時辰藥理學與臨床

時辰藥理學與臨床時辰藥理學與臨床合理用藥時間決策匯報提綱:1時辰藥理學概述2影響時辰藥理因素3十類重點藥物服用的適宜時間2023/2/22時辰藥理學的概述時辰藥理學(chronopharmacology)又稱時間藥理學，其源于20世紀50年代，為近年來在研究上取得迅速發(fā)展的一門邊緣學科，屬于藥理學的范疇，也是時間生物學(chronobiology)的一個分支。研究目的主要包括：(1)研究生命活動伴時間變化的特征(季節(jié)和時間規(guī)律)，充分發(fā)揮藥物的治療作用和療效，最大限度地減少藥品不良反應，促進合理用藥。(2)探討常用藥和新藥影響生物節(jié)律的藥動學作用。(3)探索合理的給藥時間。2023/2/23時辰藥理學的概述

現(xiàn)代醫(yī)學研究證實，很多藥物的作用和毒性、不良反應與人體的生物節(jié)律(生物鐘)有著極其密切的關(guān)系。同一活性藥物的同等劑量可因給藥時間不同，作用和療效也不一樣。而藥師運用時辰藥理學知識來制定合理的給藥方案，按時辰規(guī)律給藥可減少盲目性，準確及時地將藥物送達病灶，使給藥時間與人體生理節(jié)律同步，使用藥更加科學、有效、安全、經(jīng)濟。并通過提供藥學服務和監(jiān)護，實施藥物治療方案的干預，對提高藥物療效，降低藥品不良反應，確立藥師形象和提高社會地位，具有極為重要的實際價值。2023/2/24時辰藥理學的概述我國醫(yī)學遺產(chǎn)早有“子午流注”之說：人體氣血盛衰一日有著變化規(guī)律，心功能于午時(11～13時)最強，子時(23～1時)最弱；腎功能在酉(YOU)時(17～19時)最強，卯時(5～7時)最弱。因此，腎病者晨起浮腫最甚，心病者夜間病死最多?！端貑?臟氣法時論》指出：肝病者，平旦慧，下哺甚；患肝病的人，在早晨的時候精神清爽，傍晚的時候病就加重，到半夜時便安靜下來！

2023/2/25時辰藥理學的概述脾病者，哺慧，日出甚，下哺靜；脾病的人，在午后的時間精神清爽，日出時病就加重，傍晚是便安靜了心病者，日中慧，夜半甚，平旦靜；心臟有病的人，在中午的時候神情爽慧，半夜時病就加重，早晨時便安靜了！腎病者，夜半慧，四季甚，下哺靜腎病的人，在半夜的時候精神爽慧，在一日當中辰、戌、丑、未四個時辰病情加重，在傍晚時便安靜了。說明人體正氣伴隨天日陰陽的盛衰而變化。2023/2/26時辰藥理學的概述生物周期性(bioperiodicity)人體的功能狀態(tài)隨時間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律(晝夜節(jié)律,circadianrhythm)和近年節(jié)律(circannualrhythm)。

各種生物的生命活動均具時間的規(guī)律性，人體的體溫、血糖、血壓、血脂、基礎(chǔ)代謝率等與晝夜、季節(jié)變化都有一定的關(guān)系。藥物療效和不良反應同樣與給藥時間密切相關(guān)。其實心情、活力也有周期性！

2023/2/27時辰藥理學的概述生物周期性(bioperiodicity)正常人的體溫為攝氏37℃(華氏98.6。F)左右，但各部位的溫度不盡相同，其中內(nèi)臟的溫度最高，頭部次之，而皮膚和四肢末端最低。如直腸溫度平均為37.5℃，口腔溫度比直腸低0.3～0.5℃，而腋下又比口腔低0.3～0.5℃。體溫在一日內(nèi)也會發(fā)生一定的波動，如在清晨2～6時體溫最低，7～9時逐漸上升，下午4～7時最高，繼而下降，晝夜的溫差不會超過1℃。2023/2/28時辰藥理學的概述一、時辰藥理學的分類:1.時辰藥動學(chronopharcokinetics)主要闡明藥物的生物利用度、血藥濃度、吸收、代謝與排泄等過程中的晝夜節(jié)律性變化。根據(jù)已闡明晝夜節(jié)律，設(shè)計更為合理的用藥方法2.時辰藥效學(chronopharmacodynamics)主要闡明人體對藥物的效應，包括作用(副作用)、不良反應及其所呈現(xiàn)周期性的節(jié)律變化，具體表現(xiàn)為時間效應性或時間能(chronergy)的差別，而時間效應性與時間藥動學和時間感受性有一定關(guān)系

2023/2/29時辰藥理學的概述3.時間效應性(time-effectrelationship)時間效應性即時間能，指生物體對藥物的效應，包括作用和副作用等，也呈現(xiàn)生物周期性改變。如健康人在實驗標準化后，以雙盲、隨機測定對皮內(nèi)注射組胺引起的紅斑、皮疹為指標，證明抗組胺藥在晨7時服較晚7時服用發(fā)生的效應較慢和較弱，但反應時間較長；晚間過早服藥，其抗組胺作用在次晨是很低的。晚上注射賽庚啶，變態(tài)反應被抑制6～8h；晨7時用藥則抑制時間可達15～17h，故早晨用藥事半功倍。再如青霉素皮試夜間比白天的反應強烈，晚23：00為最高，上午7～11則最低，故夜晚作皮試或注射時要特別警惕。2023/2/210時辰藥理學的概述

依據(jù)時辰藥理學，選擇最適宜的服藥時間，可達到以下效果：①順應人體生物節(jié)律的變化，充分調(diào)動人體積極的免疫和抗病因素；②增強藥物療效，或提高藥物的生物利用度和峰濃度；③減少和規(guī)避藥品不良反應；④降低給藥劑量；⑤促進合理用藥，節(jié)約醫(yī)藥資源；⑥提高用藥的依從性。2023/2/211時間藥理學的概述(一)人體的生物鐘人體的生物鐘規(guī)律即指體內(nèi)調(diào)控某些生理、生化和行為有節(jié)奏地出現(xiàn)的生理學機制。(1)肝臟合成膽固醇時間多在夜間0～2時；(2)血小板的雙相聚集性的增強多在上午6～9時；(3)胃酸分泌在晨5～11時最低，下午2～次晨2時最高；(4)胰島β細胞每日分泌胰島素約50IU，其分泌有節(jié)律，晨始升高，午后達峰，凌晨跌入低谷;同時與進餐有關(guān)，3餐后分別出現(xiàn)3次血糖高峰，刺激胰島素分泌，血中濃度由20μIU/ml而升到50～150μIU/ml。(5)糖皮質(zhì)激素分泌具有晝夜節(jié)律，上午7～10時為分泌高潮(約450nmol/L)，隨后漸降(下午4時約110nmol/L)，午夜0時為低潮，此是由促皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律所引起的。2023/2/212時辰藥理學的概述重要活性物質(zhì)時辰性:乙酰膽堿和組胺0～2時肝臟膽固醇合成0～2時心肌缺血主峰6～12時次峰18～24時，尤以第1主峰兒茶酚胺、腎素6～7時血管緊張素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮6～8時胃酸下午2時至次晨2時血小板雙相聚集性6～9時癌細胞上午10時生長最快，第2生長高峰在22～23時

2023/2/213時辰藥理學的概述

(二)時辰病理學：心肌梗死和心源性猝死有晝夜節(jié)律。一項研究納入703例患者，發(fā)現(xiàn)心肌梗死發(fā)作的頻率一般在晨醒后明顯增加，于9～10時達峰；心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律（穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛)，其發(fā)作均具有相似的晝夜節(jié)律。對1002例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的總計33999次發(fā)作進行分析，發(fā)現(xiàn)從0～6時發(fā)作次數(shù)最少，6時后增多，10～12時發(fā)作達峰，這一節(jié)律在勞力型心絞痛者尤其顯著?？剐慕g痛藥的療效也有節(jié)律性，鈣通道阻滯劑、β受體阻斷劑、硝酸酯類藥于上午服用，可明顯擴張冠狀動脈、改善心肌缺血，下午服用的作用強度不如前者。因此，長效的抗心絞痛藥宜于晨服。

2023/2/214時辰藥理學的概述(三)時辰藥理學硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響對糾正6~12時的心肌缺血作用最強對糾正21~24時的心肌缺血作用最弱硝苯地平對心絞痛發(fā)作的療效存在一定的晝夜節(jié)律差別。日均劑量80mg對心電圖心肌缺血有明顯的改善作用，幾乎可完全取消通常于上午6~12時發(fā)生的心肌缺血高峰。對下午21~24時的心肌缺血雖也有一定作用，但強度明顯不如前者，約為1/4。2023/2/215時間藥理學的概述阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響隔日服用對6~9時的心梗發(fā)作有明顯療效；對其他時段的作用弱。小劑量阿司匹林可預防心梗、心源性猝死。研究報道:采用隨機、雙盲、安慰劑對照的方法，隔日口服阿司匹林325mg可明顯抑制上午6~9時心梗的發(fā)作高峰，使這一期間的發(fā)作降低59.3%，對其他時限發(fā)作的心梗降低34.1%。同時發(fā)現(xiàn)，它對二磷酸腺苷(ADP)10μmol/L誘發(fā)的體外血小板凝聚集反應具有拮抗作用。阿司匹林晨起6時服用，藥效高,體內(nèi)排泄和消除慢；而18～22時服藥則效果差，排泄也快。2023/2/216時間藥理學的概述兼有α、β受體阻斷作用的拉貝洛爾，對控制血壓波動有較好的效果。拉貝洛爾100～200mg，一日2～3次，可有效地控制單純性收縮壓增高的高血壓者的24小時收縮壓，而舒張壓下降不明顯。晨6時給藥，可見血壓、心率的晝夜節(jié)律曲線變得平坦。鈣通道阻滯劑硝苯地平對血壓的晝夜波動影響較強?？诜?0～60mg，一日2次，可有效降壓，并可明顯控制血壓的節(jié)律性波動，但不影響心率的晝夜節(jié)律。維拉帕米抑制血壓晝夜波動的作用與硝苯地平相似而較弱，但卻能抑制心率的晝夜節(jié)律。2023/2/217時間藥理學的概述

(四)時辰藥動學：有些藥物的給藥時間不同會出現(xiàn)藥動學和藥效學上的差異。如早9時和晚9時給予患者β受體阻滯劑普萘洛爾20mg，無論是血漿藥物濃度還是對最大運動量時心動次數(shù)的抑制效果，早9時給藥比晚9時給藥都要大。且血藥濃度和藥效之間存在相關(guān)性。所以，不同時間給予普萘洛爾，可產(chǎn)生不同的藥動學特征和治療效果。

2023/2/218時間藥理學的概述

(1)藥物吸收：早晨給予吲哚美辛比晚上給藥時不良反應大，因為早晨給藥血漿吲哚美辛濃度高；藥物吸收實驗證明，健康人晨7時服吲哚美辛比晚7時服藥的血藥濃度峰值高。治療指數(shù)窄的藥物有可能會由于給藥時間的不同而致血漿藥物濃度達到中毒濃度；對于長效制劑，尤其是每日1次給藥的控釋制劑，要根據(jù)血漿藥物濃度的變化選擇合適的給藥時間。在患者尚未出現(xiàn)癥狀時給藥，一定要選擇藥物療效出現(xiàn)在癥狀最易出現(xiàn)的時間段。

2023/2/219時間藥理學的概述(2)藥物排泄：潑尼松、去炎松或地塞米松晨一次頓服，對血漿、尿中17-或17，21-羥類固醇的量影響不大，但如將每日同樣劑量分3～4次服，則使皮質(zhì)激素的排泄量降低1/2。故可的松、氫化可的松、潑尼松等，以晨8時給藥療效最佳，僅需1次；地塞米松只需隔日晨服1次即可，這樣可使藥效增強，作用時間延長，藥物易與血漿蛋白結(jié)合運送到全身各部位。另晨服可減少藥物對內(nèi)源性激素分泌的反饋性抑制。因此時藥物對腦垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素的負反饋作用最小。一旦停藥，內(nèi)源性激素仍可正常分泌。2023/2/220時間藥理學的概述(3)藥物分布：于晨9時與晚9時分別口服地西泮的血藥濃度比較，晨9時的血漿藥物峰濃度高；血漿藥物濃度達峰時間短。禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜注給藥時，仍然表現(xiàn)出這種差異提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99％)2023/2/221時間藥理學的概述

(4)藥物代謝：肝臟酶CYP的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時，藥物代謝慢，作用維持時間長肝臟酶活性高時，藥物代謝快，作用維持時間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會影響藥物代謝(晨后高，午后低)2023/2/222各類別治療藥的合理應用一.抗高血壓藥-血壓節(jié)律正常人由于血管的舒縮規(guī)律，血壓在晝夜之間有著顯著的周期變化！晨起6時后開始升高，7時正常工作，9～

10時達峰。在傍晚開始降低，3時睡眠期降至最低。血壓晝夜節(jié)律變化主要與腦脊液中腎上腺素晝夜變化有關(guān)，血液、尿液、腦脊髓液中的腎上腺素在9～15時維持在較高水平，而在睡眠中處于低水平。血壓首峰:9～10時血壓次峰:14～16時血壓谷值:0～6時

[1]chenCH,TingCT,LinSJ,etal.AmJCardiol,1995,75:12392023/2/223各類別治療藥的合理應用一.抗高血壓藥-血壓晨峰

交感神經(jīng)活性

腦脊髓液腎上腺素9～15時

兒茶酚胺

腎素

血管緊張素Ⅱ

醛固酮

腎上腺素受體活性

一氧化氮

血壓升高2023/2/224各類別治療藥的合理應用一.抗高血壓藥-血壓類型人體血壓由于基因、血管緊張素、一氧化氮、體液因素、交感和副交感神經(jīng)活性的不同，血壓類型分為杓型、非杓型、反杓型、深杓型等。約80%的患者具有晨峰現(xiàn)象，一般人從晨起收縮壓迅速升高20～50mmHg，舒張壓升高10～15mmHg，在9～10時達峰，而晚上則開始降低，于睡眠時降至低谷，至次日凌晨2～3時最低，即“一峰一谷”，血壓由日間峰值降低10%～20%，稱為杓型高血壓?；蛴行┗颊哐獕涸谏?、下午14～16時各出現(xiàn)１次高峰，即“雙峰一谷”。

[2]孫寧玲，暮揚，荊珊，等.中國高血壓雜志,2007,15(1):262023/2/225各類別治療藥的合理應用血壓水平61014182023/2/226各類別治療藥的合理應用

高血壓有晨峰

類似于晨僵、晨嘶、抑郁晨重等，高血壓一般有晨峰現(xiàn)象！類似于晨僵、晨嘶、抑郁晨重等，高血壓者有“晨峰”現(xiàn)象！降低血壓晨峰、安全度過心血管事件的高發(fā)時段、恢復血壓的正常和勺型血壓外，選擇適宜的服藥時間尤其重要！2023/2/227各類別治療藥的合理應用而少部分人由于晝夜節(jié)律異常、動脈硬化，(約10%)血壓于夜間降低小于10%或大于日間血壓20%，血壓曲線呈非杓型曲線，稱為非杓型高血壓。非杓型血壓節(jié)律者血管緊張素Ⅱ明顯增加，而一氧化氮明顯降低，夜間血壓下降程度與血管緊張素Ⅱ呈負相關(guān)，而與一氧化氮呈正相關(guān)。對非杓型者于血漿峰值前給藥效果最明顯，同時可提高血漿中一氧化氮的含量，有利于將非勺型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)；HOPE研究的一個亞組分析顯示：晚上服用雷米普利對夜間血壓的作用更強，并有利于將非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)。[3]邵光方，童建．中國血壓流變學雜志，2002，12(1)：6－7．[4]Svensson

P,deFaireU，SleightP，etal．Hypertesion，2001，38：28322023/2/228各類別治療藥的合理應用一.抗高血壓藥-血壓過高過低的兩種傾向：清晨血壓過高(晨峰)、纖溶酶活性降低、血小板激活和聚集率增加，易致心梗、心肌缺血、心臟猝死、出血性腦卒中、左室肥大等心血管事件的發(fā)生;而夜間血壓不高(在日間的峰值基線上降低大于20%)和血液對組織灌注不足，則會出現(xiàn)由腦供血不全而誘發(fā)缺血性腦卒中；而夜間血壓下降不足(在日間的峰值基線上降低小于10%)或血壓升高者，將增加左心肥厚和心血管事件的發(fā)生，實際上非杓型血壓者對靶器官的損傷高于勺型高血壓者。老年高血壓者，“兩峰一谷”的波動節(jié)律更為顯著，有明顯的低谷與高峰。所以，出血性腦卒中多發(fā)生于白日，而缺血性卒中多發(fā)生于夜間。

[5]JournalofHypertension,2005，23(Suppl1):35～39[6]ClinExpHypertense,2004，26(2):177～189[7]TexHertInstJ,2005，32(1):28～342023/2/229各類別治療藥的合理應用

為有效、平穩(wěn)控制血壓，峰前給藥降壓效果最好!一日僅服1次的長效抗高血壓藥如氨氯地平、左氨氯地平、依那普利、拉西地平、纈沙坦、索他洛爾、復方降壓平、復方利血平氨苯蝶啶片等，以晨7時左右為最佳服用時間；對“雙峰一谷”者如每日服用2次，則以晨7時和下午3～6時為好；一般勺型高血壓者應用抗高血壓藥不宜在睡前或夜間服用，以避免血壓(舒張壓)于夜間的睡眠中過低導致組織灌注不全而誘發(fā)缺血性腦卒中，尤其是老年人。2023/2/230各類別治療藥的合理應用對非杓型血壓者，卻應于晚間睡前服藥，研究結(jié)果顯示：可選用的藥品大多為具有長效的抗高血壓藥，如培哚普利、美托洛爾緩釋劑、卡維地洛、氨氯地平、左氨氯地平、地爾硫卓緩釋劑、洛沙坦、纈沙坦等，這樣可使藥物的血漿峰濃度與血壓的高峰基本同步或相遇，達到理想的降壓效果。研究顯示：晚間服用培哚普利與清晨服用比較，晚間服用則能更好降壓;同時可糾正非勺型血壓狀態(tài)。2023/2/231各類別治療藥的合理應用一項研究，對90例高血壓者服用纈沙坦80mg.d-1，觀察不同時間服用對的降壓作用及對血壓晝夜節(jié)律的影響。結(jié)果顯示：晚間和晨起服用的對晝夜平均血壓的作用相似，但睡前服用組的晝夜血壓比值顯著增高，較晨起服用組增高6%，并使73%的非勺型高血壓者轉(zhuǎn)變?yōu)樯仔脱獕?，因此對非杓型高血壓者來說，晚間服用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，將獲得更好的結(jié)果。[8].Hypertension,2003，42(3):283～2902023/2/232各類別治療藥的合理應用2023/2/233各類別治療藥的合理應用胍乙啶在上午服用療效最好，但引起直立性低血壓的不良反應也最為明顯。而在下午應用，卻又不足以降低血壓，故上午應減少用量，下午則需增加劑量。腎上腺素能β-受體阻斷劑早7：30給藥的血漿半衰期比晚7：30給藥的時間長。

[9]汪宗俊.家庭用藥，2001，5：522023/2/234各類別治療藥的合理應用二、平喘藥哮喘患者呼吸道阻力增加，通氣功能下降，呈晝夜節(jié)律性變化：①一般于夜晚或清晨氣道阻力增加，呼吸道開放能力下降，可誘發(fā)哮喘；②凌晨0～2時哮喘患者對乙酰膽堿和組胺反應最為敏感；③黎明前腎上腺素和環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度、腎皮質(zhì)激素低下,是哮喘的好發(fā)時間，故多數(shù)平喘藥以臨睡前服用為佳。睡時，體內(nèi)皮質(zhì)激素水平最低，哮喘也多發(fā)生在此時，故夜間睡前應用糖皮質(zhì)激素、茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。

2023/2/235各類別治療藥的合理應用磷酸二脂酶抑制劑—茶堿類藥于白日吸收快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。例如對慢阻肺者，可于上午8時服茶堿緩釋片250mg，晚8時服500mg，可使茶堿的白日、夜間血濃度分別在10.4μg/ml和12.7μg/ml，有效血藥濃度維持時間較長，臨床療效較好而不良反應較輕。另外,氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點服用效果最好，毒性最低，效果最好，所以宜于晨服。

2023/2/236各類別治療藥的合理應用β2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于治療藥在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血漿濃度。例如口服特布他林晨8時為5mg，晚8時服10mg，可使該藥的血藥濃度晝夜保持相對穩(wěn)定，有效地控制哮喘的發(fā)作。又如臨睡前口服沙丁胺醇緩釋片16mg，測得次日晨6時的血藥濃度為17.3±5.3ng/ml，而其有效濃度為20ng/ml，因此可獲較好療效。2023/2/237各類別治療藥的合理應用三、血脂調(diào)節(jié)藥體內(nèi)的脂肪約66％在體內(nèi)合成，僅33％源于食物。雖然幾乎所有器官均可合成膽固醇，但主要場所是在肝臟和小腸。70％～80％膽固醇由肝臟合成，因此，肝合成的膽固醇是形成高脂血癥的主要原因。肝合成膽固醇主要在夜間進行,合成高峰在凌晨2～3時;(1)膽固醇合成酶系統(tǒng)在夜間合成增加；(2)雄、雌激素于夜間分泌增加,促進三酰甘油酯升高，使肝臟分泌低密度脂蛋白速度加快;(3)-唾液淀粉酶活性最高；2023/2/238各類別治療藥的合理應用因此,服用膽固醇合成酶抑制劑在晚餐或睡前服用療效更好。

血漿藥物峰濃度與達峰時間(2～3h)與脂肪合成的峰時同步；羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應也體現(xiàn)出相應的晝夜節(jié)律；夜間服用效果好。藥品不良反應較小。但如與貝丁酸類(主要是吉非貝齊)聯(lián)合治療混合型高脂血癥，為避免肝酶CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19的競爭性相互作用產(chǎn)生肝酶代謝、橫紋肌溶解和肌痛等不良反應。應早、晚或間日交替服用!2023/2/239各類別治療藥的合理應用四.抗消化性潰瘍藥人體對胃酸分泌的調(diào)節(jié)是通過神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)來完成，胃壁細胞有3個與酸分泌相關(guān)的受體—組胺H2、胃泌素、膽堿能受體,經(jīng)過一系列過程，在H+-K+-ATP酶(胃酸泵)的作用下，胃壁細胞分泌的H+形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁細胞，刺激壁細胞后可分泌大量的鹽酸，刺激膽堿受體和組胺H2受體也會分泌大量的胃酸。胃酸分泌有2個高峰，一是在餐后，二是在凌晨2左右，經(jīng)動態(tài)測定胃酸分泌在上午5～11時最少，下午14時到次日凌晨2時最高。復方氫氧化鋁等抗酸藥應于餐后1h服用，利于中和胃酸。晚上臨睡前加服1次，效果更好。2023/2/240各類別治療藥的合理應用西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑等抗消化道潰瘍藥，應在每日下午或臨睡前1次服藥療效最佳。西咪替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現(xiàn)早，與食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前頓服(胃酸分泌晝少夜多)；奧美拉唑有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服。此外，胃黏膜保護劑需在酸性條件下，與胃黏膜表面的黏蛋白絡合形成保護膜，與抑酸藥聯(lián)合應用時宜間隔1h。2023/2/241各類別治療藥的合理應用五.腎上腺素皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素在體內(nèi)的晝夜節(jié)律相當明顯而恒定，皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律的紊亂，可致其他功能晝夜節(jié)律的紊亂。此種紊亂主要是由于藥物用法違反了時間藥理學的原理，擾亂了或消除了體內(nèi)皮質(zhì)激素的自然晝夜節(jié)律所致。如在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值高（晨7～8時）一次給藥，則對腦下垂體促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度，要比通常的平均分為3～4次的給藥方法輕得多。2023/2/242各類別治療藥的合理應用如在遠離峰值的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質(zhì)激素的釋放，而使其在第2天內(nèi)仍處于很低的水平。如皮質(zhì)激素用量過大，對促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2天，至第3個周期方能恢復正常節(jié)律。以上系一次給藥的結(jié)果，如長期一日3～4次給予皮質(zhì)激素，則垂體腎上腺軸可處于持久的抑制狀態(tài)。2023/2/243各類別治療藥的合理應用

腎上腺素皮質(zhì)激素如潑尼松(強的松)、潑尼松龍(強的松龍)、倍他米松、地塞米松(氟美松)等，因為人體內(nèi)激素的分泌高峰出現(xiàn)在晨7～8時，此時服用可避免藥對激素分泌的反射性抑制作用，對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)的抑制較輕，可減少不良反應。提倡晨起服用腎上腺皮質(zhì)激素！2023/2/244各類別治療藥的合理應用六.抗腫瘤藥不同類型的腫瘤對化療藥有特定的時間敏感性，即在一日中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞要比其他時刻更多。另外正常人體組織對化療藥毒性的耐受程度也存在著時間差異性。因此，掌握和利用腫瘤與機體對藥物反映的時間規(guī)律，可獲得最優(yōu)化的治療方案，使抗癌藥發(fā)揮最大的治療作用，又使其對正常組織的損傷程度減至最小。

[9]張強,賈正平,姜寧西，等..中國醫(yī)院藥學雜志,2004，24(3):1472023/2/245各類別治療藥的合理應用腫瘤細胞對化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性。研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞在上午生長繁衍速度最快，而正常細胞則在凌晨4點繁衍最快。這一發(fā)現(xiàn)為最佳抗癌藥應用時間提供依據(jù)，一般以上午10時左右服藥為宜，能更有效地控制癌細胞生長。

人正常骨髓細胞增值高峰在8～16時惡性淋巴瘤的增值高峰在0～4時2023/2/246各類別治療藥的合理應用兩種化療時間患者發(fā)生惡心嘔吐程度比較————————————————————————用藥時間0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度————————————————————————日間12764晚間54920————————————————————————2023/2/247各類別治療藥的合理應用

目前癌癥病人普遍使用免疫增強劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴重的不良反應；如改在晚間用藥，則不良反應幾不發(fā)生；療效不減晚期疼痛嚴重的癌癥病者，使用鎮(zhèn)痛藥的時間也又規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故鎮(zhèn)痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳2023/2/248各類別治療藥的合理應用七.氨基糖苷類抗生素氨基糖苷抗生素均有不同程度的耳、腎毒性和神經(jīng)-肌肉阻滯作用。研究顯示氨基苷類耳、腎毒性的機制是內(nèi)耳毛細胞和腎皮質(zhì)細胞主動攝取藥物，內(nèi)耳中藥物與毛細胞核糖體RNA結(jié)合，引起mRNA錯譯，生成有毒的超氧自由基，導致毛細胞壞死；腎臟中藥物與腎皮質(zhì)細胞內(nèi)溶酶體結(jié)合，引起溶酶體磷脂質(zhì)病，導致腎小管上皮壞死、凋亡

[12]TodM,PadoinC,PetitjeanO.ClinPharmacokinet,2000,38(3):205.2023/2/249各類別治療藥的合理應用七、抗菌藥物濃度和時間類型與給藥時間抗菌藥物的評價,藥效學指標(PD)常用的是最低抑菌濃度(MIC)和抗生素后效應(PAE)；而藥動學指標(PK)常用有藥-時曲線下面積(AUC)、達峰濃度(Cmax)、半衰期(t1/2)、作用時間(T)。PK/PD旨在研究抗菌藥物的給藥劑量相關(guān)的時間－效應過程，即闡明抗菌活性與血漿濃度或作用時間的相關(guān)性。１.濃度依賴型：抗菌活性與濃度密切相關(guān)，濃度越高抗菌活性越強，而與時間關(guān)系不密切。且具首劑接觸作用(FEE)和較長的PAE。提高峰濃度可提高療效，因此，采用減少給藥次數(shù)，集中劑量來提高療效和減輕不良反應，藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、泰利霉素、兩性霉素Ｂ、甲硝唑等。2023/2/250各類別治療藥的合理應用２.時間依賴型：有時間依賴性且半衰期較短抗菌藥物：抗菌活性與細菌接觸藥物時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小。對此類藥需維持一定的血漿濃度，才可保證療效。包括青霉素類、短效的頭孢菌素、氨曲南、短效大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氟胞嘧啶。３.時間依賴型且用持續(xù)較長的抗菌藥物：具有基本性質(zhì)，但有較長的PAE或半衰期，要求延長藥物接觸時間，但允許血漿藥物濃度有一定波動。包括有鏈陽霉素、四環(huán)素類、糖肽類、碳青霉烯類、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。2023/2/251各類別治療藥的合理應用青霉素-時間依賴型抗生素(1)血漿濃度低于最小抑菌濃度時，細菌很快生長，當達到MIC時增加藥物濃度并不能增加療效，首要地是延長高于MIC的持續(xù)維持時間(2)研究證明，當高于MIC的40％時的療效最佳。青霉素療效與給藥方法直接相關(guān)，最有效的給藥方法為每隔6h給藥１次，以保持有效的血漿濃度。青霉素只在細胞分裂后期胞壁形成的短時間有效，殺菌效果的強弱取決于血漿濃度的高低，在短時間以較高的血漿濃度對治療有利。若采用靜滴給藥，宜將一次劑量溶于50～100ml溶媒中，于0.5～1h滴畢，既可在短時間內(nèi)形成較高的血漿濃度，又可減少因藥物分解而致敏。2023/2/252各類別治療藥的合理應用氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素(1)有利于Cmax/MIC>8～12，療效高。(2)1次給藥耳、腎毒性≤多次給藥，一次給藥消除加快dC/dt=－kC，多次給藥在體內(nèi)積累多。異帕米星一日1次給藥可減少耳、腎毒性發(fā)生率，與一日2次，或阿米卡星一日2次相比，異帕米星的耳、腎毒性較低，血肌酐增高和腎損傷的百分比均較低。(3)通道關(guān)閉：首劑給藥后陰性菌可產(chǎn)生適應性耐藥，在給藥后６～１６h耐藥性最高，24h敏感性又開始恢復，如一日２次給藥，則在第２次給藥時不僅殺菌作用弱，且會增加耐藥性。基于上述結(jié)論：氨基糖苷類的給藥時間應每日１次，且下午2時注射毒性最低。不應一日多次！

CraigWA.JAntimicrobChemother,1993,31(SupplD):149.2023/2/253各類別治療藥的合理應用一項對腎皮質(zhì)細胞損傷和凋亡的研究顯示，異帕米星的毒性較其他氨基糖苷類藥低。最新研究表明，氨基糖苷類抗生素的腎毒性與每日給藥時間與次數(shù)密切相關(guān)，當每日1次、于下午1:30給藥時，腎毒性的發(fā)生率最低。主要機制是腎臟腎小管細胞攝取氨基糖苷類的藥動學呈非線性和飽和性以及晝夜節(jié)律性。應盡量避免午夜～凌晨期間給藥[10]ElMoueddenM,LaurentG,Mingeot-LeclercqMP,etal.AntimicrobAgentsChemother,2000,44(3):665.[11]OugierF,ClaudeD,MaurinM,etal.AntimicrobAgentsChemother,2003;47(3):1010.2023/2/254各類別治療藥的合理應用硝基咪唑類抗菌藥物以一日多次給藥所致中樞神經(jīng)和消化系統(tǒng)的不良反應≥一次給藥。臨床用于厭氧菌感染或滴蟲性陰道炎，多項指南中均指出：“采用甲硝唑、替硝唑單劑量2g頓服”。但對于中樞神經(jīng)和消化系統(tǒng)反應不耐受者，可分次給藥。2023/2/255各類別治療藥的合理應用八.抗糖尿病藥

胰腺的胰島β細胞每日分泌胰島素約50IU，分泌有節(jié)律，清晨始升高，午后達高峰，凌晨跌低谷;同時與進餐有關(guān)，3餐后分別出現(xiàn)3次血糖高峰，刺激胰島素分泌，血中濃度由20μIU/ml而升到50～150μIU/ml。糖尿病人通常在晨5～9時血糖、尿糖水平升高，11時達峰，所需胰島素劑量要大一些;同時此時人體對胰島素最為敏感,故患者應在晨6：00注射低劑量的胰島素或于8時左右應用其他降糖藥，可與血糖濃度的變化規(guī)律相互適應,則療效最佳。

胰島素降糖作用也有其晝夜作用節(jié)律(糖尿病者與健康人均有)，即上午10時作用最強，而下午較弱。2023/2/256各類別治療藥的合理應用磺酰脲類促進胰島素分泌藥通過刺激胰島細胞釋放胰島素并抑制胰島細胞分泌高血糖素，經(jīng)口服吸收后需要一定時間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在餐前30min服用為宜。另有研究報道：甲苯磺丁脲在上午8時(達峰時間2～3h)服用最好。2023/2/257各類別治療藥的合理應用

(1)餐前0.5h：適于服用藥品有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈、伏格列波糖。國內(nèi)報道，格列本脲在早餐前服用療效好，血漿濃度達峰時間比餐中服用提早近1h；早餐前服2.5mg比早餐時服用7.5mg更有效，療效提高近80％。那格列奈起效快、在空腹或進食時服用吸收良好，餐后尤其是脂肪餐可影響其吸收，使血漿達峰時間和血漿半衰期延遲。瑞格列奈餐前服用20min出現(xiàn)促進胰島素分泌反應，與餐后血糖高峰同步。(2)餐中：二甲雙胍、阿卡波糖在就餐時隨第1口飯吞服，可減少對胃腸道的刺激和不良反應。格列美脲在早餐或第一次就餐時服用。曲格列酮與食物同服吸收較好，在消化后約3h血漿濃度達峰值。2023/2/258各類別治療藥的合理應用－葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、伏格利波糖、米格列醇在小腸內(nèi)競爭性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使餐后血糖升高的幅度減小，因此，只有進食同時服用才能產(chǎn)生治療效果，同時減少腹脹的不良反應。2023/2/259各類別治療藥的合理應用九.抗心絞痛藥心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時間均在上午6～12時。其中不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時間為6～12時，慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時間為10～11時

6～11時冠狀動脈血流明顯減少，心肌缺血、血小板聚集增加，為心肌供血不足的高峰，此時也最易發(fā)生心絞痛。故上午用藥比下午用藥更有效。

急性心功能不全其表現(xiàn)為呼吸困難，多發(fā)生于夜間熟睡時，因此治療用藥最佳時間為凌晨3～4時。

.2023/2/260各類別治療藥的合理應用

研究證明，硝酸酯藥在午前使用可明顯擴張冠狀動脈，減輕心臟負荷，治療心絞痛，而在午后使用同劑量的硝酸酯藥則無法擴張冠狀動脈。所以心血管病患者最好在晨起時或起床后馬上服用。硝酸甘油擴張血管作用和抑制心電圖異常效果在早上強大，下午弱小(15時左右給藥效果極差)，間歇給藥(夜間不用藥)可對抗心絞痛發(fā)作，而持續(xù)用藥則無效！間歇給藥可避免耐藥性，夜間不用藥并未產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。

2023/2/261各類別治療藥的合理應用普萘洛爾在午夜2時使用對患者的心搏影響較小，不能有效抑制導致心臟病的心律過速，而在晨8時和中午12時給予患者，可大大減少患者的心搏次數(shù)，抑制心臟病發(fā)作。鈣通道阻滯劑尼卡地平可降低早晨的心肌缺血的發(fā)病率，但不改變心率的晝夜節(jié)律。余興國.大眾健康報，1994，6，92023/2/262各類別治療藥的合理應用十.抗血小板藥與溶栓藥1.血栓的概述血栓(Thrombus)即血液在血管中所形成的血塊，是血液流動中發(fā)生凝聚所成，類似栓子阻塞血管，包括心梗、腦、肺、外周、深靜脈栓塞等。組成血栓的成分有血小板、纖維蛋白、紅細胞等，通過血小板的黏附作用把大量的纖維蛋白、紅細胞網(wǎng)絡在一起而形成聚合體。其中血小板起關(guān)鍵凝集作用，而起填充物支撐骨架作用的則是紅細胞和纖維蛋白。與普通血塊相比，血栓在排列和密集程度上有著不同：①血小板、紅細胞、纖維蛋白體呈非均勻分布；②網(wǎng)狀體十分密集；③由血栓密集的非同一結(jié)構(gòu)組成；④血栓在體內(nèi)形成。

2023/2/263各類別治療藥的合理應用2023/2/264各類別治療藥的合理應用2023/2/265各類別治療藥的合理應用2023/2/266各類別治療藥的合理應用2023/2/267各類別治療藥的合理應用在動脈粥樣硬化斑塊破裂基礎(chǔ)上血小板黏附、聚集，是動脈粥樣硬化血栓形成而致心肌梗死、腦卒中等缺血事件的始動因素。

缺血性腦卒中（腦栓塞、腦梗）發(fā)生與脂質(zhì)代謝障礙、血管內(nèi)膜損傷、血小板黏附和聚集、血栓形成、血管管腔狹窄、閉塞、痙攣、缺血、腦血流減少有關(guān)。治療原則:(1)對抗血小板凝集;降低血栓形成的骨架；(2)降低血纖維蛋白原濃度;降低血栓形成基質(zhì)；(3)降低紅、白細胞數(shù)量，血液黏度；減少填充物；(4)抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；(5)保護腦組織，降低顱內(nèi)壓等。減少組織破壞。2023/2/268各類別治療藥的合理應用2.監(jiān)護溶栓藥和抗凝藥的治療時間窗目前，基因重組組織型纖溶酶原激活劑-阿替普酶，其開通率提高，但血漿半衰期短，須連續(xù)靜脈給藥；第三代溶栓藥瑞替普酶，與二代溶栓酶相比其血漿半衰期長，栓塞開通率高，給藥方便。時間窗為發(fā)病后3小時內(nèi)，一般劑量為0.9mg/kg靜滴，動脈溶栓劑量小于靜脈溶栓，時間窗及適應證要求嚴格，否則易引起顱內(nèi)出血。2023/2/269各類別治療藥的合理應用溶栓酶給藥時間窗要求嚴格緣于兩個方面：(1)急性腦卒中發(fā)作后，閉塞動脈供血區(qū)中心部分缺血嚴重，梗死將在60分鐘內(nèi)形成。(2)梗死周邊部分缺血組織可通過側(cè)支循環(huán)得到部分血流，使之維持在泵衰竭水平之上、電活動需要量以下，即“缺血半暗帶”。實驗表明，如這種不穩(wěn)定的血流3～4h后仍不改善，則可能出現(xiàn)代謝衰竭。超早期治療關(guān)鍵是搶救缺血半暗帶，減輕再灌注損傷。尿激酶用于急性肺栓塞、胸痛發(fā)作在6～12h內(nèi)的冠狀動脈栓塞和心肌梗死，用于急性期腦栓塞應短于3～6h；鏈激酶在心梗發(fā)病6h內(nèi)溶栓效果最好，于給藥2～6h后新鮮血栓即可發(fā)生溶解；阿替普酶和瑞替普酶均是在腦卒中急性發(fā)病的3h內(nèi)。2023/2/270各類別治療藥的合理應用3.監(jiān)護溶栓藥和抗凝藥的治療時間窗華法林的抗凝作用出現(xiàn)的較慢，主要緣于：(1)華法林的作用為抑制羧基化酶，但對已活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無影響，須等上述因子在體內(nèi)相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應。(2)華法林在體內(nèi)開始起效須依賴于體內(nèi)已合成的凝血酶原因子Ⅱ明顯下降，而凝血酶原因子Ⅱ的半衰期為72h，所以，口服華法林真正起抗凝作用至少需3天，抗凝最大效應時間為72～96h，抗血栓形成的最大效應時間為6天。對急需抗凝者應優(yōu)先聯(lián)合選用肝素或低分子肝素，一般在全量肝素已出現(xiàn)抗凝作用后，再以華法林進行長期抗凝治療。同時其療效于給藥5～7日后才穩(wěn)定，華法林+肝素同時延續(xù)肝素最少5～7日直至INR控制在目標范圍內(nèi)2日以上，才可停用肝素，繼以華法林維持2023/2/271各類別治療藥的合理應用4.監(jiān)護可縮短華法林的作用時間的藥品(1)抗菌藥：雙氯與萘夫西林、灰黃霉素、利福平、甲硝唑、磺胺。(2)抗癲癇與鎮(zhèn)靜藥：撲米酮、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、戊巴比妥、異戊巴比妥。(3)抗腫瘤藥：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、安魯米特、巰嘌呤。(4)催眠藥：水合氯醛、氯氮卓、地西泮。(5)糖皮質(zhì)激素：可的松、潑尼松。(6)利尿劑：氯噻酮、螺內(nèi)酯。(7)非甾體抗炎藥：阿司匹林、吲哚美辛、保泰松。(8)抗甲狀腺藥：丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑。(9)抑酸與胃黏膜保護藥：西咪替丁、雷尼替丁、硫糖鋁。(10)其他：別嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯貝丁酯、維生素K、雌激素、口服避孕藥、氟哌利多、維生素C、曲唑酮等。2023/2/272各類別治療藥的合理應用5.監(jiān)護抗血小板和抗凝藥的作用持續(xù)時間

抗血小板藥的藥效與血漿藥物濃度無關(guān)，其作用時間與血小板存活半衰期(大約7d)有關(guān)，因此，對擇期手術(shù)者，且無需抗血小板持續(xù)治療者，應于術(shù)前1周停用抗血小板藥，否則易致術(shù)中出血或術(shù)后有穿刺部位出血和血栓形成。2023/2/273適宜晨起服用的藥物(1)腎上腺皮質(zhì)激素：如潑尼松、潑尼松龍、倍他米松、地塞米松等，因為人體內(nèi)激素的分泌高峰出現(xiàn)在晨7～8時，此時服用可避免對激素分泌的反射性抑制作用，對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)抑制較輕，不良反應少。(2)抗抑郁藥：憂郁、焦慮、猜疑等常表現(xiàn)晨重晚輕，氟西汀、帕羅西汀、瑞波西汀、氟伏沙明宜于晨服。(3)利尿藥：避免夜間多次起夜，影響睡眠和休息。如呋塞米(速尿)、螺內(nèi)酯(安體舒通)。(4)驅(qū)蟲藥：四氯乙烯、甲硝唑、檳榔、南瓜子宜空腹晨服，迅速進入腸道，并保持高濃度。阿苯達唑、甲苯咪唑、哌嗪、雙羥萘酸噻嘧啶宜空腹服用，可減少人對藥的吸收，增加藥與蟲體的直接解觸，增強療效。(5)瀉藥：硫酸鎂晨服可迅速在腸道發(fā)揮作用，服后5h致瀉。2023/2/274適宜餐前服用的藥物(1)胃黏膜保護藥：氫氧化鋁或復方制劑、復方三硅酸鎂(蓋胃平)、復方鋁酸鉍(胃必治)等餐前吃可充分地附著于胃壁，形成一層保護屏障；鞣酸蛋白餐前服可迅速通過胃進入小腸，遇堿性小腸液而分解出鞣酸，起到止瀉作用。(2)健胃藥：龍膽、大黃宜于餐前10min服用，促進食欲和胃液分泌。(3)促胃腸動力藥：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙比利宜于餐前吃，利于促進胃蠕動和食物排空。(4)抗骨質(zhì)疏松藥：為便于吸收，避免對食管和胃的刺激，口服雙膦酸鹽如阿侖膦酸鈉(福善美)、帕屈膦酸鈉(博寧)、氯屈膦酸鈉(骨磷)應空腹給藥，并建議用足量水送服，服后30min內(nèi)不宜進食。2023/2/275適宜餐前服用的藥物(5)抗生素：頭孢拉定(泛捷復、克必力)與食物或牛乳同服可延遲吸收；頭孢克洛(?？虅?與食物同服所達血漿峰值濃度僅為空腹服用的50％～75％。另外，氨芐西林(安比林)、阿莫西林(阿莫仙)、阿奇霉素(泰力特)、克拉霉素(克拉仙)的吸收受食物影響。(6)滋補藥：人參、鹿茸于餐前服用吸收快。2023/2/276適于餐中或進食服用的藥物

(1)抗糖尿病藥：二甲雙胍、阿卡波糖應隨第一口吞服，以減少對胃腸道的刺激。格列美脲于第一次就餐時服。瑞格列奈宜進餐時服用，不進餐不用。(2)抗麻風藥：氯法齊明與食物和牛奶同服，增加吸收。(3)抗真菌藥：灰黃霉素與脂肪餐同服，可促進膽汁的分泌，促使微粒型粉末的溶解，便于人體吸收，提高血漿濃度近2倍