心臟標(biāo)志物檢測臨床需求及應(yīng)用

一、急性冠脈綜合征生物標(biāo)志物應(yīng)用2021/3/10肌鈣蛋白ITnI：是抑制亞單位，可抑制肌球蛋白與肌動蛋白結(jié)合阻止肌肉收縮，有三種亞型：①快骨骼肌亞型（fTnI）；②慢骨骼肌亞型（sTnI）；③心肌亞型（cTnI）；由于基因順序不同三者的一級結(jié)構(gòu)也不完全相同，cTnI相對fTnI和sTnI有約40%左右的氨基酸序列不同源性。獨特的氨基酸順序具有較高的心肌特異性和抗原特異性。cTnI在心肌中無其它亞型存在，故cTnI是一種理想的心肌細(xì)胞特異性標(biāo)志物。2021/3/10肌鈣蛋白I在細(xì)胞內(nèi)的分布與釋放分布：心肌肌鈣蛋白即cTnC、cTnT、cTnI主要以復(fù)合物的形式存在于心肌收縮蛋白的細(xì)肌絲上，調(diào)節(jié)肌肉的收縮和舒張，cTnI在骨骼肌發(fā)育的各個階段都不表達(dá)，具有高度的心肌特異性，更優(yōu)于cTnT。cTnI的特異性不受骨骼肌的損傷、劇烈運動和腎臟疾病的影響。正常情況下，健康人血中檢測不到cTnI，因此微小心肌損傷即可引起血清水平的顯著升高。cTnI含量為4-6mg/g濕重組織，而CK-MB為1.4mg/g和肌紅蛋白為23.6mg/g濕重組織。2021/3/10肌鈣蛋白I的釋放心肌細(xì)胞受到可逆和不可逆的損傷時，cTnI就會從細(xì)胞里釋放到血液中。釋放時間：cTnI在急慢心肌梗死后4-6h在血中高于正常閾值，與CK-MB相近（4-6h升高），但出現(xiàn)晚于肌紅蛋白（2-4h）升高。12-36小時cTnI達(dá)到最高峰，增高可持續(xù)3-7d（cTnI）所以說cTnI的診斷窗口期長，優(yōu)于LD的窗口期，所以cTnI可替代LD。2021/3/10心肌梗死標(biāo)志物(歐洲心臟病協(xié)會）心肌梗死：由于長時間缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡(壞死）。心肌壞死可以通過血液中出現(xiàn)的從受損心肌細(xì)胞中釋放的不同蛋白來識別。由于識別急性心肌梗死對于預(yù)后和治療選擇十分重要，對于所有疑似ACS患者都應(yīng)檢測心肌壞死標(biāo)志物。肌鈣蛋白I首選2021/3/101、cTnI對AMI的診斷應(yīng)用cTnI是一個十分敏感和特異的急性心肌梗死標(biāo)志物，損傷后4-6h達(dá)診斷決定值（0.16ng/ml為陽性診斷臨界值），14-36h達(dá)峰值，持續(xù)3-7天甚至14天。AMI發(fā)病后7天，cTnI診斷的敏感性超過LD1/LD2，其敏感度為97%，特異性98%.cTnI升高的程度與心肌梗死的面積有關(guān)。2021/3/102、cTnI在溶栓后再灌注的判斷應(yīng)用采用溶栓療法AMI患者使冠脈復(fù)通后cTnI的峰值提前至15-18小時，而且上升的速度較快，而溶栓未通的患者峰值出現(xiàn)在24-30小時，而且上升的速度較慢。2021/3/103、cTnI對心肌損傷的預(yù)測

cTnI對不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波AMI，血中的陽性率為20-40%，這類病人屬高?；颊?，30天或6個月內(nèi)發(fā)生AMI和死亡率均明顯高于陰性者，應(yīng)及時采用經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)或溶栓治療。cTnI升高強烈提示近期死亡率升高，非ST段抬高型急性冠脈綜合征的病人發(fā)生非致命性心梗也提高。cTnI升高CK-MB正常時，提示病人有微小心肌損傷，以后的死亡發(fā)生率、心梗、血運重建率增加。臨床測到cTnI升高都提示不良心臟時間發(fā)生率增高。2021/3/102021/3/10無明顯缺血性心臟病時肌鈣蛋白升高的原因1.心臟挫傷或其他創(chuàng)傷，包括手術(shù)、消融、起搏等2.急性或慢性心力衰竭3.主動脈夾層4.主動脈瓣膜病5.肥厚型心肌病6.快速或緩慢性心率失常，或心臟傳導(dǎo)阻滯7.心尖彭隆綜合征8.橫紋肌溶解伴心臟損傷9.肺栓塞、嚴(yán)重肺動脈高壓10.腎功能衰竭11.急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病12.浸潤性疾病，如淀粉樣病變、血色沉著病硬皮病13炎癥疾病,心肌炎或心內(nèi)膜心包炎的心肌波及14.藥物中毒或毒素15.重?；颊?，尤其是呼吸衰竭或敗血癥16.燒傷，尤其是大面積燒傷17.極度勞頓2021/3/10Ck-MB廣泛存在于心肌、骨骼肌、平滑肌、腦組織。心肌濕重組織CK-MB為1.4mg/g。Ck-MB在外周血出現(xiàn)的時間與AMI的關(guān)系:AMI發(fā)病在6-30h其敏感性達(dá)到92-96%。目前將CK-MB作為早期心肌損傷標(biāo)志物看待，診斷特異性達(dá)95%。2021/3/10CK-MB在6-8小時開始升高，20-24小時達(dá)到高峰，36-72小時回復(fù)正常。故采血時間為12小時一次，連續(xù)3次CK-MB在急性心梗的變化2021/3/10CK-MB作為急性心肌梗死標(biāo)志物的優(yōu)點快速、經(jīng)濟、有效。與其他指標(biāo)同時測定可用于判斷梗死范圍。能測定心肌再梗死。2021/3/10肌紅蛋白肌紅蛋白（Myo）是存在于心肌和骨骼肌胞漿中的亞鐵血紅蛋白，不存在于平滑肌中。肌紅蛋白在AMI發(fā)病后1~4小時就可在血中檢測到增高，6-7小時達(dá)到峰值，是目前代表心肌損傷的升高最早的生化標(biāo)志物之一。肌紅蛋白無心肌特異性，其心肌和骨骼肌中含量豐富，AMI時能迅速釋放入血，具有高度的敏感性。因此，肌紅蛋白陰性有助于排除AMI的診斷。肌紅蛋白是AMI早期診斷較好的生化標(biāo)志物，但其特異性較差。2021/3/10標(biāo)志物的濃度用AMI臨界值的倍數(shù)表示，即任何超過正常參照人群99個百分位的測量值（URL=正常參考上限)。在小面積梗死（一般是NSTEMI)中，肌鈣蛋白水平稍微超過URL，而在大面積梗死（一般是STEMI)中可以上升到URL20至50倍。2021/3/10心肌酶譜天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）乳酸脫氫酶及同酶（LD）急性心肌梗死時LD及同工酶的應(yīng)用原則限制應(yīng)用，不作常規(guī)檢查，個案處理，主要用于排除AMI診斷。胸痛發(fā)作24h后測定LD同工酶作為CK-MB補充。CK-MB或cTnI陽性結(jié)果，沒必要作LD及同工酶檢測，因LD在血中出現(xiàn)較遲，發(fā)病8-12h出現(xiàn)血中，48-72達(dá)峰值。LD及同工酶對AMI的敏感性和特異性較差。現(xiàn)已不作為診斷心肌梗死的標(biāo)志物。2021/3/10CK-MB和肌紅蛋白診斷早期（6小時內(nèi)）MI最有效，而cTnI則對心臟有高度特異性，病程晚期診斷MI最有效。肌鈣蛋白（cTnI）能夠發(fā)現(xiàn)少量心肌損害，即“微灶性MI”（微梗死），并且肌鈣蛋白的濃度對預(yù)后的評價更有意義。CK-MB是大面積MI有用的標(biāo)記物，但是CK-MB正常不能除外微梗死，也不能除外微梗死不良后果的危險。CK-MB要連續(xù)測定。使用肌鈣蛋白時，臨床醫(yī)務(wù)人員和檢驗科人員要熟悉使用方法，努力協(xié)作，縮短測定時間。強調(diào)：發(fā)病6小時內(nèi)，肌鈣蛋白可以不升高，此時如果陰性，在發(fā)病8-12小時應(yīng)再次測定。心肌標(biāo)志物應(yīng)用一般原則2021/3/10MyoCK-MBcTnI2021/3/10AAA應(yīng)用生物標(biāo)志物診斷心肌梗死的建議

一級1.表現(xiàn)ACS癥狀的所有患者均應(yīng)進(jìn)行心肌標(biāo)志物的檢測2.患者的臨床表現(xiàn)、心電圖應(yīng)該與心肌標(biāo)志物結(jié)合診斷心梗3.肌鈣蛋白I是診斷心梗的首選標(biāo)志物。4.患者入院即刻就應(yīng)采血測定，對于大多數(shù)的病人，應(yīng)分別在入院即刻和6-9小時采血。5.出現(xiàn)在ACS臨床表現(xiàn)24小時內(nèi)，至少有1次肌鈣蛋白I濃度超過參考閾值，（觀察肌鈣蛋白I濃度的升高或降低有利于識別心肌損傷的時間）。2021/3/10二級1.癥狀發(fā)作6小時內(nèi)的患者，除肌鈣蛋白I外，還應(yīng)考慮早期心肌壞死標(biāo)志物。肌紅蛋白是目前最廣泛的用于早期診斷的標(biāo)志物。2.早期多次采血測定心肌標(biāo)志物可以為綜合治療策略的制定提供有益參考。AAA應(yīng)用生物標(biāo)志物診斷心肌梗死的建議

2021/3/10一級：1.疑似為ACS患者，應(yīng)該根據(jù)臨床癥狀、體征、心電圖和生物標(biāo)志物進(jìn)行早期危險分層。2.肌鈣蛋白I是進(jìn)行危險分層的首選標(biāo)志物，如果可行，所有疑似為ACS患者均應(yīng)進(jìn)行肌鈣蛋白I的檢測。臨床癥狀符合ACS的患者，肌鈣蛋白I峰值超過參考閾值，將預(yù)示其病死和缺血時間再發(fā)生率的危險增加。3.應(yīng)在患者入院即刻并根據(jù)臨床實際情況在入院后進(jìn)行一系列檢測。對于大多數(shù)患者，應(yīng)在入院即刻及入院后6-9小時進(jìn)行采血測定。4.除肌鈣蛋白I外，測定NT-proBNP對于ACS患者進(jìn)行危險評估也是有幫助的。AAA應(yīng)用生物標(biāo)志物進(jìn)行ACS危險分層的建議

2021/3/10AAA應(yīng)用生物標(biāo)志物進(jìn)行ACS危險分層的建議二級：1.除肌鈣蛋白I和心電圖外，對于心肌缺血可能性低的患者，測定心肌標(biāo)志物有助于排除ACS.2.除肌鈣蛋白I外，測定多種標(biāo)志物有助于加強ACS患者的危險分層。3.因為與治療策略密切相關(guān)，早期重復(fù)測定肌鈣蛋白I（如入院后2-4小時）是適當(dāng)?shù)摹?021/3/10二、心力衰竭生物標(biāo)志物的應(yīng)用2021/3/10ANPorANF: 主要在心房表達(dá)，（也存在于其它組織）。其分泌與心房壓力相關(guān)。通過肽鏈內(nèi)切酶或清除受體的作用而排出。BNP: 主要在心室表達(dá),同時也存在于腦組織;

在血漿中的半衰期長于ANP。左心室功能不全時,由于心肌擴張而快速合成與釋放入血.CNP: 主要表達(dá)在血管組織。

明確的功能尚不清楚Urodilatin: 在腎臟產(chǎn)生，隨尿液分泌排泄。明確的功能尚不清楚BNP的生物化學(xué)

NatriureticPeptide,NP(利尿鈉)肽類家族2021/3/10氨基末端-B型鈉尿肽原鈉尿肽家族共有三種肽，心利鈉肽（ANP），腦（或B型）利鈉肽（BNP)和C型利鈉肽(CNP).這些神經(jīng)激素是心肌細(xì)胞響應(yīng)心室壁壓力的增加而釋放。心室壁壓力與心室的直徑與跨壁壓正相關(guān)，與心室壁厚度呈負(fù)相關(guān)。BNP由心室分泌，少量由心房分泌，其前體分子ProBNP被剪切后以BNP的形式出現(xiàn)在血液中。這個剪切的過程還導(dǎo)致N末端對應(yīng)物NT-ProBNP的形式出現(xiàn)在血液中。因此，在HF時該分子的血液濃度增加。2021/3/10Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號序列NT-proBNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）t1/2=18分鐘

室壁張力增加t1/2=60-120分鐘

腦鈉肽的演變

2021/3/10NT-proBNP心房細(xì)胞的組織表達(dá)較心室細(xì)胞豐富。但由于心室體積遠(yuǎn)大于心房，70－88％的NT-proBNP來源于心室細(xì)胞。透壁性心梗由于左心室重塑造成的直徑和內(nèi)壓增加，或作為最初缺血損傷的后果，是AMI患者NT-proBNP升高的原因。除心肌細(xì)胞外，人體的大腦、肺、腎臟、大動脈及腎上腺還有低濃度的BNP釋放。1.Tamuraetal,JMolCellCardiol,1996;28:18112.Mukoyamaetal,Lancet,1990;335:8012021/3/10NT-proBNP與BNP的區(qū)別2021/3/10AUC(95%CI)BNP 0.84(0.79-0.89)

NT-proBNP 0.85(0.81–0.90)

陽性預(yù)測值 陰性預(yù)測值NT-proBNP:

125pg/ml 44% 97%

BNP:

100pg/ml 59% 87%

30pg/ml 43% 93%

Multivariatelogisticregressionmodel

BNP和NT-proBNP的比較顯示，BNP無法像NT-proBNP一樣提供單獨的診斷信息TheUKnatriureticpeptidestudyZaphiriouAetal.EurJHeartFail2005;7537-41

NT-proBNP和BNP臨床作用的比較

2021/3/10NT-proBNP在急性呼吸困難的患者中評估HFNT-proBNP用于診斷或排除急性HF具有高度的敏感性和特異性，是醫(yī)生對急性呼吸困難患者進(jìn)行診斷和分診時既經(jīng)濟又有效的輔助工具。NT-proBNP<125ng/l提示心衰可能性小，>450ng/l提示心衰的可能性較大。在對NT-proBNP水平進(jìn)行診斷時必須結(jié)合患者完整的病史和體格檢查。2021/3/10

2008ESC心衰指南NT-proBNP最好的診斷和排除HF的生物學(xué)標(biāo)記物2021/3/10<75years>75years100-125ng/L125-450ng/L>125ng/L>450ng/LNTProBNP<100ng/L:急性心力衰竭可能性不大HF可疑,考慮其他原因HF可能性大(86%PPV)NTProBNP>100ng/L:

NT-proBNP臨床指導(dǎo)意義

2021/3/10住院期間需要監(jiān)測幾次NT-proBNP水平?至少3次入院時治療24小時后出院前2021/3/10出院后30天的NT-proBNP水平比出院前NT-proBNP水平更具預(yù)后價值DischargeNT-proBNPAUC.630dayNT-proBNPAUC.7ItalianRedinprep-Disomma,Maiseletal2021/3/10沒有發(fā)生HF時NT-proBNP水平上升2021/3/10心肌標(biāo)志物的歷史演變過程2021/3/10心肌標(biāo)志物的檢測需要POCTAMI后<1h內(nèi)得到治療死亡率約為1%AMI后6h得到治療死亡率約為10–12%假定呈線形關(guān)系每30min死亡率約增加1%

From：RawiesJ.JAMCOLLCARDIOLOGY23:11994.WeaverWD.JAMA270:1211,19932021/3/10心肌標(biāo)志物的檢測TATTAT：從采集標(biāo)本到報告結(jié)果的時間。2021/3/10臨床常見疑問解答出現(xiàn)假陰性cTnI可能的原因?qū)τ谠\斷心梗，進(jìn)行cTnI連續(xù)檢測非常重要，如果患者在出現(xiàn)癥狀后立即就診，在入院時進(jìn)行的第一次檢測結(jié)果仍然可能是陰性。當(dāng)血液循環(huán)中存在肌鈣蛋白自身抗體時，可能會發(fā)生假陰性結(jié)果。2021/3/10出現(xiàn)假陽性可能的原因。如果存在潛在的干擾因子，如異嗜體抗體或類風(fēng)濕因子，可能會出現(xiàn)分析假陽性結(jié)果。在沒有發(fā)生ACS的情況下，很多潛在疾病會導(dǎo)致假陽性，即使沒有心臟缺血，cTnI上升也與不良預(yù)后有關(guān)，為了將急性冠狀動脈時間與其他相對慢性疾病區(qū)分開來，有必要進(jìn)行連續(xù)的cTnI檢測，急性事件的特征是典型的上升和下降。

cTnI水平變化≥20%認(rèn)為有顯著性變化。2021/3/10cTnI上升的非ACS疾患2021/3/10聯(lián)合檢測cTnI和NT-proBNP意義對于cTnI水平正常的疑似ACS患者，只依靠臨床和心電圖異常風(fēng)險分層欠精確。對于cTnI正常的疑似ACS患者，NT-proBNP>450ng/l對于鑒別高危個體具有很好的價值。2021/3/10NT-proBNP檢測的最佳時機是何時？據(jù)報道，患者推遲在疑似HF的急診患者中進(jìn)行初次NT-proBNP檢測或治療延遲，會增加院內(nèi)死亡率，所以及時的檢測非常關(guān)鍵。在入院后4、12和24小時進(jìn)行連續(xù)檢測有助于證實急性HF的診斷。NT-proBNP水平的變化還可以預(yù)測出院后的治療結(jié)果。2021/3/10NT-proBNP檢測的最佳時機是何時？據(jù)報道，患者推遲在疑似HF的急診患者中進(jìn)行初次NT-proBNP檢測或治療延遲，會增加院內(nèi)死亡率，所以及時的檢測非常關(guān)鍵。在入院后4、12和24小時進(jìn)行連續(xù)檢測有助于證實急性HF的診斷。NT-proBNP水平的變化還可以預(yù)測出院后的治療結(jié)果。2021/3/10H-FABPFABP是一組多源性的小分子細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，分子量為12～16ku，廣泛存在于哺乳動物的小腸、肝、脂肪、心、腦、骨骼肌等多種細(xì)胞中，目前已鑒定出9種不同類型的FABP，其蛋白質(zhì)序列有較大的同源性。FABP是多基因家族，大約有20個相同的成員，不同種屬動物、不同組織FABP的結(jié)構(gòu)有很多同型異構(gòu)體。H-FABP是心臟細(xì)胞胞質(zhì)中含量最豐富的蛋白質(zhì)之一ClinChem,1997,43：1