抗HN禽流感新藥帕拉米韋誕生記

抗H7N9禽流感新藥帕拉米韋臨危受命，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局加速審批通過。從美國到中國，從2000年到2013年，帕拉米韋走過了什么樣的研發(fā)歷程？帕拉米韋在這一場H7N9禽流感戰(zhàn)役中會(huì)起到多重要的作用？……本文探討了這些問題。

4月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下簡稱“CFDA”）公布，抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液獲得加速審批通過。此前，臨床上用于人感染禽流感的藥物主要為奧司他韋（商品名“達(dá)菲”）以及扎那米韋（商品名“樂感清”），但由于達(dá)菲在此前治療禽流感方面使用較多，已有病毒對其產(chǎn)生耐藥；而樂感清則因需要吸入，并不適合無法接受吸入的流感重癥患者，故帕拉米韋在治療H7N9病毒方面被寄予厚望。

帕拉米韋獲得加速審批通過，意味著治療H7N9病毒感染者又多了一種新選擇。

在4月5日，CFDA已批準(zhǔn)廣州南新制藥有限公司生產(chǎn)商品名為“力韋”的帕拉米韋氯化鈉注射液，而總部位于湖南的南新制藥母公司湖南有色凱鉑生物藥業(yè)有限公司（下簡稱“凱鉑生物”），也在同日獲批生產(chǎn)帕拉米韋的原料藥。

南新制藥是目前唯一獲得CFDA批準(zhǔn)生產(chǎn)帕拉米韋藥品的公司。不過，該公司人士表示，公司要實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)帕拉米韋注射液“尚需時(shí)日”。

“按照規(guī)定，公司應(yīng)等到CFDA生產(chǎn)批文報(bào)下來之后，才能進(jìn)行量產(chǎn)，而公司在4月5日剛剛獲得批準(zhǔn)，”南新制藥北京區(qū)域舒姓銷售經(jīng)理稱，“在獲得生產(chǎn)批文之前，公司僅先試生產(chǎn)一批帕拉米韋進(jìn)行驗(yàn)收，而現(xiàn)在試制的產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)收合格，說明量產(chǎn)已經(jīng)沒有太大障礙?！?/p>

上述人士稱，南新制藥對于帕拉米韋的計(jì)劃產(chǎn)能，應(yīng)能滿足從流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)上治療流感病毒的需求。據(jù)悉，南新制藥生產(chǎn)帕拉米韋的容量可達(dá)每月180萬人份。

但是，帕拉米韋在研制階段時(shí)，全球尚未發(fā)現(xiàn)可被人感染的H7N9病毒，該藥物針對治療對象為甲型H1N1流感，以及人感染H5N1禽流感病毒。因此，有藥理學(xué)專業(yè)人士稱，帕拉米韋對于治療H7N9病毒的療效，尚待觀察。

帕拉米韋“走紅”后，其在中國最關(guān)鍵的研制單位軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院也隨之浮出水面。據(jù)了解，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院出站留院博士后李松，正是帕拉米韋重大科研項(xiàng)目的主持者。也正是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，在2009年5月與凱鉑生物所在的湖南有色金屬控股集團(tuán)公司簽署合同，使得帕拉米韋加快了商業(yè)化上市的進(jìn)程。

從美國到中國：帕拉米韋研制史

帕拉米韋最早的研制可追溯到2000年前后。當(dāng)時(shí)，美國生物制藥生物結(jié)晶（BioCryst）公司與強(qiáng)生公司合作，共同研發(fā)帕拉米韋。至2002年，由于該藥物口服后不能充分進(jìn)入血液，無法達(dá)到治療效果，BioCryst暫停了對帕拉米韋的研發(fā)，而強(qiáng)生公司也在2001年取消了與BioCryst公司在帕拉米韋方面的研制合作。

但隨后爆發(fā)的H5N1人感染禽流感病毒，改變了帕拉米韋的命運(yùn)。在H5N1病毒持續(xù)爆發(fā)的2007年，美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部與BioCryst簽訂了為期4年的合同，資助1億多美元，以促進(jìn)帕拉米韋的開發(fā)。

在這一過程中，帕拉米韋改變了給藥方式，即從口服改為靜脈注射。上述藥理學(xué)專業(yè)人士對本報(bào)記者分析稱，給藥方式往往會(huì)對藥品的療效起到關(guān)鍵性的作用，而實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，改為靜脈注射方式后，帕拉米韋的療效得到了極大提升。

此后，BioCryst與韓國綠十字制藥公司，以及日本鹽野義制藥公司聯(lián)合開發(fā)該藥，于2011年8月在日本被批準(zhǔn)上市。在美國本土，帕拉米韋也進(jìn)入了三期臨床試驗(yàn)狀態(tài)，這是帕拉米韋正式在美國上市前，面臨的最后一道重要關(guān)卡。

上海海尼藥業(yè)有限公司時(shí)任信息部主任蘇紅曾撰文透露，由于帕拉米韋的化合物專利早已過期，中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院在中國申請了帕拉米韋三水合物晶型專利。而這一專利也屬于帕拉米韋靜脈注射劑的一種。

據(jù)了解，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院是在2007年申報(bào)帕拉米韋化合物發(fā)明專利的。

2007年10月，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院提出了帕拉米韋臨床申請，2008年6月被批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，至2009年5月左右，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院對外宣布成功研制帕拉米韋，這也是國務(wù)院確定的16個(gè)重大科技專項(xiàng)中的一項(xiàng)。

2009年5月15日，湖南有色集團(tuán)與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院簽署技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，由湖南有色集團(tuán)生產(chǎn)抗甲型流感新藥帕拉米韋三水合物，項(xiàng)目總投資5億元。而按照投產(chǎn)計(jì)劃，一旦湖南有色集團(tuán)下屬凱鉑生物拿到國生產(chǎn)批文后，生產(chǎn)容量可達(dá)到每月180萬人份。

2011年3月，凱鉑生物所在的湖南常德西湖管理區(qū)黨委書記覃事共在接受媒體采訪時(shí)首次透露，凱鉑生物共支出4500萬元購買帕拉米韋生產(chǎn)技術(shù)權(quán)。

被加快的上市進(jìn)程背后

在協(xié)議簽署后不久，鑒于當(dāng)時(shí)國內(nèi)甲型H1N1流感疫情形勢和國外機(jī)構(gòu)同類新藥的研發(fā)進(jìn)度，凱鉑生物已準(zhǔn)備為帕拉米韋三水合物申請“綠色通道”加快審批程序，而本次H7N9病毒爆發(fā)，更加速了CFDA批準(zhǔn)帕拉米韋藥品量產(chǎn)的進(jìn)程。

4月6日，CFDA發(fā)布了針對帕拉米韋氯化鈉注射液獲批的新聞稿。在稿件中，CFDA著重強(qiáng)調(diào)了對該藥品“進(jìn)行了嚴(yán)格審評”，在確保藥品安全性和有效性的前提下，加快審批進(jìn)度，滿足臨床需要。而CFDA也還表示，目前針對治療H7N9病毒的主要藥物，有前述的達(dá)菲、樂感清和剛獲批的帕拉米韋，這顯示了帕拉米韋作為抗擊H7N9新選擇的重要作用。

公開信息顯示，2011年12月28日，凱鉑生物向CFDA提出關(guān)于帕拉米韋三水合物的上市許可申請，在今年4月5日獲批。作為1.1類新藥的帕拉米韋，其在中國的上市過程已屬較快。

帕拉米韋不僅在中國的上市進(jìn)程被加速，2009年全球甲型H1N1流感期間，美國食品藥品管理局（FDA）也授予帕拉米韋緊急使用授權(quán)（EUA），即在無需知情同意或倫理委員會(huì)審批的情況下，F(xiàn)DA允許尚未獲批準(zhǔn)上市的帕拉米韋注射液用于臨床治療嚴(yán)重流感。

北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心研究員姚立新撰文介紹稱，2009年甲型H1N1流感爆發(fā)期間，在美國出現(xiàn)沒有其他靜脈注射抗病毒藥對H1N1嚴(yán)重感染有效的情況，F(xiàn)DA據(jù)此認(rèn)定有足夠的數(shù)據(jù)和需要，允許帕拉米韋靜脈注射液作為EUA使用。

在中國，2010年5月左右，帕拉米韋已完成三期臨床試驗(yàn)。前述藥理學(xué)專家稱，完成三期臨床試驗(yàn)正是帕拉米韋獲得加速審批通過的重要因素。

“三期臨床試驗(yàn)一般用來確證藥物的治療作用，是藥品獲批上市的重要支撐因素之一，”上述人士稱，“由于帕拉米韋在美國也正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，中國有可供借鑒的前提，因此CFDA加快批準(zhǔn)帕拉米韋上市，并不會(huì)帶來太大風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

研制帕拉米韋項(xiàng)目的主持者，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所研究員李松此前在接受媒體訪問時(shí)也強(qiáng)調(diào)，帕拉米韋注射液在2011年已完成所有臨床研究，2012年12月通過藥審中心技術(shù)審評待批上市。

根據(jù)規(guī)定，凱鉑生物只有在4月5日獲得正式生產(chǎn)批文后，才能對帕拉米韋進(jìn)行量產(chǎn)，因此目前帕拉米韋還未能達(dá)到凱鉑生物的設(shè)計(jì)生產(chǎn)容量。

“公司的帕拉米韋距離實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)還有一段時(shí)間，具體時(shí)間目前生產(chǎn)部門正在確認(rèn)中。”南新制藥北京區(qū)域舒姓銷售經(jīng)理透露稱。

2009年，凱鉑生物收購南新制藥，而后者的子公司廣州南鑫藥業(yè)有限公司在廣州經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)成立帕拉米韋產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地項(xiàng)目，總投資4.1億元，投產(chǎn)后預(yù)計(jì)年收入可達(dá)17.7億元。

帕拉米韋在生產(chǎn)成本和難度方面，也都比此前作為抗流感病毒明星產(chǎn)品的達(dá)菲更具優(yōu)勢，這也是其在抗擊禽流感方面獲得各國政府青睞的重要原因之一。

“只需花費(fèi)1000萬美元，用6至9個(gè)月時(shí)間就能夠生產(chǎn)出滿足1000萬次治療所需的藥物，”時(shí)任BioCryst公司CEO的巴格稱，“采用強(qiáng)生公司之前生產(chǎn)的化合物，瑞士一家簽約工廠很快就能生產(chǎn)出足夠800萬人使用的藥物?！?/p>

療效有待觀察

“雖然我贊成以較快速度批準(zhǔn)將帕拉米韋用于治療H7N9，但它對H7N9的療效仍然有待觀察”，前述藥理學(xué)專家稱，“帕拉米韋在研制時(shí)，主要針對H1N1甲流以及H5N1人感染禽流感，而當(dāng)時(shí)H7N9尚未被發(fā)現(xiàn)可以感染人類?！?/p>

“帕拉米韋本身是種抗病毒藥，目前我們推測它能對H7N9病毒產(chǎn)生作用，但由于禽流感病毒在不斷變異，因此帕拉米韋的療效尚需實(shí)踐驗(yàn)證?！边@位專業(yè)人士評論說。

他表示，H7N9病毒存在隨時(shí)變異的可能，因此目前只能認(rèn)為帕拉米韋對于H7N9有很大可能起到作用，但尚需實(shí)踐上的臨床觀察，才能確認(rèn)療效。

一個(gè)令人不安的消息是，在帕拉米韋最先上市的日本，2011年2月，研究人員已發(fā)現(xiàn)一例對帕拉米韋具有抗藥性的流感病毒案例。日本國立感染癥研究所研究人員當(dāng)時(shí)從一名使用過抗流感藥物帕拉米韋的5歲兒童體內(nèi)，檢測出了對這種藥物具有抗藥性的新型流感病毒。

“今后有必要密切關(guān)注這類抗藥病毒出現(xiàn)的頻率?！鄙鲜鲅芯繂T當(dāng)時(shí)對媒體表示。

不過，中國的相關(guān)臨床研究表明，即便無法排除H7N9病毒對帕拉米韋產(chǎn)生抗藥的可能性，帕拉米韋對于人體也暫未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)：2010年，北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科副主任藥師趙