第三章實驗設計

醫(yī)學研究的基本類型

1.調查(Survey)研究(無干預)

被動地觀察、如實記錄2.實驗(Experiment)研究(干預)受試對象：人——臨床試驗（clinicaltrial）

動物——動物實驗（animalexperiment

）臨床試驗：治療——臨床療效實驗

預防——社區(qū)干預實驗（communityinterventiontrial）2為評價某試驗藥物與對照藥物對慢性乙肝患者谷丙轉氨酶（ALT）影響，根據統(tǒng)一標準收治20名患者隨機分成試驗組和對照組。每一患者在治療前、治療后12周，24周，36周分別測定一次ALT，試對資料進行分析。為了研究空氣中一氧化氮的濃度與汽車流量等因素的關系，有人測定了某城市交通點在單位時間內過往的汽車數、氣溫、空氣濕度、風速以及空氣中NO的濃度。為了研究孕婦順產與否（1=順產，0=其他）影響因素，研究者收集了1402名產婦年齡、身高、體重、職業(yè)（1=工人等、2=知識分子等、3=商人、4=其他）和文化程度（0=文盲、1=小學、2=中學、3=大學）等指標。某醫(yī)生為了研究一種四類降糖新藥的療效，以統(tǒng)一的納入和排除標準選擇了60名2型糖尿病患者，按完全隨機設計方案將患者分為三組進行雙盲臨床試驗。其中，降糖新藥高劑量組21人、低劑量組19人、對照組20人。對照組服用公認的降糖藥物，治療4周后測得其餐后兩小時血糖的下降值，問治療4周后，餐后2小時血糖下降值的三組總體平均水平是否不同？醫(yī)學研究設計的類型

調查設計調查(Survey)研究實驗設計實驗(Experiment)研究

第三章實驗設計

實驗設計(experimentaldesign)

指的是為實驗研究制定出一個通盤的、周密的、安排合理的、科學性強的設計方案.實例研究目的：擬采用動物實驗，以公認有效的降血脂藥物“洛伐他汀”作為對照，考察“A脂”降血脂療效。如何安排實驗？研究對象：實驗設計干預因素：

指標：實驗安排：

統(tǒng)計分析方法：昆明種小鼠

40只藥物：“A脂”和“洛伐他汀”；環(huán)境非處理因素：

LDL（低密度脂蛋白）造模隨機分組劑量、用法數據收集t檢驗一、實驗設計的基本要素

（一）處理因素(treatmentfactor)（二）受試對象(subject)（三）實驗效應(experimentaleffect)降脂藥高血脂病人LDL值處理因素受試對象實驗效應（一）處理因素(studyfactor,treatment)：

1.分類：

①化學因素：毒物、粉塵、藥物等。②物理因素：噪聲、振動、溫度等。③生物因素：寄生蟲、細菌、病毒、生物制品。④其它：動物的飼養(yǎng)條件等。第一節(jié)實驗設計三個要素（一）處理因素：2.處理因素的數目與水平：

①單因素設計：每次實驗只觀察一個處理因素的效應。

優(yōu)點：目的明確，簡單易行，條件好控制，結果一目了然。

缺點：設計效率低，每次只能解決一個問題。

②多因素設計：一次實驗同時觀察多種處理因素的效應。

優(yōu)點：設計效率高，每次可解決幾個問題。

缺點：設計復雜，條件不好控制，實驗結果的統(tǒng)計分析較復雜。

③處理因素的強度：劑量問題:前人經驗或預實驗。

第一節(jié)實驗設計三個要素確定處理因素的注意事項:

（1）抓住實驗中的主要因素

（2）處理因素須標準化處理因素在整個試驗過程中保持不變例如，不同時期的藥物批號，手術操作者熟練程度。

（3）明確處理因素和非處理因素病人對治療的反應除了治療因素外，還包括病人的心理狀態(tài)、生產、生活條件及社會心理因素等。后者可稱為非處理因素。（一）處理因素(treatmentfactor)常見的混雜因素年齡、性別病程、病情疾病史、家族史、伴發(fā)疾病職業(yè)、工種年齡、性別、種系、體重、窩別研究因素與混雜因素研究因素：主要處理因素，與研究結果(效應)相聯(lián)系。混雜因素：干擾研究結果的因素。能對研究結果產生作用在組間分布不均衡二、實驗設計三個要素例：電針引產研究因素：電針/常規(guī)引產方式。引產方式成功失敗合計成功率常規(guī)42817660470.9%電針1283916776.6%

P=0.145例：電針引產混雜因素：胎膜狀況。胎膜狀況成功失敗合計成功率已破3188039879.9%

未破23813537363.8%

P=0.000例：電針引產混雜因素在兩組的分布胎膜引產方式已破未破已破率常規(guī)33127354.80%電針6710040.12%

P=0.001例：電針引產混雜因素不同狀態(tài)時，研究因素的分析。胎膜引產方式例數成功成功率P已破常規(guī)33125877.9%0.030

電針676090.0%未破常規(guī)27317062.3%0.332

電針1006868.0%

常見的混雜因素年齡、性別病程、病情疾病史、家族史、伴發(fā)疾病職業(yè)、工種年齡、性別、種系、體重、窩別年齡作為一種混雜因素正常人老年癡呆患者腦組織中某糖的含量年齡對混雜因素的處理：采用良好的設計：平衡；將混雜因素作為一個實驗條件加以控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各組處于同一水平上。平衡法，如患者的病情嚴重程度常常是影響藥物療效判定的一個混雜因素，若試驗組與對照組患者的病情嚴重程度分布是均衡的，則兩者在病情嚴重程度這個因素上就是可比的。轉為實驗因素，有時將明顯的混雜因素就作為一個實驗因素來對待。對混雜因素的處理：在資料分析階段用統(tǒng)計學手段控制：在實驗中無法控制的混雜因素，可先記錄下來，在資料分析時采用統(tǒng)計學手段來調整。標準化法分層分析(StratifiedAnalysis)協(xié)方差分析(ANCOVA)多元回歸分析等（二）受試對象(subject)接受處理因素的被研究對象。二、實驗設計三個要素（1）動物選擇種系的選擇（種類、品系）動物個體的選擇（如年齡、性別、體重、窩別、營養(yǎng)狀態(tài)等）（二）受試對象(subject)2.人（健康人或病例）明確規(guī)定受試對象選入標準（eligibilitycriteria）：納入標準（inclusioncriteria）、排除標準（exclusioncriteria）

接受處理因素的被研究對象。保證受試對象的同質性。二、實驗設計三個要素例在考核抗菌藥物療效時，病人入選標準是：（1）成年人：18—65歲，男女不限；（2）經臨床確診，患有急性細菌感染需要進行全身抗菌藥物治療的患者；（3）細菌學證實，即致病菌培養(yǎng)陽性；（4）病人無嚴重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾病；（5）病人需知情同意等。二、實驗設計三個要素病人的排除標準是：（1）藥物或食物過敏史者；（2）過敏狀態(tài)，如過敏性疾患合并感染；（3）造血功能障礙（特殊情況例外）；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）精神狀態(tài)不能很好合作者；（6）正在應用其它抗菌類藥物者等。二、實驗設計三個要素（二）受試對象(studysubjects):2.受試對象應具備的條件：對處理因素較敏感；對處理因素產生的試驗效應具有一定的特異性；對處理因素產生的反應較穩(wěn)定等.

二、實驗設計三個要素（三）實驗效應(experimentaleffect)

處理因素作用于受試對象后產生的結果，通過試驗(觀察)指標表達。二、實驗設計三個要素1．試驗指標單指標試驗：用一個指標來衡量試驗結果，稱為單指標試驗；多指標試驗：用兩個以上指標衡量試驗結果，稱為多指標試驗。（三）實驗效應(experimentaleffect)

處理因素作用于受試對象后產生的結果，通過試驗(觀察)指標表達。二、實驗設計三個要素2．按照指標本身特性，它可以分為：定量指標：定性指標：關聯(lián)性客觀性準確性與精確性敏感性與特異性（三）實驗效應(experimentaleffect)二、實驗設計三個要素3.觀察指標要求指選用的指標必須與研究目的有本質聯(lián)系，主要通過查文獻、預備試驗和理論分析等提出的關聯(lián)性（三）實驗效應(experimentaleffect)二、實驗設計三個要素3.觀察指標要求客觀性客觀指標是測量和檢驗的結果，是借助儀器來回答的；能夠重復。主觀指標是由受試者回答/醫(yī)生自己判斷。（三）實驗效應(experimentaleffect)二、實驗設計三個要素3.觀察指標要求化驗室的檢查結果；物理學檢查結果；病理學的診斷意見；細菌學培養(yǎng)結果如某藥治療慢性胃炎的療效，選用胃鏡下活體組織的病理學診斷結果，作為判斷治療效果的觀察指標更為客觀可靠。（三）實驗效應(experimentaleffect)二、實驗設計三個要素3.觀察指標要求（三）實驗效應(experimentaleffect)3.觀察指標要求

精確性：

準確度(accuracy)或真實性(validity)——觀察值與真實值的接近程度，受系統(tǒng)誤差的影響。

精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重復性（repeatability）——重復觀察時觀察值與其均值的接近程度，受隨機誤差的影響。

二、實驗設計三個要素準確度與精密度敏感性與特異性如研究某藥治療缺鐵性貧血的效果，可選用臨床癥狀，體征及血紅蛋白，也可選用血清鐵旦白含量的變化作為觀察指標；但前三者作為觀察指標不夠靈敏只有在缺鐵較為嚴重的情況下才會出現(xiàn)血紅蛋白的變化和貧血的癥狀，體征；若選用血清鐵旦白的含量作為觀察指標，則可敏銳地反映處理因素的效應。（三）實驗效應(experimentaleffect)二、實驗設計三個要素3.觀察指標要求實驗設計的基本要素4

指標的盲法觀察：為消除或最大限度地減少主觀偏性，在設計時常采用盲法(blindmethod)。

單盲法(singleblindmethod)：受試對象不知道自己分在哪一組；

雙盲法(doubleblindmethod)：受試對象和實驗執(zhí)行者均不知道受試對象分在哪一組

三盲法(tripleblindmethod)：受試對象、實驗執(zhí)行者和統(tǒng)計分析人員三者均不知道受試對象分在哪一組二、實驗設計的基本原則（一）對照原則(control)（二）隨機化原則（randomization）（三）重復原則(replication)研究對象：實驗設計干預因素：

指標：實驗安排：

統(tǒng)計分析方法：昆明種小鼠

40只藥物：“A脂”和“洛伐他汀”；環(huán)境非處理因素：

LDL（低密度脂蛋白）造模隨機分組劑量、用法數據收集t檢驗基本原則之一：對照(control)吃黃金搭檔一年，小孩長高了5CM，起效了？（一）對照原則

1.對照的意義：①區(qū)分處理因素與非處理因素的效應，是比較的必要基礎

②消除和減少實驗誤差(感冒藥療效）處理組：對照組：處理因素非處理因素+處理效應+非處理效應非處理因素非處理效應處理因素處理效應比較結果2.對照的形式

(1)空白對照(blankcontrol)：對照組不加任何處理因素。

例如：①實驗組兒童接種疫苗，對照組兒童不接種疫苗。

②試劑空白、血樣空白、無酶解空白、底物空白等。特點：簡單易行，但容易引起心理差異，從而影響實驗效應的測定。

——

安慰劑對照(placebocontrol)包括：空白對照、實驗對照、標準對照、自身對照、相互對照、歷史對照(2)實驗對照(experimentalcontrol)：施加基礎實驗條件（非處理因素，如面包、煙薰劑）。含賴氨酸面包+非處理因素→賴氨酸效應

+面包效應+非處理因素效應

面包+非處理因素→面包效應+非處理因素效應賴氨酸

賴氨酸效應中草藥+煙薰劑與單純煙薰劑——-空氣滅菌2.對照的形式

(3)標準對照(standardcontrol)：以現(xiàn)有的標準或正常值作對照。

例①新方法與傳統(tǒng)方法②患者生理、生化指標與正常人生理、生化指標

——實驗室應用較多2.對照的形式

(4)

自身對照（self-control）：實驗在同一受試對象上進行（同源配對設計、交叉設計）特點：簡單易行，使用廣泛。假定試驗前后某些環(huán)境或自身因素保持不變。

2.對照的形式

(5)相互對照（inter-control）

：幾個實驗組互相作為對照例如：比較幾種藥物治療同一疾病的療效2.對照的形式

(3)

歷史對照：以過去的研究結果作對照。與本人或他人過去的研究結果作比較——不好！！?。。?！2.對照的形式

3.設立對照應注意的事項

(1)均衡對照組與實驗組除研究因素外，其他因素應盡可能相同(2)同步對照組與實驗組應處于同一空間和同一時間實例1規(guī)定實驗組適應癥為：破膜和總產程都不超過24小時，無感染(無陽性體征，血常規(guī)正常)以及第一胎產后本人同意放置宮內節(jié)育器者。另將篩選剩下的827例作為對照組，不放置宮內節(jié)育器。中華婦產科雜志，1985；20(1)：49～50。

《剖腹產同時放置宮內節(jié)育器735例的初步觀察》將施行剖腹產手術1562例中的735例作為實驗組，在剖腹產的同時放置宮內節(jié)育器。比較兩組被觀察對象的術后出血、惡露干凈時間和術后副反應等情況。本例，兩組除處理因素(放置節(jié)育環(huán))不同，受試對象的基本條件也不同，試驗組較好，而對照組差，缺乏可比性。實例3

對治療炎癥的某注射液作臨床試驗，以另一注射液為對照。適應癥為生殖道感染疾病或口腔感染疾病。研究者設計了3個組：

試驗組：30例生殖道感染，30例口腔感染對照組：30例生殖道感染，30例口腔感染

開放組：外科感染疾病28例，滴蟲性陰道炎15例。

為了增多試驗組病例，研究者將試驗組和開放組合并，并與對照組作比較。問題所在對照組缺乏均衡性！基本原則之二：隨機(random)1.隨機的三個含義抽樣隨機每一個符合條件的實驗對象參加實驗的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來；分組隨機每個實驗對象分配到不同處理組的機會相同；實驗順序隨機每個實驗對象接受處理先后的機會相同。隨機與隨意隨機：random機會均等，客觀性隨意：aswill隨主觀意愿，主觀性2.隨機化的意義

（1）隨機分組使兩組樣本在非處理因素方面盡可能一致，使處理因素產生的效應更加客觀；（2）隨機抽樣使抽取的樣本具有代表（總體）性，減少誤差；（3）抽樣研究理論和統(tǒng)計分析方法的需要?；驹瓌t之二：隨機(random)3.隨機化的方法

(1)

拋硬幣法“徽”與“字”

(2)

擲骰子法6面1~6點

(3)

抽簽法（捻鬮）（同學講課題）

(4)隨機數字表法（隨機數字法）（5）計算器(計算機)產生隨機數

基本原則之二：隨機(random)(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)簡單隨機分組示意136 643 557 604 384 708 218 061 555 871136

643 557 604

384

708

218 061 555

871A B B B A B A A A B(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)A組B組基本原則之三：重復(repeated)可靠性整個實驗的重復。確保實驗的重現(xiàn)性，以提高實驗的可靠性；用多個實驗單位進行重復(樣本含量)。避免把個別情況誤認為普遍情況，把偶然性或巧合的現(xiàn)象當作必然的規(guī)律，通過一定數量的重復，使結論可信；同一實驗單位的重復觀察。保證觀察結果的精度。重復最主要的作用是估計實驗誤差。確定樣本含量意義:

樣本含量大則浪費，過小，則檢驗效能偏低?；驹瓌t之三：重復(repeated)影響樣本含量的因素數據的種類個體的變異組間的差別指標間的相關程度設計方法各組例數的分配I型錯誤和II型錯誤研究的質量例：兩均數比較時的樣本含量估計

(兩組相等)：I類誤差，常取0.05：II類誤差，常取0.20，0.101-：把握度：標準差，個體變異：臨床上能接受的最小差別（也可理解為本質差異）221)(2ú?ùê?é+=dsbauunn＝例：兩均數比較時的樣本含量估計

(兩組不等)例：降血脂=20mg/L；=30mg/L；=0.051-=90%時

Q1:Q2

N

1:1964:61003:71142:81501:92701:19500N＝96時

Q1:Q2

1-(%)1:190.04:689.23:785.12:874.01:951.41:1930.6例：n1

固定，n2

增加時

Power的變化趨勢n1=20Q1:Q2

Power

Q1:Q2

Power

1:10.5589 1:60.78821:20.6824 1:70.79601:30.7330 1:80.80261:40.7601 1:90.80741:50.7769 1:100.8113=20mg/L；=30mg/L；=0.05圖n1固定，n2增加時，Power的變化趨勢

(r=n2:n1)powerr12345678910.5.6.7.8.9試驗組和對照組樣本含量不等兩組的比例不超過

1:4~4:1例：兩個率比較時樣本含量的估計例：相關與回歸分析時的樣本含量估計例：相關與回歸分析時的樣本含量估計＝0.05；＝0.10

相關系數n 0.1 1047 0.2 259 0.3 113 0.4 62 0.5 38 0.6 25 0.7 17 0.8 12 0.9 8 0.95 7Correlations,r.1.2.3.4.5.6.7.8.9.95SampleSize,n0020040060080010001200討論1欲觀察丹梔逍遙散治療混合性焦慮抑郁障礙的臨床療效，以某西藥作為對照組。將64例符合入組和排除標準的病例按診療次序交替分組，即單號為中藥組，雙號為西藥組。請討論：該分組方法是否符合隨機原則？討論2通過回顧分析某院2000年1月至2008年3月期間28例單宮頸雙子宮畸形早孕人工流產的結果，發(fā)現(xiàn)人流術前先給予米索前列醇素制劑可使流產更容易、安全，減少病人痛苦且可避免并發(fā)癥的發(fā)生。兩組的分組方法為：所有病例按就診先后順序分組，2005年10月以后為A組，2005年10月以前為B組。A組(米索組)于術前3小時頓服米索600μg或術前1小時后穹窿放置米索200μg，然后進行人工流產吸宮術，共14例；B組(對照組)單純采用常規(guī)流產術機械擴張宮頸后吸宮。作者認為該法“符合隨機分配法則”。請討論：對照組的設置是否合適？討論3作者對30例疑為食管原性胸痛患者的24小時食管pH值監(jiān)測，其中16例晝夜均異常，8例白天異常，2例夜里異常，18例胸痛與酸暴露相關。得出食管pH監(jiān)測是診斷胃食管反流所致的食管原性胸痛的有效方法之結論。請討論：該文結果是否成立？問題所在不符合研究設計三原則！常用的實驗設計方案方案:完全隨機設計配對設計隨機區(qū)組設計交叉設計析因設計

常用的實驗設計方案完全隨機設計

1、設計模式：目標人群隨機抽樣研究對象試驗組對照組隨機分配效應效應完全隨機實驗設計

（completelyrandomexperimentdesign）將觀察單位完全隨機地分配到實驗組與對照組或幾個對比組中去。【例1】設有同性別的動物12頭，要求用隨機方法將其分為甲、乙兩組。步驟（1）編號：按動物體重依次編號為1,2,3,…,12號。（2）產生隨機數字：對于每一個編號，依次由計算器（計算機）產生隨機數（共12次）。（3）歸組：事先規(guī)定將較小隨機數的6只動物分入甲組，其他6只動物分入乙組?！纠?】

將【例1】中的12頭動物用隨機方法分配到甲、乙、丙三組中去。

方法（1）編號：按動物體重依次編號為1,2,3,…,12號。（2）產生隨機數字：對于每一個編號，依次由計算器（計算機）產生隨機數（共12次）。以上兩點與分成兩組完全相同。（3）歸組：事先規(guī)定將較小隨機數的4只動物分入甲組，將較大隨機數的4只動物分入丙組，其他4只動物分入乙組。完全隨機實驗設計

（completelyrandomexperimentdesign）優(yōu)點：簡單、易實施缺點：僅能分析一個因素；小樣本，均衡性較差；檢驗效能較隨機區(qū)組（配對）低。正確應用完全隨機設計完全隨機設計是最常用的一種設計方法，不受組數的限制；各組樣本含量可以相等，也可以不等，但在總樣本含量不變的情況下，各組樣本含量相等時的設計效率最高；對照組可以不止一個；各組應達到均衡一致；各處理組應同期平行進行；對個體間同質性要求較高。在個體同質性較差時，完全隨機設計并不是最佳設計。配對設計

pairedsamples

配對設計是研究者為了控制可能存在的主要非處理因素而采用的一種試驗設計方法。配對設計常見的設計形式異體配對

同一樣品，采用兩種不同處理同體配對自身前后或左右配對某醫(yī)院用某新藥與常規(guī)藥治療嬰幼兒貧血，將20名貧血患兒隨機等分兩組，分別接受兩種藥物治療，測得血紅蛋白增加量(g/L)如下，問新藥與常規(guī)藥的療效有無差別？新藥組24362514263423201519常規(guī)藥組14182015222421252723

某醫(yī)生研究腦缺氧對腦組織中生化指標的影響，將乳豬按出生體重配成7對，一組為對照組，一組為腦缺氧模型組。試比較兩組動物腦組織鈣泵的含量有無差別？乳豬編號1234567對照組0.35500.20000.31300.36300.35440.34500.3050試驗組0.27550.25450.18000.32300.31130.29550.2870差值ｄ0.0795-0.05450.13300.04000.04310.04950.0180例1現(xiàn)用兩種測量肺活量的儀器對12名婦女測得最大呼氣率（PEER)(L/min)，資料如下表，問兩種方法的檢測結果有無差別？編號123456789101112Wright法490397512401470415431429420275165421Mini法525415508444500460390432420227268443差值ｄ3518-4433045-4130-4810322配對的原則條件相近對內同質【例】將已按近似條件配好的10對小白鼠，用隨機方法分配到實驗組和對照組。

方法（1）編號：對小白鼠進行對子編號，同時每個對子內的二只小白鼠也分別編號。（2）產生隨機數字：對于每一組合編號，依次由計算器（計算機）產生隨機數（共20個）。（3）歸組（對子內兩只小白鼠的隨機）：事先規(guī)定每個對子內隨機數字較小者分配到對照組；隨機數字較大者分配到實驗組。非同源配對隨機化分組正確應用配對設計當實驗對象的同質性欠佳時，采用配對設計可以提高處理組間的可比性和均衡性；有些研究必須用配對設計。例如，探索新的診斷方法；有些研究必須配對觀察，例如，某癥狀用藥前后的變化。采用自身前后配對設計時，應考慮到環(huán)境、氣候或疾病的自然進展等引起的效應改變；配對設計的資料結合相關或回歸分析，有時能得到更豐富的結論。是“配對”概念的擴展，不是按每兩個配對，而是按每三個、每四個或更多個配起來，這就超出了“對子”的涵義，而是配伍組設計了。配對設計的擴展，故又稱配伍組設計隨機區(qū)組實驗設計

(randomizedblockexperimentdesign)A處理B處理配對設計A處理B處理C處理配伍設計對子區(qū)組隨機區(qū)組實驗設計

(randomizedblockexperimentdesign)

（1）將多方面條件相近的受試對象配成一組，稱作一個區(qū)組（block）。（2）每個區(qū)組的受試對象個數取決于對比組組數。

(3)每個區(qū)組的受試對象被隨機地分配到各對比組中。

隨機區(qū)組設計區(qū)組內同質、隨機【例4】將【例1】中的12頭動物設計分為三個區(qū)組，進行四種處理的比較。

方法（1）編號：對12頭動物進行區(qū)組編號，同時每個區(qū)組內的四頭動物也分別編號。（2）產生隨機數字：對于每一組合編號，依次由計算器（計算機）產生隨機數（共12個）。（3）歸組（區(qū)組內四頭動物的隨機）：事先規(guī)定每一個區(qū)組內隨機數字由小到大對應動物分別分配到甲、乙、丙、丁處理組。隨機區(qū)組設計的目的對研究因素以外的已知的干擾因素加以控制，從而將研究因素的作用與干擾因素的作用區(qū)分開，以達到提高檢驗的功效之目的。例.某醫(yī)師研究A、B和C三種藥物治療肝炎的效果，將32只大白鼠感染肝炎后，按性別相同、體重接近的條件配成8個配伍組，然后將各配伍組中4只大白鼠隨機分配到各組：對照組不給藥物，其余三組分別給予A、B和C藥物治療。一定時間后，測定大白鼠血清谷丙轉氨酶濃度（IU/L），如下表。問四組大白鼠的血清谷丙轉氨酶是否相同判斷:因素、水平及三要素。隨機區(qū)組實驗設計

(randomizedblockexperimentdesign)隨機區(qū)組實驗設計

(randomizedblockexperimentdesign)優(yōu)點：使比較的各組均衡性好；分析兩因素、多水平；檢驗效能較高。缺點：配（伍）對條件不易控制，配（伍）對失敗則檢驗效能降低。

隨機區(qū)組實驗設計

(randomizedblockexperimentdesign)

交叉設計

(cross-overexperimentdesign)1組2組問題:1.用完全隨機設計有什么缺點?(同樣治療時間）2.每個人接受幾個處理？每組階段之間是什么設計？兩個組間是什么設計？3.A、B兩種處理在全部試驗中同步進行還是交叉？一、交叉設計（cross-overdesign）1、概念它是在自身前后配對設計的基礎上發(fā)展起來的。它是將每個觀察對象在第一個時間階段（或療程）隨機分配在實驗組或對照組，然后在第二個階段交叉安排實驗。由于A、B兩種處理在全部試驗過程中“交叉”進行，故稱為交叉試驗設計。多因素試驗設計方法：一、交叉設計（cross-overdesign）2、基本模式多因素試驗設計方法：確定病人A處理(測量)B處理(測量)間歇期B處理(測量)A處理(測量)納入標準階段Ⅰ階段Ⅱ隨機一、交叉設計（cross-overdesign）3、設計類型：（1）簡單交叉設計（2）組間交叉設計（3）配對交叉設計多因素試驗設計方法：一、交叉設計（cross-overdesign）3、設計類型：（2）組間交叉設計:患者編號

1234567891011121314隨機數字1213847011151436109實驗順序（事先規(guī)定隨機數字小7的為1組，先A后B。）該設計中A、B處理方式處于先后兩個試驗階段的機會均等。

多因素試驗設計方法：

4、交叉設計特點：優(yōu)點：（1）具備自身配對的全部優(yōu)點，如減少個體差異對處理因素的影響，節(jié)省樣本含量等；（2）能控制時間因素（試驗階段）對處理方式的影響，因而優(yōu)于自身對照設計；（3）各試驗對象皆接受了試驗因素和對照，符合醫(yī)德要求。缺點：處理時間不能太長；受試對象中途推出造成數據缺失。多因素試驗設計方法：析因設計(factorialdesign)：

將兩個或多個實驗因素的各水平進行組合，對各種可能的組合都進行實驗，從而探討各實驗因素的主效應以及各因素的交互作用。

本章主要討論2×2析因設計多因素試驗設計方法：

2×2析因設計例(1)

觀察兩種藥物對大白鼠子宮興奮的作用。A藥： 0劑量， 0.1mgB藥： 0劑量， 1mg觀察指標：子宮收縮描記高度(mm)。2×2析因設計B1B2A1第一組:(0)

A藥0劑量

B藥0劑量第二組:(b)A藥0劑量

B藥1mg劑量A2第三組:(a)

A藥0.1mg劑量

B藥0劑量第四組:(ab)A藥0.1mg劑量

B藥1mg劑量2因素2水平的四種組合子宮收縮描記高度(mm)ABB1B2A120.822.218.518.620.122.319.221.1A1B1A1B2A226.827.717.828.618.628.719.028.5A2B1A2B2實例2：甲乙兩藥治療高膽固醇血癥的療效（膽固醇降低值mg％），問①甲乙兩藥是否有降低膽固醇的作用（主效應）？②兩種藥間有無交互作用甲藥乙藥用不用用645678448042不用281631252318實例3：白血病患兒的淋巴細胞轉化率（％），問

①不同緩解程度、不同化療時期淋轉率是否相同？②兩者間有無交互作用？

實例4：小鼠種別A、體重B和性別C對皮內移植SRS瘤細胞生長特征影響的結果（腫瘤體積cm3）問①A、B、C各自的主效應如何？②三者間有無交互作用？完全隨機的三因素2×2×2析因設計析因設計的特點2個或以上（處理）因素（factor）(分類變量)（本節(jié)只考慮兩個因素）每個因素有2個或以上水平（level）每一組合涉及全部因素，每一因素只有一個水平參與幾個因素的組合中至少有2個或以上的觀察值觀測值為定量數據（需滿足隨機、獨立、正態(tài)、等方差的ANOVA條件）主效應和交互作用單獨效應：其它因素水平固定，同一因素不同水平的差別。(與因素的水平數相同）主效應(MainEffect)某一因素各水平間的平均差別.單獨效應的平均值.交互作用(InteractiveEffect，Interaction)某因素的單獨效應隨另一因素變化而變化的效應，即某因素單獨效應的平均差別。若無交互作用則單獨效應應該相差不大。

例2

將20只家兔隨機等分4組，每組5只，進行神經損傷后的縫合試驗。處理由A、B兩因素組合而成，因素A為縫合方法，有兩水平，一為外膜縫合，記作a1，二為束膜縫合，記作a2；因素B為縫合后的時間，亦有兩水平，一為縫合后1月，記作b1，二為縫合后2月，記作b2。試驗結果為家兔神經縫合后的軸突通過率(%)（注：測量指標，視為計量資料），見表11-1。欲用析因分析比較不同縫合方法及縫合后時間對軸突通過率的影響。表11-22因素2水平析因試驗的均數差別

1.單獨效應

指其他因素的水平固定時，同一因素不同水平間的差別

2.主效應指某一因素各水平間的平均差別本例即AB＝BA。

3.交互作用

當某因素的各個單獨效應隨另一因素變化而變化時，則稱這兩個因素間存在交互作用?？p合2月（b2）縫合1月（b1）

4個均數可作線圖,若兩條直線幾乎相互平行,則表示兩因素交互作用很??；若兩條直線相互不平行,則說明兩因素可能存在交互作用。4．方差分析表11-2中，A因素（縫合方法）的主效應為6%，B因素（縫合時間）的主效應為22%，AB的交互作用表示為2%。以上都是樣本均數的比較結果，要推論總體均數是否有同樣的特征，需要對試驗結果作假設檢驗即方差分析后下結論。正確應用析因設計析因設計各處理組間在均衡性方面的要求與完全隨機設計一致，各處理組樣本含量應盡可能相同；析因設計對各因素不同水平的全部組合進行試驗，故具有全面性和均衡性；析因設計可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效應大小各因素間的交互作用通過比較各種組合，找出最佳組合析因設計比一次只考慮一個因素的實驗效率高，比如，2×2析因設計是一次考慮一個因素實驗的1.5倍。從得到的信息來看，它節(jié)省了組數和例數；當考慮的因素較多，處理組數會很大(比如，4個因素各3個水平的處理數為34＝81種)，這時采用析因設計不是最佳選擇，可根據實際情況選用正交設計等其他方法。析因設計的優(yōu)點之一是可以考慮交互作用，但有時高階交互作用是很難解釋的，實際工作中常只考慮一、二階交互作用。例某醫(yī)師欲研究A、B兩藥是否有治療缺鐵性貧血的作用，以及兩藥間是否存在交互作用。用何試驗設計可達到研究者的研究目的，并做出設計分組。

用A1、A2和B1、B2分別表示“用”與“不用”A藥和B藥；按2×2析因設計有4個實驗組，分別為A1B1、A1B2、A2B1和A2B2。設計分組如下：第一組（A1B1）：A藥+B藥+一般療法第二組（A1B2）：A藥+一般療法第三組（A2B1）：B藥+一般療法第四組（A2B2）：一般療法臨床試驗設計臨床試驗的分期

I期臨床試驗為新藥研究的起始期，往往在數名志愿者身上進行，必要時可包括病人。初步的臨床藥理學及人體安全性評價

Ⅱ期臨床試驗為新藥臨床評價最為重要的一期。盲法的隨機對照試驗(RCT)，對新藥的有效性和安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。

Ⅲ期臨床試驗為擴大的多中心臨床試驗，進一步評價藥物的有效性、安全性。

Ⅳ期臨床試驗為藥品上市后的監(jiān)測臨床試驗設計

應用：治療效果評價（藥物、放射、基因等）預防措施效果評價病因學因果效應研究臨床試驗設計特殊問