有機(jī)合成第二部分

第三章、有機(jī)合成設(shè)計(jì)的邏輯推理－逆向分析法1967年，E.J.Corey首先提出逆向分析法逆向分析法：是從目標(biāo)化合物出發(fā)，把它分割成兩部分找出可能的前體，這些前體可以用可靠的反應(yīng)結(jié)合成目標(biāo)化合物。如果前體中一種或幾種仍較復(fù)雜，則把它們當(dāng)作新的目標(biāo)化合物，繼續(xù)推導(dǎo)其可能的前體，到所有的前體都是簡(jiǎn)單的化合物為止的思維方法。一、概念：合成逆合成分析實(shí)驗(yàn)中實(shí)際的操作過程反向的邏輯推理以單箭頭表示過程稱為：反應(yīng)轉(zhuǎn)換活性集團(tuán)是反應(yīng)的關(guān)鍵合成子是關(guān)鍵二、逆合成的特點(diǎn)三、設(shè)計(jì)合成路線的具體步驟第一步，分析(Analysis)。具體包括兩點(diǎn)1．原理上的推導(dǎo)從目標(biāo)分子出發(fā)，分析其結(jié)構(gòu)，逐步化繁為簡(jiǎn)、反推路線，去追溯最終所需要的原料－符合①易得；②價(jià)廉。2．確定實(shí)用的路線將按上法推出的各種可能的路線，進(jìn)行比較和試用。若客觀條件不便實(shí)施，則應(yīng)當(dāng)放棄，再重新另推，直到得以切實(shí)可行的實(shí)用路線為止。第二步：合成1.確定反應(yīng)的具體條件完成各步反應(yīng)進(jìn)行的具體條件，如，酸、堿環(huán)境，何種溶劑，溫度，壓力，光照或加催化劑，反應(yīng)時(shí)間等等。選擇的反應(yīng)，要盡量避免高溫、高壓、超低溫、有毒或昂貴的試劑和溶劑等等。2．適當(dāng)控制反應(yīng)其辦法是(對(duì)于多官能團(tuán)化合物尤其如此)：(1)引入導(dǎo)向基。(2)引入保護(hù)基。一、目標(biāo)分子的初步考察逆合成的基本程序：將目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)打斷，分割為一些前體，這些前體能用已知的方法和反應(yīng)重新合成目標(biāo)分子。雙向考慮：一是將目標(biāo)分子簡(jiǎn)化，分割為合理的結(jié)構(gòu)片斷，找出可行的原料。二是從原料出發(fā)，合成中間體，最后合成目標(biāo)分子。第四章、分子拆分法官能團(tuán)價(jià)鍵環(huán)式結(jié)構(gòu)的戰(zhàn)略鍵特殊的亞結(jié)構(gòu)單元立體化學(xué)對(duì)稱性官能團(tuán)的分析：注意它的種類和特性?？紤]形成的方法和引入的次序，敏感的盡可能放到后期，否則應(yīng)保護(hù)。戰(zhàn)略鍵Mannichreaction特殊的亞結(jié)構(gòu)單元對(duì)稱性1.通過特定的轉(zhuǎn)換簡(jiǎn)化合成問題以特定的反應(yīng)去考慮某些目標(biāo)分子具有1,3－二羰基結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單分子的分割與合成雙向思考線索

Friedel-Craftsreaction

Grignard

reation

AldolandClaisencondensation

WittigreactionA.Michaelreation

烷基化

Mannichreaction2.通過特定的結(jié)構(gòu)單元簡(jiǎn)化合成問題潛在的中間體起始原料的結(jié)構(gòu)單元起始原料的手性中心識(shí)別類似于脫氧己糖3.利用目標(biāo)分子的對(duì)稱性簡(jiǎn)化合成問題目標(biāo)分子對(duì)稱性潛在的分子對(duì)稱性局部對(duì)稱性Example1:Example2:鷹爪豆堿二、合成子與手性合成子1.合成子與合成等當(dāng)體合成子：凡能用已知的或合理的合成操作，將有機(jī)分子連接起來的結(jié)構(gòu)單元。結(jié)構(gòu)單元：是目標(biāo)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，分子中的化學(xué)鍵被分割而產(chǎn)生的分子碎片。正離子a(acceptor)負(fù)離子d(donor)自由基r(radical)中性分子e(electron)合成子的有效性在拆開一個(gè)有機(jī)分子時(shí)，有很多拆開的方法，可以在多處拆開成很多碎片。這些碎片不一定都能反過來鍵接而成分子。也就是說，在有機(jī)合成中，它們中有些是有效的(即實(shí)際上，能逆向合成的)，另一些是無效的。作為合成子必須拆開后在有機(jī)合成中確實(shí)有效的碎片。合成子是否一定實(shí)際存在“合成子”是一個(gè)人為的、概念化了的名詞。它區(qū)別于實(shí)際存在的起反應(yīng)的離子、自由基或分子。合成子可能是實(shí)際存在的，也可能是一個(gè)實(shí)際不存在的、抽象化了的東西。合成等當(dāng)體：與合成子對(duì)應(yīng)的試劑。目標(biāo)分子合成子合成等當(dāng)體合成子合成等當(dāng)體合成子合成等當(dāng)體合成子合成等當(dāng)體Example2.手性合成子通過對(duì)映選擇性合成，首先在底物分子中引入手性元素。采用天然或合成的光學(xué)活性化合物－手性合成子。光學(xué)活性產(chǎn)物的合成設(shè)計(jì)有兩種方法：TM手性元手性模板手性元：對(duì)映異構(gòu)純的手性合成子不是假設(shè)的結(jié)構(gòu)片斷，而是真正的中間體手性元三、目標(biāo)分子化學(xué)鍵的分割符號(hào)：or1.分割的原則（1）要有合理的反應(yīng)機(jī)理Example1Example2合成子等當(dāng)體（2）最大程度的簡(jiǎn)化Example（3）應(yīng)找出易得的原料Example2.分割的技巧（1）如果化合物中只有一種碳碳單鍵，試用以下分割方法：緊接官能團(tuán)切割。在官能團(tuán)的α－C與β－C之間切割。在官能團(tuán)的β－C與γ－C之間切割。在碳鏈的支鏈接點(diǎn)處切斷。（2）如果化合物只含有碳碳單鍵，而兩個(gè)官能團(tuán)的碳原子很接近（中間間隔不超過3個(gè)碳原子），最好在這兩個(gè)官能團(tuán)的碳原子之間切開。如果兩個(gè)官能團(tuán)相距較遠(yuǎn)，就按上述（1）的方法分割。（3）如果化合物含有C=C，則考慮從此處切開如果是孤立雙鍵（非共軛）就聯(lián)想Wittig反應(yīng)。如果是α，β－

不飽和羰基化合物則可能是縮合反應(yīng)，或是穩(wěn)定的葉立德的Wittig反應(yīng)。如果雙鍵上含有氫，則最好從相應(yīng)的炔烴來考慮。（4）當(dāng)分子中含有復(fù)雜的環(huán)式結(jié)構(gòu)（如橋環(huán)，多環(huán)等），用共用原子法來簡(jiǎn)化。（5）若有－OH時(shí)，可考慮從此兩側(cè)相鄰的碳之間分割。αβγδExample1βExample2Example3WittigreactionReformatskyreactionExample4第五章、目標(biāo)分子中碳骨架分析TMABCDEFGHIJKLMNO合成樹：把所有目標(biāo)分子可能的“切斷”連同所得的中間體匯集成圖。1.直鏈分子的反合成Example1Example21,3－二羰基化合物1,4－二羰基化合物1,5－二羰基化合物1,6－二羰基化合物2.環(huán)系化合物的反合成（1）對(duì)于芳環(huán)，芳環(huán)一般由原料帶入。Example（2）芳香雜環(huán)化合物一般由適宜的開鏈化合物合成（3）脂環(huán)化合物通常也是由開鏈化合物合成Example2（4）對(duì)于多環(huán)體系采用切斷共用原子法習(xí)題第六章、保護(hù)基與官能團(tuán)的保護(hù)保護(hù)其他官能團(tuán)而引入分子內(nèi)的官能團(tuán)，稱為“保護(hù)基”對(duì)保護(hù)基的要求：1．容易引入所要保護(hù)的分子中2．與被保護(hù)分子能有效的結(jié)合3.在保持分子的其他部分結(jié)構(gòu)不損壞的條件下易除去例1設(shè)計(jì)5—甲基—5—輕基—2—己酮的合成路線。一、幾類重要官能團(tuán)的保護(hù)法二、醇類——羥基的保護(hù)三、酚類—對(duì)羥基的保護(hù)四、酸類—羧基保護(hù)注意：（1）甲脂的制備和水解，均比乙酯容易。（2）甲酯為圍體衫相應(yīng)的乙酷為液體，處理時(shí)應(yīng)當(dāng)采取不同的措施。（3）通過采用原酸酯，進(jìn)行保護(hù)可降低官能團(tuán)的活性。五、醛、酮—羰基的保護(hù)合成實(shí)例例一第五章、有立體擇向性要求的合成有光學(xué)活性化合物的合成（1）利用拆分（2）利用有光學(xué)活性的起始原料2.立體專一反應(yīng)的運(yùn)用（1）常見立體專一反應(yīng)（2）環(huán)氧化合物的利用三、立體選擇性反應(yīng)的運(yùn)用第六章、簡(jiǎn)單分子的逆合成舉例Example1合成：Example2Example3Example