抗癲癇藥的合理應用

抗癲癇藥的合理應用基本概念癲癇發(fā)作（epilepticseizure）：癲癇發(fā)作是指腦神經(jīng)元異常和過度的超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象癲癇（epilepsy）：癲癇是一種腦部疾患，特點是持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的易感性，并出現(xiàn)相應的神經(jīng)生物學、認知、心理學以及社會等方面的后果。診斷癲癇至少需要一次的癲癇發(fā)作。（2005年國際抗癲癇聯(lián)盟）2基本概念新的癲癇定義具有三個要素：1.至少一次的癲癇發(fā)作

2.反復癲癇發(fā)作的傾向及易感性

3.有相應神經(jīng)生物學﹑認知﹑心理及社會等方面的影響和障礙

總結(jié)：癲癇是一組由已知或未知病因所引起，腦部神經(jīng)元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導致的綜合征。以反復、發(fā)作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。

3癲癇的病因4癲癇的流行病學5癲癇的流行病學癲癇的藥物治療和發(fā)作預后6癲癇的流行病學停藥后復發(fā)的情況一項基于人群的長期研究顯示，在停止藥物治療后，癲癇的5年終點緩解率為61%。因此，對于已有2年或2年以上無癲癇發(fā)作的患者而言，可以嘗試減停藥物。在減藥過程中或停藥后，癲癇復發(fā)的風險從12%至66%不等。薈萃分析顯示，停藥后1年和2年的復發(fā)風險分別為25%和29%。在停藥后1年和2年時，保持無發(fā)作的患者累積比例在兒童中分別是66%-96%和61%-91%，而在成人中則分別是39%-74%和35%-57%，說明成人癲癇要比兒童癲癇的復發(fā)率高。復發(fā)比例在停藥后12個月內(nèi)最高（尤其是前6個月），隨后逐漸下降。7癲癇治療的目標

終極目標確保癲癇病人擁有盡可能好的生活質(zhì)量首要目標控制和減少發(fā)作8癲癇藥物治療的一般原則何時開始治療如何治療癲癇發(fā)作藥物治療癲癇發(fā)作即刻處理癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療9何時開始治療

癲癇一旦確診，均應及時應用抗癲癇藥物控制發(fā)作但是對首次發(fā)作,發(fā)作有誘發(fā)因素或發(fā)作很稀少者，均應酌情考慮目前總的原則10何時開始治療癲癇的診斷是否明確，對可疑病例給抗癲癇藥試驗治療是不正確的需要估計反復發(fā)作的機會及長期口服抗癲癇藥物的毒副作用癲癇發(fā)作是否有誘發(fā)因素

對于新就診的病人，在開始治療前應慎重考慮以下一些因素

1112何時開始治療應確定是否為癲癇性發(fā)作是否為真正首次發(fā)作，家屬時常忽略此次明顯發(fā)作前的一些較輕的發(fā)作應全面考慮其再次發(fā)作的危險以及用藥物治療的利弊

對于首次癲癇樣發(fā)作的病人,應慎重考慮以下一些因素13以下情況可以暫時不用抗癲癇藥治療首次非誘發(fā)性發(fā)作，腦電圖正常，找不到病因者發(fā)作有誘因，如酒精戒斷、藥物成癮者在急性疾病中的發(fā)作，如高燒、低血糖等妊娠中出現(xiàn)首次發(fā)作，注意是否有妊娠合并癥合并有血液、肝、腎疾病的首次發(fā)作者首次癲癇樣發(fā)作的處理原則14首次癲癇樣發(fā)作的處理原則以下情況應給予抗癲癇藥物治療

首次發(fā)作無誘因，既往有FC或癲癇家族史者腦電圖有明確癲癇樣放電者臨床特點提示某些特殊綜合癥有明確病因者，如灰質(zhì)發(fā)育異常、顱內(nèi)血管畸形首次發(fā)作呈驚厥持續(xù)狀態(tài)或呈簇狀發(fā)作者雖然病情符合上述可以暫不用藥的條件，但家長或本人強烈要求用藥者15癲癇治療的一般原則何時開始治療如何治療癲癇發(fā)作藥物治療癲癇發(fā)作即刻處理癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療16如何治療選擇哪種抗癲癇藥物藥物的使用方法和劑量的調(diào)整首次單藥治療失敗怎么辦癲癇發(fā)作緩解后抗癲癇藥的撤停

17癲癇的常用藥物紅色字體藥物為國內(nèi)尚未上市藥物！18常用抗癲癇藥物作用機制19常用抗癲癇藥物的藥代動力學20抗癲癇藥物的選擇

發(fā)作類型及綜合征分類是合理選藥的基礎(chǔ)?？傇瓌t21癲癇藥物選擇指南：基于發(fā)作類型（NICEguideline2004）22ILAEGuidelinesforInitialMonotherapy

(ILAE2001)23Neurology2004;62:1252-60.Neurology2004;62:1261-73.注：ANN，美國神經(jīng)科學院；AES，美國癲癇協(xié)會AANGuidelines

24抗癲癇藥可能加重的發(fā)作類型25藥物的使用方法和劑量調(diào)整

首選單藥治療特別對新診斷的癲癇病人效果更好，可使70％的新發(fā)病人完全控制，尤其是特發(fā)性癲癇臨床用藥原則26藥物劑量的調(diào)整應從小劑量起始然后逐步調(diào)整到既能控制發(fā)作又不產(chǎn)生明顯毒副反應為宜，也即達最小的有效量每種藥物都應逐漸增量用至血藥濃度達到較高水平或患者最大耐受程度，仍然無效者，才能考慮換用另一種藥物治療切忌頻繁換藥

27常用抗癲癇藥物的劑量調(diào)整28首次單藥治療失敗怎么辦

首先要仔細分析治療失敗的原因

診斷錯誤

◆暈厥、心律失常等◆詐病、癔癥性發(fā)作◆潛在的新生物用藥錯誤發(fā)作類型判斷有誤未按發(fā)作類型選藥與其它藥物間有相互作用劑量錯誤劑量過小由于藥物副作用阻礙劑量增加病人有誤依從性差，未按醫(yī)囑服藥生活不當，如熬夜、酗酒、藥物濫用等29首次單藥治療失敗怎么辦在確認癲癇診斷明確、所選藥物正確、沒有可去除的誘發(fā)因素后，首次單藥最大劑量，仍不能控制發(fā)作者首先考慮再次應用第二種AED單藥治療若無效，再考慮聯(lián)合用藥仍無效者，可考慮手術(shù)

30聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥時合理選藥的依據(jù)

盡量將不同作用機制的藥物配伍使用很少或沒有藥物間相互作用聯(lián)合用藥的種類越少越好很少不良反應合理配伍用藥應當以臨床效果最好、患者經(jīng)濟負擔最輕為最終目標

31特發(fā)性全面性癲癇的聯(lián)合用藥32癥狀性部分性癲癇的聯(lián)合用藥33癲癇發(fā)作緩解后抗癲癇藥的撤停抗癲癇藥的撤停應慎重權(quán)衡停藥引起癲癇復發(fā)的危險性和仍繼續(xù)用抗癲癇藥物所致副作用之間的利弊一般來講，兒童2年臨床無發(fā)作可考慮停藥。成人3～5年臨床無發(fā)作可謹慎停藥

春天易犯病，秋季為減藥的黃金季節(jié)34撤藥原則原來發(fā)作頻繁的患者有5個發(fā)作間期沒有發(fā)作，可以考慮撤掉原來的AED。對發(fā)作不頻繁的患者加新AED后有三個月沒有發(fā)作可以逐漸撤掉原來用的AED。每次只能撤掉（原來服用的）一種藥物，撤掉一種藥物之后，至少間隔1月，如仍無發(fā)作，再撤掉第二種藥物。35癲癇發(fā)作緩解后抗癲癇藥的撤停撤停藥物后復發(fā)的危險因素

開始抗癲癇藥治療后仍有發(fā)作者用一種以上抗癲癇藥物者癥狀性癲癇青少年肌陣攣癲癇腦電圖異常（在兒童尤有價值）活動性癲癇病史較長有發(fā)作的家族史

36癲癇治療的一般原則何時開始治療如何治療

癲癇發(fā)作藥物治療癲癇發(fā)作即刻處理癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療37癲癇的即刻處理原則

明確癲癇發(fā)作的診斷；嚴密觀察：觀察意識、瞳孔及生命體征變化，注意記錄癲癇發(fā)作的具體癥狀學表現(xiàn)，如頭是否向一側(cè)偏斜等；注意保護，防止意外傷害：如為全面強直、陣攣或強直-陣攣發(fā)作，癲癇樣發(fā)作過程中應保持頭部向一側(cè)偏斜，維持呼吸道通暢，避免窒息及誤吸，避免舌咬傷，給予氧氣吸入，同時注意不要過度用力按壓病人，以免造成骨折；如果為復雜部分性發(fā)作的患者要注意其無意識行走和活動中造成對自身或周圍人員的傷害；積極尋找原因：要詢問病人及家屬是否按時服藥，有無誘發(fā)因素，必要時檢查血常規(guī)、血糖，電解質(zhì)及肝、腎功能、抗癲癇藥物濃度等，如有條件可進行腦電圖同步記錄。如發(fā)作持續(xù)時間超過5分鐘按“癲癇持續(xù)狀態(tài)”處理。38癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義（statusepilepticus，SE）傳統(tǒng)定義1次癲癇發(fā)作持續(xù)30min以上，或反復多次發(fā)作持續(xù)>30min，且發(fā)作間期意識不恢復至發(fā)作前的基線狀態(tài)。ILAE2001新定義一次癲癇發(fā)作（包括各種類型癲癇發(fā)作）持續(xù)時間大大超過了該型癲癇發(fā)作大多數(shù)患者發(fā)作的時間，或反復發(fā)作，在發(fā)作間期患者的意識狀態(tài)不能恢復到基線狀態(tài)。方便臨床實際操作的定義全面性驚厥性發(fā)作持續(xù)超過5分鐘，或者非驚厥性發(fā)作或部分性發(fā)作持續(xù)超過15分鐘，或者5~30分鐘內(nèi)兩次發(fā)作間歇期意識未完全恢復者，即可以考慮為早期SE（earlySE或impendingSE），因為此期絕大多數(shù)發(fā)作不能自行緩解，需緊急治療以阻止其演變成完全的癲癇持續(xù)狀態(tài)39全面驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)早期SE：癲癇發(fā)作>5min確定性SE（establishedSE）：癲癇發(fā)作>30min難治性SE（refractorySE，RSE）：對二線藥物治療無效，需全身麻醉治療，通常發(fā)作持續(xù)>60min超難治性（superRSE）：全身麻醉治療24小時仍不終止發(fā)作，其中包括減停麻醉藥過程中復發(fā)。40癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療藥物一線藥物（早期SE）：苯二氮卓類：地西泮、咪達唑侖（非靜脈用）勞拉西泮（國內(nèi)尚無）二線藥物(確定SE)：苯巴比妥（有爭議，兒童常用）丙戊酸鈉苯妥因、磷苯妥因（國內(nèi)無）左乙拉西坦（靜脈）（國內(nèi)無）

三線藥物(難治性SE)：主要為麻醉藥，包括咪達唑侖（靜脈用）、丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥等。其他治療藥物（超難治性）：免疫治療（甲潑尼龍、大劑量丙種球蛋白、血漿置換等）、MgSO4、生酮飲食治療、利多卡因、低溫治療、某些病例嘗試外科治療。41癲癇持續(xù)狀態(tài)處理流程院前無靜脈通道咪達唑侖10mg肌注或地西泮10mg（直腸）有靜脈通道地西泮0.3mg/kg（最大10mg）iv，觀察5min,仍發(fā)作，重復一次苯巴比妥IV(10-15mg/kg以100mg/min)或丙戊酸IV（20-40mg/kg>10min，之后1-2mg/kg.h）VitB6100mgIV（<2歲兒童）咪達唑侖持續(xù)IV維持至少24h，達到EEG廣泛暴發(fā)抑制（首劑0.1-0.2mg/kg，隨后0.05-0.5mg/kg/h仍發(fā)作仍發(fā)作咪達唑侖最大量仍發(fā)作或不能耐受給氧呼吸道管理血流動力學監(jiān)測血電解質(zhì)、血糖心電圖血生化，凝血功能，AEDs濃度，毒物檢測，培養(yǎng)，頭顱影像學入ICU，保證呼吸道通暢，準備機械通氣，中心靜脈通道建立，血流動力學檢測，血糖，體溫監(jiān)測，V-EEG以了解有無止驚后的NCSE42硫噴妥鈉IV（首劑3-5mg/kg，隨后3-5mg/kg/h）/丙泊酚IV（首劑1-2mg/kg，隨后210mg/kg/h維持至少24h，達到EEG廣泛爆發(fā)抑制考慮加用：托吡酯PO/丙戊酸PO/左乙拉西坦PO緩慢減停麻醉藥（EEG監(jiān)測至停藥后24h）加用口服抗癲癇藥重新使用麻醉藥（咪達唑侖，逐漸加至原達到暴發(fā)抑制劑量）考慮加用其他抗癲癇藥（如：托吡酯、左乙拉西坦、大劑量苯巴比妥）24h無發(fā)作，EEG廣泛爆發(fā)抑制減量后臨床或EEG復發(fā)進一步頭顱影像學檢查及病因評估43嚴重顱腦外傷患者癲癇藥物的預防應用

不推薦預防性使用苯妥英鈉或丙戊酸鈉防止晚期外傷后癲癇發(fā)作（PTS），抗癲癇藥物減少早期PTS（外傷7天內(nèi)）發(fā)病率是有指征的，但是早期PTS不影響預后。大部分的研究不支持預防性的抗癲癇藥物用于晚期PTS，大于1周的常規(guī)預防性抗癲癇藥物是不推薦的。如果發(fā)生晚期PTS，應該參照新發(fā)癲癇的標準處理。苯妥英鈉認為對減少早期PTS有效。目前尚無足夠證據(jù)證明左乙拉西坦在療效和毒性方面優(yōu)于苯妥英鈉。GuidelinesfortheManagementofSevereTraumaticBrainInjury,FourthEdition.44控制癲癇發(fā)作發(fā)作的同時，需密切關(guān)注藥物引起的不良反應終止癲癇發(fā)作，同時應避免或最大限度地減輕不良反應，盡可能使患者獲得理想的遠期預后和最佳的生活質(zhì)量抗癲癇治療的主要目標：Epilepsia,2005,46:470-472.

要選擇耐受性最好，潛在危害最小的抗AED藥物Neurology.2004;62:1252.45AEDs不良反應目前臨床常用的抗癲癇藥主要存在兩個問題：幾乎所有的抗癲癇藥物都只是針對抗癲癇發(fā)作，而非針對癲癇形成，即只能控制癲癇發(fā)作而不能阻止癲癇的發(fā)生與發(fā)展，因此患者需要長期服藥，在此過程中產(chǎn)生的藥物不良反應很難避免。46AEDs不良反應目前臨床常用的抗癲癇藥主要存在兩個問題：目前的抗癲癇藥幾乎都是針對細胞膜離子通道或受體，而細胞是人體的功能單位，抗癲癇藥物在發(fā)揮其抗癲癇作用的同時，很難避免對細胞功能的影響，從而產(chǎn)生不良反應。47SJS及TEN根據(jù)皮膚剝脫的程度：<10%SJS>30%TEN10%-30%SJS-TEN重疊綜合癥4849常見抗癲癇藥物的不良反應50總結(jié)確定診斷后盡早治療合理選擇抗癲癇藥盡量單藥治療，合理的聯(lián)合治療規(guī)律用藥，合理換藥及停藥，避免自行沖突定期隨診，注意不良反應停藥復發(fā)，首選原方案重新治療在規(guī)范的框架中個性化治療51左乙拉西坦添加治療成人顳葉癲癇病例分享52病例報告患者：張XX年齡：33歲民族：漢族性別：男婚否：已婚職業(yè)：公務(wù)員53主訴：“發(fā)作性咂嘴、意識不清、四肢抽搐6個月”于2014.02.19就診于神經(jīng)內(nèi)科現(xiàn)病史：2013年2月患者因左顳葉海綿狀血管瘤行病灶切除術(shù)，術(shù)后半年（2013.08）出現(xiàn)第一次發(fā)作，表現(xiàn)為:突然發(fā)呆、咂嘴，繼之出現(xiàn)意識喪失、雙目上視，牙關(guān)緊咬，面色及口唇發(fā)紫，伴有四肢抽搐，四肢節(jié)律性抽動1-2min逐漸緩解，開始服用”奧卡西平“治療，起始劑量600mg/d,逐漸加量至900mg/d,每月仍發(fā)作1-2次發(fā)呆、咂嘴，但繼發(fā)強直-陣攣發(fā)作消失，繼續(xù)加量至1200mg/d后患者出現(xiàn)多睡、頭暈、復視，隨后減至900mg/d，患者仍出現(xiàn)間斷發(fā)作，為求進一步診治遂來神經(jīng)內(nèi)科。54既往史：1年前因”左顳葉海綿狀血管瘤”曾行手術(shù)治療；否認顱內(nèi)感染、腦外傷、肝炎、結(jié)核等傳染病病史；否認食物藥物過敏史；生長發(fā)育史：足月順產(chǎn)，無產(chǎn)傷，生長發(fā)育正常。家族史：無癲癇及遺傳代謝等特殊病史體格檢查：內(nèi)科查體無明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清，語暢，對答正確，雙瞳孔等大等圓，對光反射（+），未見復視及眼震，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，頸抗（-),四肢肌力5級，肌張力正常，雙側(cè)病理征未引出，四肢腱反射（++），感覺及共濟檢查未見明顯異常。55輔助檢查血化驗：（2014.02.17）血常規(guī)、電解質(zhì)、血糖、肝腎功能在正常范圍。頭MRI（2014.02.18）：發(fā)作間期EEG:（2014.02.17）：可見左顳尖波56腦電圖檢查----可見左顳尖波（發(fā)作間期）57診斷分析

診斷、鑒別診斷

復雜部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強直-陣攣發(fā)作

鑒別診斷：

※暈厥：（反射性、心源性、腦源性）暈厥雖可有突發(fā)意識障礙，但該患者伴有咂嘴、四肢抽搐、不支持暈厥

※癔病性發(fā)作：常有精神誘因，具有表演性，此患者可排除。■診斷過程癥狀性癲癇顳葉癲癇復雜部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強直-陣攣發(fā)作58治療經(jīng)過治療方案起始用藥：奧卡西平300mgbid→2周后加