孕產(chǎn)婦常用藥物不良反應(yīng)防治講座

孕產(chǎn)婦常用藥物不良反應(yīng)防治講座藥物不良反應(yīng)起源---新藥的研究與評(píng)價(jià)以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的規(guī)范化建設(shè)，是以生命為代價(jià)的。1880英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志報(bào)告了用氯仿麻醉導(dǎo)致病人突然死亡。1890～1950年，歐洲和亞洲由于使用甘汞通便、驅(qū)蟲和制牙粉，造成汞中毒，引起585名兒童死亡。1900～1949年，歐美使用蛋白銀消毒抗炎，造成100多萬人銀質(zhì)沉淀癥2021/3/1021922年英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)報(bào)告用胂劑治療梅毒引起黃疸。1922～1970年，許多國(guó)家使用氨基比林退熱止痛，引起粒細(xì)胞缺乏，死亡超過2000人。1930～1960年，許多國(guó)家使用醋酸鉈治療頭癬引起鉈中毒，造成半數(shù)用藥者死亡（超過１萬人）。1935年前后，歐美等國(guó)約有１百萬人應(yīng)用二硝基酚減肥，結(jié)果造成１萬人失明、９人死亡。1935年，歐、美、加等國(guó)使用非那西汀退熱止痛引起腎損害和溶血，造成2000人腎病、500人死亡。2021/3/1031937年，美國(guó)使用含二甘醇的磺胺醯劑抗菌消炎，引起肝腎損害，造成358人中毒、107人死亡。1940年，許多國(guó)家使用硫代硫酸鈉治療風(fēng)濕病、哮喘，引起約1/3用藥者肝、腎、骨髓損害。1954年，法國(guó)使用二磺二基錫治療疥蟲和粉刺，引起神經(jīng)毒性、腦炎和失明，造成270人中毒、110人死亡。1961～1962年，聯(lián)邦德國(guó)等７個(gè)國(guó)家，給孕婦服用反應(yīng)停止吐，導(dǎo)致成千上萬個(gè)海豚式畸形嬰兒。2021/3/104什么是藥品不良反應(yīng)？根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括：副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、致癌、致畸、致突變等。2021/3/105藥品不良反應(yīng)按發(fā)病機(jī)理分類Ａ類：由于藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，一般與藥物劑量有關(guān)，在人群中的發(fā)生率高，但死亡率低。Ｂ類：與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，與劑量無關(guān)，通常很難預(yù)測(cè)。常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)。雖然發(fā)生率低，但死亡率高。如過敏反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)。Ｃ類：發(fā)生機(jī)理不明確，潛伏長(zhǎng)，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)。如致癌反應(yīng)。2021/3/106藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率通常如何表示？國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡(jiǎn)稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見（≥10%）常見（≥1%，<10%）偶見（≥0.1%，<1%）罕見（≥0.01%，<0.1%）十分罕見（<0.01%）2021/3/107經(jīng)過國(guó)家審批的藥品為什么還會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)各國(guó)的新藥審批主要依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和部分病人臨床試驗(yàn)的結(jié)果。動(dòng)物與人在生理、病理上有許多不同的地方；臨床試驗(yàn)又存在觀察時(shí)間短、參加人數(shù)少等局限性。許多發(fā)生率低、需要大樣本、較長(zhǎng)時(shí)間才能發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，在審批時(shí)難以充分了解。2021/3/108康泰克事件（1898-2000-2001年）關(guān)于暫停使用和銷售含苯丙醇胺的藥品制劑的通告各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局，解放軍總后衛(wèi)生部，武警總部衛(wèi)生部：

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供的現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)資料及有關(guān)資料顯示，服用含苯丙醇胺(簡(jiǎn)稱PPA)的藥品制劑，如復(fù)方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊(康泰克緩釋膠囊)、復(fù)方氨酚美沙芬片(康得、復(fù)方右美沙芬片、復(fù)方美沙芬片)、復(fù)方美沙芬膠囊、復(fù)方右美沙芬膠囊、復(fù)方美沙芬溶液、復(fù)方氫溴酸右美沙芬糖漿、復(fù)方馬來酸卡比沙明膠囊、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺顆粒劑、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺糖漿、復(fù)方苯丙醇胺片、復(fù)方苯丙醇胺膠囊、鹽酸苯丙醇胺片、復(fù)方氯化銨糖漿、感冒靈膠囊、斯可服糖漿等易發(fā)生心律失常、高血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)；美國(guó)食品與藥品管理局近期也有服用含PPA的藥品發(fā)生出血性中風(fēng)或腦出血病例的報(bào)道。這表明該藥品制劑存在不安全問題。

為確保人民群眾用藥安全，我局研究決定：自通告發(fā)布之日起暫停使用和銷售所有含PPA的藥品制劑。

特此通告

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

二○○○年十一月十五日2021/3/109孕產(chǎn)婦藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1、孕激素增加導(dǎo)致腸蠕動(dòng)減弱，藥物在消化道停留時(shí)間延長(zhǎng)。2、葡萄糖醛酸藥物的結(jié)合能力被抑制，藥物在體內(nèi)積蓄增加。3、雌激素水平增加，膽汁在肝內(nèi)淤積，藥物在肝臟清除速度下降。4、腎臟濾過率增加，藥物經(jīng)腎臟排出加快5、白蛋白濃度低，血中游離藥物濃度增加。2021/3/1010藥物對(duì)不同妊娠時(shí)期的影響著床前期（受精后2周內(nèi)）：受精卵與母體組織尚未直接接觸，用藥對(duì)其影響不大，若藥物毒性極強(qiáng)，可造成流產(chǎn)。晚期囊胚著床后至12周是藥物的致畸期，此時(shí)用藥，其毒性能干擾胚胎、胎兒組織細(xì)胞正常分化，造成畸形。妊娠12周至分娩，胎兒各器官已形成，藥物致畸作用明顯減弱，但對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響可以一直存在。2021/3/1011哺乳期患者藥物的應(yīng)用通常母乳中藥物含量不高，不超過哺乳期患者每日藥量的１％；少數(shù)藥物乳汁中分泌量較高，如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺類、甲硝唑等。青霉素類、頭孢菌素類和氨基糖苷類乳汁中含量較低。哺乳期患者避免使用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥2021/3/1012抗菌藥物不良反應(yīng)防治抗菌藥物分類貝塔－內(nèi)酰胺類（妊娠期首選）氨基糖苷類（妊娠期禁用）大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類（妊娠期禁用）林可胺類喹諾酮類（妊娠期禁用）甲硝唑類2021/3/1013一、青霉素類的主要不良反應(yīng)過敏性反應(yīng)泌尿系統(tǒng)反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)2021/3/1014青霉素類的主要不良反應(yīng)過敏反應(yīng)β內(nèi)酰胺類抗生素過敏反應(yīng)發(fā)生率１～１０％。大多數(shù)為遲發(fā)型過敏反應(yīng)。主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、溶血及血清病樣反應(yīng)。類患者相對(duì)禁用β內(nèi)酰胺類抗生素。少數(shù)為速發(fā)型過敏反應(yīng)：萬分之一發(fā)病率．其中１０％是致命的。主要表現(xiàn)：給藥后1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣或過敏癥狀等。這類患者禁用β內(nèi)酰胺類抗生素。2021/3/1015過敏性休克發(fā)生時(shí)間：73%是首次口服后30分鐘以內(nèi)發(fā)生,具有典型的過敏性休克的特征—血壓下降。發(fā)生最早的是口服1分鐘后，血壓迅速下降至零。多次口服后遲發(fā)性過敏性休克最長(zhǎng)時(shí)間為口服后6h，繼皮疹后發(fā)生休克癥狀。救治方法：按青霉素過敏性休克搶救方法施救,一般在30分鐘以內(nèi)恢復(fù)。如果搶救不及時(shí),可引起死亡。2021/3/1016藥疹發(fā)生時(shí)間：最短的在首次口服后20分鐘,最長(zhǎng)在連續(xù)用藥后的第28天。絕大部分(89.16%)在距首次口服后6h～2周內(nèi)出現(xiàn)癥狀。癥狀：紅色小粟粒樣丘疹、斑疹,并逐漸融合成片;瘙癢;出疹順序?yàn)橄葟闹?再向軀干泛發(fā)于全身,以軀干發(fā)疹為甚。個(gè)別伴血管神經(jīng)性水腫和發(fā)熱、皮膚潮紅等。恢復(fù)時(shí)間：76.71%的病例可在停藥后24小時(shí)～2周內(nèi)恢復(fù)。如果未能及時(shí)停藥,或年齡較小或太大,或特異質(zhì),可能引起嚴(yán)重后果。2021/3/1017二、頭孢菌素類抗生素不良反應(yīng)目前，已有四代產(chǎn)品，應(yīng)用十分廣泛，主要有八大不良反應(yīng)。（1）過敏反應(yīng)頭孢菌素類藥物可致皮疹、蕁麻疹、哮喘、藥物熱、血清病樣反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克等不良反應(yīng)。頭孢菌素的過敏性休克類似青霉素休克反應(yīng)。兩類藥物間呈現(xiàn)不完全的交叉過敏反應(yīng)(3~6%)。因此，對(duì)青霉素過敏及過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用，（2）胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào)多數(shù)頭孢菌素可致惡心、嘔吐、食欲不振等反應(yīng)。頭孢菌素類藥物對(duì)腸道菌群有較強(qiáng)的抑制作用，長(zhǎng)期或大劑量使用頭孢菌素類抗生素可致菌群失調(diào)，引起維生素B族和K缺乏。另外，也可引起二重感染，如偽膜性腸炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代頭孢菌素為甚。（3）肝毒性多數(shù)頭孢菌素大劑量使用可導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酯酶、血膽紅素等值的升高。（4）造血系統(tǒng)毒性頭孢菌素偶可致紅細(xì)胞或白細(xì)胞減少、血小板減少、嗜酸性細(xì)胞增多等。以及急性溶血性貧血、再生障礙性貧血、紫癜。2021/3/1018（5）腎損害絕大多數(shù)的頭孢菌素由腎排泄，偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表現(xiàn)為血尿、尿潴留、尿頻尿急、急性腎炎、腎功能衰竭等。其中頭孢噻啶的腎損害作用最顯著。頭孢菌素與高效利尿藥或氨基糖苷類抗生素、右旋糖苷合用，腎損害顯著增強(qiáng)。（6）凝血功能障礙由于頭孢菌素抗生素都能抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，使凝血機(jī)制發(fā)生障礙，因此具有潛在的致出血作用。凝血功能障礙的發(fā)生與頭孢菌素抗生素藥物的用量大小，療程長(zhǎng)短直接有關(guān)。嚴(yán)重者出現(xiàn)消化道出血。（7）神經(jīng)系統(tǒng)損害:

表現(xiàn)為頭痛、三叉神經(jīng)痛、錐體外系反應(yīng)、腦水腫、顱內(nèi)壓增高、神經(jīng)炎、癲癇、驚厥、抽搐，產(chǎn)生幻覺、興奮多語等。（亞胺培南有中樞興奮反應(yīng)）（8）與乙醇聯(lián)用產(chǎn)生“雙硫醒”樣反應(yīng)雙硫醒能抑制乙醛脫氫酶，使飲酒者體內(nèi)乙醛蓄積產(chǎn)生不適反應(yīng)而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素有類雙硫醒的功能。當(dāng)與乙醇聯(lián)合應(yīng)用時(shí)（喝酒或者接觸酒精等），也可引起體內(nèi)乙醛蓄積而呈“醉酒狀”。2021/3/1019三、大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素，羅紅霉素）肝損害：停藥即可。胃腸道反應(yīng)：盡量選擇其他類藥物，如必須選擇此類藥物，可盡量選擇午間或晚間服用，避免清晨服用。2021/3/1020四、林可胺類：克林霉素不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)道該藥注射液病例共503例。其中：皮膚損害318例(63%),消化系統(tǒng)癥狀165例(28%),呼吸困難6例,過敏性休克14例。2021/3/1021林可霉素和克林霉素神經(jīng)肌肉阻滯作用1.作用機(jī)制：兩藥有神經(jīng)肌肉阻滯作用，其作用點(diǎn)是全方位的，即對(duì)突觸前、受體、通道及肌肉均具阻滯作用。2.聯(lián)合用藥問題：本類藥與麻醉藥、肌松藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥及某些抗生素(氨基糖苷類、萬古霉素類)等聯(lián)用時(shí)，均可能因其各自的神經(jīng)肌肉阻滯與中樞抑制作用的累加和協(xié)同，出現(xiàn)肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，導(dǎo)致呼吸與心跳驟停。2021/3/1022八、甲硝唑類消化系統(tǒng)最為常見（58.6%）其次為神經(jīng)系統(tǒng)（34.3%）皮膚及附件損害（24.8%）以上副反應(yīng)停藥后大多可緩解甲硝唑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)動(dòng)物胎仔有致畸作用，但對(duì)人類無明確報(bào)道，故妊娠前三月慎用，哺乳期慎用。2021/3/1023其他藥物地塞米松（糖皮質(zhì)類激素）硫酸鎂硫酸沙丁胺醇硝苯地平片硝普鈉腎素血管緊張素類藥物地西泮哌替啶對(duì)乙酰氨基酚阿司匹林2021/3/1024地塞米松產(chǎn)科多應(yīng)用于促胎肺成熟，為短期小量用藥，一般多無不良反應(yīng)?？赡茉斐商壕€粒體代謝障礙，影響胎兒有絲分裂，造成均小型胎兒生長(zhǎng)受限。妊娠期糖尿病孕婦使用可能造成孕婦血糖升高，可檢測(cè)血糖，必要時(shí)使用胰島素治療。2021/3/1025硫酸鎂1．靜脈注射硫酸鎂常引起潮紅、出汗、口干等癥狀，快速靜脈注射時(shí)可引起惡心、嘔吐、心慌、頭暈，個(gè)別出現(xiàn)眼球震顫，減慢注射速度癥狀可消失。2．腎功能不全，用藥劑量大，可發(fā)生血鎂積聚，血鎂濃度達(dá)5mmol/L時(shí)，可出現(xiàn)肌肉興奮性受抑制，感覺反應(yīng)遲鈍，膝腱反射消失，呼吸開始受抑制，血鎂濃度達(dá)6mmol/L時(shí)可發(fā)生呼吸停止和心律失常，心臟傳導(dǎo)阻滯，濃度進(jìn)一步升高，可使心跳停止。3．連續(xù)使用硫酸鎂可引起便秘，部分病人可出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，停藥后好轉(zhuǎn)。4．極少數(shù)血鈣降低，再現(xiàn)低鈣血癥。5．鎂離子可自由透過胎盤，造成新生兒高血鎂癥，表現(xiàn)為肌張力低，吸吮力差，不活躍，哭聲不響亮等，少數(shù)有呼吸抑制現(xiàn)象。6．少數(shù)孕婦出現(xiàn)肺水腫。2021/3/1026硫酸鎂不良反應(yīng)防治1、使用過程中定時(shí)檢測(cè)膝反射、呼吸、脈搏、尿量，備葡萄糖酸鈣注射液。嚴(yán)格控制輸注速度，負(fù)荷劑量后，每小時(shí)不超過2g。2、出現(xiàn)膝腱反射明顯減弱或消失，或呼吸次數(shù)每分鐘少于14～16次，每小時(shí)尿量少于25～30ml或24小時(shí)少于600ml，應(yīng)及時(shí)停藥。如出現(xiàn)急性鎂中毒現(xiàn)象，可用鈣劑靜注解救，常用的為10%葡萄溏酸鈣注射液10ml緩慢注射。3、腎臟對(duì)鎂離子代謝較快，若腎功能無異常，尿量每小時(shí)大于20ml，輸注速度小于2g/L，基本不會(huì)導(dǎo)致鎂離子中毒。2021/3/1027硫酸沙丁胺醇片妊娠C類。心血管功能不全、高血壓、甲亢、糖尿病及妊娠患者慎用。有可能引致嚴(yán)重的血鉀過低癥，若病人所患的是急性嚴(yán)重哮喘，尤須注意此不良效應(yīng)，因?yàn)橥瑫r(shí)服用黃嘌呤誘導(dǎo)藥，類固醇和利尿藥，以及出現(xiàn)缺氧情況，均會(huì)使血鉀過低情況轉(zhuǎn)劇，遇有此等情況，必須小心監(jiān)控血清鉀水平。2021/3/1028硫酸沙丁胺醇不良反應(yīng)：主要是對(duì)心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用，如頭痛、頭暈、失眠，偶見肌肉和手指震顫、心悸、血壓波動(dòng)等。長(zhǎng)期使用能產(chǎn)生耐藥性，可能加重哮喘。防治辦法：出現(xiàn)以上不良反應(yīng)，立即停藥，觀察患者生命體征。2021/3/1029硝苯地平片硝苯地平的不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高，但易于耐受，且隨劑量的減小輕，常見的不良反應(yīng)為頭暈及頭痛，其次有發(fā)熱感，面朝紅，足部水腫及液體潴留等，這些實(shí)際上是廣泛性的血管擴(kuò)張影響。不良反應(yīng)一般在用藥后1、2周出現(xiàn)，以后逐漸消退，一般副作用發(fā)生后不需停藥。2021/3/1030硝普鈉硝普鈉能迅速透過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，保持較高濃度，其代謝產(chǎn)物（氰化物）對(duì)胎兒有毒性作用，不宜在妊娠期使用。孕期應(yīng)用其他降壓藥物無效方考慮使用，用藥不宜超過72小時(shí)，用藥期間，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓和心率。2021/3/1031腎素血管緊張素類藥物可導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒畸形、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒早發(fā)性高血壓，妊娠期禁用。2021/3/1032地西泮可透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。主要自腎臟排出，亦可從乳汁排泄。妊娠期開始到妊娠3月、分娩前2-4小時(shí)禁用，哺乳期婦女禁用。因孕婦血漿蛋白低，游離藥物較多，孕婦注射宜緩慢，以防造成心血管與呼吸抑制。2021/3/1033哌替啶當(dāng)杜冷丁用于產(chǎn)科時(shí)，主要的不良反應(yīng)是新生兒的呼吸抑制。在分娩第一階段給予50mg杜冷丁，能緩解疼痛而不會(huì)引起任何重要的不良反應(yīng)。如肌注100mg時(shí)，可使新生兒出現(xiàn)明顯的呼吸抑制。若母體給予杜冷丁后1小時(shí)以上，胎兒尚未娩出，此