2012作用于內(nèi)臟系統(tǒng)藥物

?

reduceCHF-associatedmorbidityandmortalityrates

?

mayhaveamorefavorableeffectonqualityoflife

第二十三章

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

（Renin–angiotensinsystem,RAS）

腎素－血管緊張素系統(tǒng)藥理一、腎素－血管緊張素系統(tǒng)及意義（了解）二、腎素－血管緊張素系統(tǒng)阻斷藥

1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）①共性（掌握）②常用的ACEI（熟悉）

2、AT1-R阻斷劑①作用特點(diǎn)及應(yīng)用（掌握）②常用藥（熟悉）

血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ腎素－血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）AT1受體

AT2受體

1.血管收縮→外周阻力↑2.Ald釋放→水鈉潴留3.促生長增殖→心血管重構(gòu)

1.與胎兒發(fā)育有關(guān)2.激活NOS3.部分對抗AT1的促增殖作用

腎素ComponentsoftheRASAngII,themostactiveangiotensinpeptide,isderivedfromangiotensinogenintwoproteolyticsteps.renin,anenzymereleasedfromthekidneys,cleavesthedecapeptideAngIfromtheaminoterminusofangiotensinogen(reninsubstrate).ACE

,removesthecarboxy-terminaldipeptideofAngItoproducetheoctapeptideAngII.AT1andAT2,AngIIactsbybindingtotwoheptahelicalGPCRs,TheunderstandingoftheRAShasexpandedinrecentyears.ThecurrentviewoftheRASalsoincludesalocal(tissue)RAS,alternativepathwaysforAngIIsynthesis(ACEindependent),formationofotherbiologicallyactiveangiotensinpeptides(AngIII,AngIV,Ang[1–7),additionalangiotensinbindingreceptors(angiotensinsubtypes1,2,and4[AT1,AT2,AT4];Mas)thatparticipateincellgrowthdifferentiation,hypertrophy,inflammation,fibrosis,andapoptosis.局部組織RAS（localtissueRAS）部位：心肌、血管、肝、腎、血管、粘膜等AngI

AngII自分泌、旁分泌等方式發(fā)揮作用。心血管組織中的RAS在高血壓、心血管重構(gòu)、動脈粥樣硬化等發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。糜酶、ACEFormationofangiotensinsI-IVfromtheN-terminaloftheprecursorproteinangiotensinogenAngiotensinPeptidesAngI(1-10)AngII(1-8)AT1-RandAT2-RAngIII(2-8)AT1-R/?AngIV(3-8)AT4-R(IRAP)/?Ang(1-7)Mas-R?Currentviewoftherenin–angiotensinsystemcascadeAbbreviations:ACE,angiotensin-convertingenzyme;Ang,angiotensin;AMP,aminopeptidase;AT1,AngIItype1receptor;AT2,AngIItype2receptor;Mas,Ang(1–7)receptorMas;D-Amp,dipeptidyl-...SantosRASetal.ExpPhysiol2008;93:519-527SchematicrepresentationoftheenzymaticpathwaysinvolvedinthegenerationofangiotensinpeptidesAngiotensinReceptorsMostoftheknownbiologicaleffectsofAngIIaremediatedbytheAT1-R.associatedwithhypertension,hypertrophiccardiomyopathy,andcoronaryarteryvasoconstriction.

FunctionalrolesfortheAT2-Rarelesswelldefined,

buttheymaycounterbalancemanyoftheeffectsoftheAT1-Rbyhavingantiproliferative,proapoptotic,vasodilatory,natriuretic,andantihypertensiveeffects.TheMas-RmediatestheeffectsofAng(1–7),

whichincludevasodilationandanti-proliferation.DeletionoftheMas

geneintransgenicmicerevealscardiacdysfunction

TheAT4-R(IRAP)mediatestheeffectsofAngIV.

Thisreceptorisasingletransmembraneprotein(1025aminoacids)thatco-localizeswiththeglucosetransporterGLUT4.AT4receptorsaredetectableinanumberoftissues,suchasheart,vasculature,adrenalcortex,andbrainregionsprocessingsensoryandmotorfunctions.Angiotensin-ConvertingEnzyme(ACE,KininaseII,DipeptidylCarboxypeptidase二肽羧肽酶

)

ACEisanectoenzymeandglycoproteinwithanapparentmolecularweightof170,000.ACEisrathernonspecificandcleavesdipeptideunitsfromsubstrateswithdiverseaminoacidsequences.ACEisidenticaltokininaseII,theenzymethatinactivatesbradykininandotherpotentvasodilatorpeptides.Angiotensin-ConvertingEnzyme2TwogroupsindependentlydiscoveredanovelACE-relatedcarboxypeptidase,nowtermedACE2

ACE2cleavesoneaminoacidfromthecarboxylterminaltoconvertAngItoAng(1–9)andAngIItoAng(1–7).

AngIIisthepreferredsubstrateforACE2with400-foldhigheraffinitythanAngI.ACE2mayserveasacounter-regulatorymechanismtoopposetheeffectsofACE.ACE2regulatesthelevelsofAngIIandlimitsitseffectsbyconvertingittoAng(1–7),whichbindstoMasreceptorsandelicitsvasodilatorandanti-proliferativeresponses.ACE2isnotinhibitedbythestandardACEIandhasnoeffectonbradykinin.ThejuxtaglomerularapparatusReninrelease交感神經(jīng)（球旁細(xì)胞β1）

腎內(nèi)壓力感受器（<85mmHg）

致密斑（尿Na+）

擴(kuò)血管藥物與ACEI等

腎素釋放的影響因素Figure22.4Controlofreninreleaseandformation,andactionofangiotensinII.Sitesofactionofdrugsthatinhibitthecascadeareshown.ACE,angiotensin-convertingenzyme;AT1,angiotensinIIreceptorsubtype1.InhibitorsoftheRAS.ACE-I,angiotensin-convertingenzymeinhibitor;ARB,angiotensinreceptorblocker;DRI,directrenininhibitor.ClinicalinterestfocusesondevelopinginhibitorsoftheRAS.Threetypesofinhibitorsareutilizedtherapeutically

ACEinhibitors(ACEIs)

Angiotensinreceptorblockers(ARBs)

Directrenininhibitors(DRIs)第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)HistoryBothropsJararaca,巴西洞蛇,蝮蛇captopril,1981血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)上市的ACEI至少有17種，是治療HBP、CHF等心血管疾病的重要藥物?？ㄍ衅绽–aptopril）是人類研制成功的第一個(gè)ACEI，施貴寶制藥公司生產(chǎn)，1981年正式應(yīng)用于臨床，在心血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了顯著的作用。依那普利（enalapril)口服易吸收，在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（4-6h達(dá)峰值），維持時(shí)間長（24h），作用強(qiáng)（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)

卡托普利第一個(gè)1981年

已批準(zhǔn)上市至少有17種

治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。(1)含巰基類：卡托普利(2)含羧基類：依那普利(3)含磷酸基類：福辛普利ACEI的分類←ACE

←卡托普利ACEI與ACE結(jié)合ACEI的藥理作用1.減少AngⅡ生成

①改善血液動力學(xué)：減低總外周阻力，對心率無影響。②減少醛固酮釋放，減少水鈉潴留③逆轉(zhuǎn)高血壓的心血管重構(gòu)，改善心血管順應(yīng)性2.保存緩激肽（BK）活性

血管舒張、降血壓、抗血小板聚集、抗心血管增生和重構(gòu)3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：BKNO

逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰和高血脂引起的內(nèi)皮損傷。4.抗心肌缺血與心肌保護(hù)：-SH5.對代謝影響：BK

增敏INS受體（與AngII無關(guān)）、降低甘油三酯ACEI的藥理作用ACEI的臨床應(yīng)用1.高血壓2.CHF與心肌梗塞3.糖尿病腎病和其他腎?。ǘ嗄夷I無效）4.其他：心肌缺血、動脈粥樣硬化等ACEI治療高血壓降壓特點(diǎn):

①腎素活性高者，降壓明顯；②長期應(yīng)用不引起電解質(zhì)和脂質(zhì)代謝紊亂；③改善心、腦、腎血流量，逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)；④對伴有心衰或糖尿病腎病的高血壓首選；⑤改善生活質(zhì)量優(yōu)于其它抗高血壓藥；⑥長期用藥無耐受性，停藥無反跳現(xiàn)象。

ACEI治療高血壓各型高血壓：對慢性高血壓，療效大致相同。對急性高血壓：首選卡托普利逆轉(zhuǎn)左室肥厚：褔辛普利、雷米普利肝腎功能不全和老年性高血壓：褔辛和苯那普利伴有慢性心功能不全：卡托、依鈉、培朵，長期改善心室重構(gòu)作用伴穩(wěn)定型心絞痛：西拉普利較為安全，具有較好的抑制平滑肌增殖及內(nèi)皮保護(hù)作用

↓

輸出量↓后負(fù)荷↑前負(fù)荷↑

↓↑↑

腎血流↓全身阻力↑+鈉潴留

↓↑↑

腎素釋放收縮血管醛固酮↑

↓

AO

AngⅠ

AngⅡ——-————

↑

↓

緩激肽

失活肽

加重心力衰竭NA釋放血壓↑ACEACEI心肌重構(gòu)

CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌激活和心肌重構(gòu)

減輕血壓↓ACEI治療心衰和心梗改善血液動力學(xué)阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的激活降低病死率保護(hù)腎臟，可選用褔辛普利ACEI+β受體阻滯劑聯(lián)合療效最佳ACEI治療糖尿病腎病

1.改善腎臟血流動力學(xué)2.抑制腎小球硬化3.減輕蛋白尿4.改善內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能

ACEI不良反應(yīng)與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)：首劑低血壓、高血鉀、急性腎功能損害（心衰過度利尿、雙腎動脈阻塞或硬化）與BK有關(guān)的反應(yīng)：

低血糖、干咳，與劑量無關(guān)（依那普利,賴諾普利>卡托普利>福辛普利）；血管神經(jīng)性水腫久用血鋅降低或含-SH結(jié)構(gòu)引起：味覺及嗅覺障礙；(青霉胺)皮疹、粒細(xì)胞減少畸胎：胎兒肺、腎發(fā)育不全,可能低血壓引起羊水減少。ACEI禁忌癥（1）使用ACEI后曾發(fā)生血管性水腫或無尿性腎衰竭的患者、雙側(cè)腎動脈狹窄患者以及妊娠婦女，絕對禁用ACEI。（2）以下情況須慎用：①血肌酐顯著升高（>3mg/dl）；②高鉀血癥（>5.5mmol/L）；③有癥狀性低血壓（收縮壓<90mmHg)。腎3-64-64-6注：a：肌酐清除率（CrCl）=10～30ml/min時(shí)；b：也可將每日劑量等分成2次服用

ACEI各藥特點(diǎn)藥物特點(diǎn)應(yīng)用不良反應(yīng)卡托普利非前藥，易受食物影響，宜餐前服用。起效快，分布廣，半衰期2h。降壓持續(xù)8-12h；-SH，清除自由基。改善心室重構(gòu)。高血壓、CHF、心梗、糖尿病腎病

(FDA批準(zhǔn))毒性小，咳嗽、青霉胺樣反應(yīng)。

禁用：雙腎動脈阻塞或狹窄依那普利前藥，不受食物影響。起效慢，維持時(shí)間長（24h），作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）。改善心室重構(gòu)。同上不含-SH賴諾普利

非前藥，不受食物影響。起效及維持時(shí)間比依那普利稍強(qiáng)。同上不含-SH貝(苯)那普利

前藥，快效，長效，強(qiáng)效。血漿消除呈雙向，對腎臟親和力強(qiáng)，腎臟保護(hù)作用。部分經(jīng)肝臟排泄。同上不含-SH福辛普利次磷酸基團(tuán)前藥，親脂性高，長效。心腦作用強(qiáng)而持久。

肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。同上不含-SH哺乳者禁用第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑AT1拮抗劑：氯沙坦(losartan)，纈沙坦(valsartan)，伊白沙坦(irbesartan)，坎替沙坦(candesartan),他索沙坦(tasosartan)，替米沙坦(telmisartan)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）AT1受體

AT2受體

血管緊張素原激肽原

↓腎素↓

血管緊張素Ⅰ緩激肽→B2