如發(fā)病,確診,開始治療或進(jìn)行手術(shù)的時(shí)間)算起至死亡或復(fù)發(fā)為止的時(shí)間。

生存分析數(shù)據(jù)的三個(gè)特點(diǎn)：1.隨訪觀察獲得，同時(shí)考慮生存時(shí)間和生存結(jié)局

2.有截尾數(shù)據(jù)（censoreddata)

隨訪中未能知道病人的確切生存時(shí)間，只知道病人的生存時(shí)間大于某時(shí)間。（1）病人失訪或因其他原因而死亡---失訪（2）到了研究的終止期病人尚未死亡---終訪截尾數(shù)據(jù)可記為t+,如：4+=生存時(shí)間大于4年。雖然截尾數(shù)據(jù)提供的信息是不完全的，但不能刪去，因?yàn)檫@不僅損失了資料，而且會(huì)造成偏性。3.生存期的資料一般不服從正態(tài)分布。

由于上述原因，常用的統(tǒng)計(jì)方法不適用，而要用特殊的統(tǒng)計(jì)方法。生存分析是指對(duì)于生存時(shí)間這一指標(biāo)進(jìn)行分析的一系列特殊的統(tǒng)計(jì)方法。例17-1為了估計(jì)HIV（人類免疫缺陷病毒）陽性患者的生存時(shí)間，某研究者進(jìn)行了臨床隨訪研究。研究對(duì)象是于2002年1月1日至2004年12月31日期間在某市確診為HIV陽性者，隨訪這些對(duì)象直至死于AIDS（艾滋?。┗蚱洳l(fā)癥（status=1為死亡，0為刪失），研究截止日期為2008年12月31日。并記錄每個(gè)研究對(duì)象的性別（sex=1為男，0為女）、年齡（age，歲）、是否用藥（drug=1為用藥，0為不用）。表17-1100名HIV陽性患者的生存時(shí)間（月）及其影響因素ID

entdateenddatetimesexagedrugstatus1 2004-10-7 2005-8-7 10 027 1 12 2002-6-29 2002-7-29 1 0

47 103 2004-8-2 2005-1-1 5 140 114 2004-4-5 2007-2-3 34 137 015 2004-10-1 2004-10-31 1 033 1 16 2003-12-12 2004-1-11 1 0421 17 2003-12-8 2008-9-5 57 037 0 18 2003-2-14 2003-10-15 8 1321 19 2002-1-10 2003-1-10 12 037 1 010 2002-12-17 2004-7-15 19 1340 1

包括：(1)開始觀察日期，終止觀察日期---生存時(shí)間(2)結(jié)局（最終觀察到的是死亡還是存活）死于該病---完全數(shù)據(jù)存活或死于其他原因---截尾數(shù)據(jù)每個(gè)生存期數(shù)據(jù)要用2個(gè)變量表示：觀察到的生存時(shí)間和是否截尾（如：用0表示截尾，用1表示死亡；4+

用4，0表示；4用4，1表示）。(3)協(xié)變量---各種影響生存期長(zhǎng)短的因素。隨訪資料的記錄--生存分析的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和要求一、生存時(shí)間是一個(gè)廣義的概念，生存時(shí)間不一定專用于死與活的情況,生存時(shí)間(存活時(shí)間)可定義為從某種起始事件到達(dá)某終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時(shí)間跨度。例如：急性白血病病人治療-復(fù)發(fā)之間的緩解期;冠心病病人在兩次發(fā)作之間隔;已作輸卵管結(jié)扎的婦女從施行輸卵管吻合手術(shù)后至受孕的時(shí)間間隔;在流行病學(xué)研究中,從開始接觸危險(xiǎn)因素到發(fā)病所經(jīng)歷的時(shí)間；住院到出院之間所花費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用；從購買到失效期間某醫(yī)療設(shè)備被使用的次數(shù)；從購買到第一次維修某車輛所行駛的總里程等。結(jié)婚到離婚 投保(人壽保險(xiǎn))到死亡 開始戒煙(毒)到再次吸煙(毒) 。。。。。。展開你的想象力，專業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域很廣！

結(jié)局（終點(diǎn)事件）的理解死亡（生存）復(fù)發(fā)（白血病、第二次心肌梗死）痊愈、好轉(zhuǎn)并發(fā)癥（糖尿病的視網(wǎng)膜病變等）長(zhǎng)出第一顆乳牙第一次來月經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)生腫瘤等

2種類型,即完全數(shù)據(jù)和刪失數(shù)據(jù):完全數(shù)據(jù):提供了病人確切的生存時(shí)間,是生存分析的主要依據(jù);刪失數(shù)據(jù):刪失數(shù)據(jù)也提供部分信息,說明病人在某時(shí)刻之前沒有死亡,一般用于確定暴露人口.二、生存時(shí)間類型

在隨訪過程中,觀察到了病人的確切結(jié)局,也就知道其具體的存活時(shí)間.完全數(shù)據(jù)（completedata）隨訪工作中，由于某種原因未能觀察到病人的明確結(jié)局，這樣，就不知道該病人的確切生存時(shí)間，稱之為刪失數(shù)據(jù)。常在生存時(shí)間數(shù)據(jù)后加上符號(hào)+表示刪失數(shù)據(jù)。刪失數(shù)據(jù)（censoreddata,截尾數(shù)據(jù)）

隨訪研究示意(完全數(shù)據(jù)與截尾數(shù)據(jù))觀察起點(diǎn)觀察終點(diǎn)56123

4

起點(diǎn)事件

終點(diǎn)事件

失訪三、生存時(shí)間圖示四.生存率(SurvivalRate)

又稱為生存函數(shù),它表示一個(gè)病人的生存時(shí)間長(zhǎng)于時(shí)間t的概率,用S(t)表示：s(t)=P（Tt）如5年生存率：s(5)=P（T5）

如無刪失數(shù)據(jù)，則生存率計(jì)算公式（17-3）如有刪失數(shù)據(jù)，則生存率計(jì)算公式（17-4）式中pi（i=1,2，...，k)為各時(shí)段的生存概率。生存率的計(jì)算五、死亡概率與生存概率死亡概率（probabilityofdeath）死亡概率：表示某單位時(shí)段開始時(shí)存活的個(gè)體，在該時(shí)段內(nèi)死亡的可能性。

生存概率（probabilityofsurvival）生存概率：表示某單位時(shí)段開始時(shí)存活的個(gè)體，在該時(shí)段結(jié)束時(shí)仍存活的可能性。

生存概率與生存率？下列關(guān)于生存概率和生存率的敘述，正確的是A．二者均隨時(shí)間增加而增大B．二者均隨時(shí)間增加而減小C．生存概率是生存率的累積D．生存率是生存概率的累積E．生存概率一定小于生存率生存曲線以生存時(shí)間為橫軸，生存率為縱軸繪圖，即所謂的Kaplan-Meier生存曲線生存曲線的繪制生存曲線的特征它是一條下降的曲線,下降的坡度越陡,表示生存率越低或生存時(shí)間越短,其斜率表示死亡速率。常見生存函數(shù)的類型示意六、風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)（hazardfunction）

風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)表示一個(gè)生存到時(shí)間t的個(gè)體，在從t到這一區(qū)間內(nèi)死亡概率的極限，也就是一個(gè)生存到時(shí)間t的個(gè)體在時(shí)間t的瞬時(shí)死亡率（條件死亡速率）。

風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)圖的意義當(dāng)用t作橫坐標(biāo),h(t)為縱坐標(biāo)所繪的曲線,如遞增,則表示條件死亡速率隨時(shí)間而增加,如平行于橫軸,則表示沒有隨時(shí)間而加速。常見風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的類型示意

風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的不同情況：常數(shù)，如：死于飛機(jī)失事。下降，如：意外傷害。先升后降，如：交通事故。上升，如：持續(xù)接觸危險(xiǎn)因素。澡盆樣，如：人的一生。平均生存時(shí)間

由于生存時(shí)間的分布總是偏態(tài)的，故平均生存時(shí)間常用中位生存時(shí)間（mediansurvivaltime）來計(jì)算，其意義是50％的個(gè)體存活且有50％的個(gè)體死亡的時(shí)間，也即生存率為50％時(shí)在生存曲線中所對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間。（1）估計(jì)生存函數(shù)及其他相關(guān)指標(biāo)。（2）比較各組的生存函數(shù)。（3）研究影響生存期長(zhǎng)短的因素。（4）預(yù)測(cè)不同個(gè)體的預(yù)后。生存分析目的與用途第二節(jié)生存分析的統(tǒng)計(jì)方法生存過程的描述

非參數(shù)方法 參數(shù)方法

乘積-極限法

指數(shù)分布 (又稱Kaplan-Meier法)

Weibull分布?jí)勖矸椒?/p>

Gamma分布

logistic分布 對(duì)數(shù)正態(tài)分布。。。

生存率的估計(jì)(非參數(shù)法)

Kaplan-Meier法又稱：乘積極限法(

product-limit，PL法)P(T>t)=S1S2…St

從隨訪開始到生存時(shí)間長(zhǎng)于t年的生存率為：式中Si表示已生存ti-1年條件下再生存一年到達(dá)ti年的條件概率。計(jì)算生存率例17-2（P307）

例17-2為了比較不同手術(shù)方法治療腎上腺腫瘤的療效，某研究者隨機(jī)將43例病人分成兩組，甲組23例、乙組20例的生存時(shí)間（月）如下所示：

甲組：1，3，5（3），6（3），7，8，10（2），14+，17，

19+，20+，22+，26+，31+，34，34+，44，5

乙組：1（2），2，3（2），4（3），6（2），8，9

（2），10，11，12，13，15，17，18

其中有“+”者是刪失數(shù)據(jù)，表示病人仍生存或失訪，括號(hào)內(nèi)為重復(fù)死亡數(shù)。試計(jì)算甲組的生存率與標(biāo)準(zhǔn)誤。

序號(hào)

時(shí)間(月)死亡數(shù)

刪失數(shù)

期初例數(shù)

死亡概率

生存概率

生存率

生存率標(biāo)準(zhǔn)誤

(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)

1110231/23=0.04350.95650.95650.0425

2310221/22=0.04550.95450.9565×0.9545=0.91300.0588

3530213/21=0.14290.85710.9130×0.8571=0.78260.0860

4630183/18=0.16670.83330.7826×0.8333=0.65220.0993

5710151/15=0.06670.93330.6522×0.9333=0.60870.1018

6810141/14=0.07140.92860.6087×0.9286=0.56520.1034

71020132/13=0.15380.84620.5652×0.8462=0.47830.1042

81401110/11=0.00001.00000.4783×1.0000=0.47830.1042

91710101/10=0.10000.90000.4783×0.9000=0.43040.1041

10190190/9=0.00001.00000.4304×1.0000=0.43040.1041

11200180/8=0.00001.00000.4304×1.0000=0.43040.1041

12220170/7=0.00001.00000.4304×1.0000=0.43040.1041

13260161/6=0.00001.00000.4304×1.0000=0.43040.1041

14310150/5=0.00001.00000.4304×1.0000=0.43040.1041

15341041/4=0.25000.75000.4304×0.7500=0.32280.1216

16340130/3=0.00001.00000.3228×1.0000=0.32280.1216

17441021/2=0.50000.50000.3228×0.5000=0.16140.1293

18591011/1=1.00000.00000.1614×0.0000=0.00000.0000

表17-4甲種手術(shù)方式的生存率與標(biāo)準(zhǔn)誤生存曲線以生存時(shí)間為橫軸，生存率為縱軸繪圖，即所謂的Kaplan-Meier生存曲線圖兩組手術(shù)方式生存概率(Kaplan-Meier)曲線補(bǔ)充說明生存率的可信區(qū)間估計(jì)(正態(tài)近似法)100(1-)％可信區(qū)間為：

平均生存時(shí)間由于生存時(shí)間的分布總是偏態(tài)的，故平均生存時(shí)間常用中位生存時(shí)間（mediansurvivaltime）來計(jì)算，其意義是50％的個(gè)體存活且有50％的個(gè)體死亡的時(shí)間，也即生存率為50％時(shí)在生存曲線中所對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間。兩種計(jì)算方法：圖解法和線性內(nèi)插法圖解法（使用spss生存率圖編輯來說明其結(jié)果）線性內(nèi)插法：取2個(gè)相繼生存率，使得一個(gè)大于0.5，一個(gè)小于0.5，然后，以表17-4為例計(jì)算甲組中位生存時(shí)間。(8-10)/(8-百分位數(shù))=(0.5652-0.4783)/(0.5652-0.50),t=9.50(月)圖平均生存時(shí)間示意(Kaplan-Meier估計(jì))生存率

壽命表法（lifetablemethod）不作要求!壽命表法計(jì)算生存率的基本原理是將整個(gè)隨訪時(shí)間劃分為若干個(gè)時(shí)間區(qū)間，分別計(jì)算每個(gè)時(shí)間區(qū)間開始時(shí)的觀察個(gè)體數(shù)、死亡數(shù)和失訪數(shù)，進(jìn)而計(jì)算每個(gè)時(shí)間區(qū)間的條件死亡率和條件生存率。根據(jù)概率的乘法原理，t時(shí)刻的生存率為t時(shí)刻前各時(shí)間區(qū)間條件生存率的乘積。生存率的估計(jì)(非參數(shù)法)

P310例17－3不作要求!生存過程的比較非參數(shù)方法 參數(shù)方法時(shí)序(log-rank)檢驗(yàn)

分布參數(shù)檢驗(yàn)分層時(shí)序檢驗(yàn)

Gehan檢驗(yàn) (廣義Wilcoxon檢驗(yàn))Mantel-Haenszel檢驗(yàn)

logrank檢驗(yàn)

P311例17－4H0:兩組生存過程相同

H1:兩組生存過程不同例甲、乙兩種手術(shù)方法生存過程的log-rank檢驗(yàn)計(jì)算表

ti

死亡數(shù)期初病例數(shù) 理論死亡數(shù) 合計(jì) 甲組 乙組 甲組 乙組

Time d ni n1in2i d*nA/n d*nB/n 1 3 43 23 20 1.6047 1.3953 2 1 40 22 18 0.5500 0.4500 3 3 39 22 17 1.6923 1.3077 4 3 36 21 15 . . 5 3 33 21 12 .. 6 5 30 18 12 ..…………… 44 1 2 20 . . 591 1 10 . . 合計(jì)

23.809 12.191死亡存活合計(jì)甲組12223

乙組2