第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物-2013

第二章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、擬膽堿藥二、抗膽堿藥三、擬腎上腺素藥四、H1受體拮抗劑五、局部麻醉藥擬膽堿藥第一節(jié)乙酰膽堿的生物合成絲氨酸脫羧酶膽堿N-甲基化轉移酶膽堿乙?；D移酶乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿膽堿受體M受體N受體乙酰膽堿酯酶擬膽堿藥分類作用于–膽堿受體–乙酰膽堿酯酶抗膽堿藥一、膽堿受體激動劑第一節(jié)擬膽堿藥一種非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，可引起許多生理效應，如心臟抑制、血管擴張、支氣管和胃腸道平滑肌痙攣等?！魶]有選擇性◆穩(wěn)定性差，極易被水解–在胃部酸水解–在血液化學或膽堿酯酶水解乙酰甲膽堿卡巴膽堿氯貝膽堿β－甲基增加位阻，使水解變慢。對M受體有很好的選擇性。氨基給電子作用，使水解變慢。對M受體和N受體無選擇性。綜合以上二者，得到。氯貝膽堿（BethanecholChloride）1、化學名：（±）－氯化N，N，N－三甲基－2－氨基甲酰氧基－1－丙銨2、應用：123M膽堿受體激動劑，對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)幾無影響；不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。臨床用于手術后腹氣脹，尿潴留，胃腸道或膀胱功能異常。S-異構體活性大大高于R-異構體。硝酸毛果蕓香堿（PilocarpineNitrate）1、化學名：3S，4R-3-乙基二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2（3H）-呋喃酮，又名匹魯卡因2、性質(zhì)：堿性pK1=7.15pK2=12.57

可與一元酸生成穩(wěn)定的鹽12344、應用：特異性M膽堿受體激動劑，臨床用作縮酮藥，主要用于治療原發(fā)性青光眼。3、穩(wěn)定性：①水解性②異構化，受熱轉化為較穩(wěn)定的反式異構體酶的復活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑二、乙酰膽堿酯酶抑制劑2、結構：季銨陽離子、芳香環(huán)、氨基甲酸酯3、性質(zhì)：①水解性，堿性條件下易水解②水解產(chǎn)物可與重氮苯磺酸形成紅色的偶氮化合物1、化學名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]

苯銨溴新斯的明（NeostigmineBromide）

5、應用：可應用于重癥肌無力、術后腹氣脹及尿潴留、陣發(fā)性室上性心動過速或作為肌松藥的解毒。4、作用機制①與AChE的結合生成乙?；疉ChE

（無活性）②AChE

的復能◆可逆性AChE抑制劑–在一段時間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解◆非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥◆治療和減輕阿爾茨海默病的某些癥狀新型抗膽堿酯酶藥不可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑磷酰化酶水解過程非常緩慢在相當長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制–有機磷毒劑使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導致死亡多用作殺蟲劑（敵敵畏、對硫磷、敵百蟲、樂果等）和戰(zhàn)爭毒劑（沙林、梭曼等）++乙酰膽堿酯酶復活劑碘解磷定抗膽堿藥第二節(jié)膽堿受體拮抗劑作用–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療–膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)分類M受體阻斷劑N受體阻斷劑生物堿類合成類N1受體阻斷劑N2受體阻斷劑中樞性肌松藥外周性肌松藥分類1,生物堿類–硫酸阿托品2,合成類–溴丙胺太林–哌侖西平一、M膽堿受體拮抗劑1、化學名：（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物2、來源：從顛茄、曼陀羅、莨菪中分離提取得到，由α-莨菪醇與左旋莨菪酸所成的酯，α-莨菪醇內(nèi)消旋而無旋光性。硫酸阿托品（AtropineSulphate）（1）、顯堿性（阿托品）（2）、酯鍵在堿性時水解，生成消旋莨菪酸和莨菪醇，pH3.5－4.0時最穩(wěn)定；3、性質(zhì)：（1）、Vitali反應（莨菪酸的特異反應）－－初顯深紫色，后轉暗紅色，最后顏色消失4、鑒別（3）、能與多種生物堿顯色劑和沉淀劑反應（2）、重鉻酸鉀氧化，生成苯甲醛；5、應用：本品為抗膽堿藥，可解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，散大瞳孔，用于內(nèi)臟絞痛，急性微循環(huán)障礙，有機磷農(nóng)藥中毒等，還可用于散瞳，麻醉前給藥，治療慢性心律失常。副作用：用藥后口干，眩暈；青光眼病人慎用。氫溴酸山莨菪堿（Anisodamine

Hydrobromide）應用：用于治療各種感染中毒休克、解救磷農(nóng)藥中毒及內(nèi)臟平滑肌絞痛等。來源：我國科研人員從茄科植物從唐古特莨菪中分離提取得到，由α-山莨菪醇與左旋莨菪酸所成的酯。1、半合成M膽堿受體拮抗劑做成季銨鹽–難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用Atropine問題–具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用–對M1和M2受體都有作用異丙托溴銨甲硝阿托品后馬托品（二）合成的M膽堿受體拮抗劑2、全合成M膽堿受體拮抗劑貝那替嗪雙環(huán)維林解痙作用明顯，抑制胃液分泌作用較弱解痙作用增強，中樞作用減弱溴本辛溴丙胺太林二、N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑–（心血管藥物）神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑–（肌松藥）右旋氯筒箭毒堿（d-TubocurarineChloride）第一個非去極化型肌松藥，作用較強–曾用于治療震顫麻痹、破傷風、狂犬病、士的寧中毒等–因麻痹呼吸肌的危險，已少用－注射液多用于腹部外科手術–應用前須做好急救準備–重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用結構特點：具有雙－1－芐基四氫異喹啉1、化學名：1，1’－[3α，17β－雙－（乙酰氧基）－5α－雄甾烷－2β，16β－二基]－雙－[1－甲基哌啶翁]二溴化物泮庫溴銨（Pancuroniumbromide）2、結構特點：雄甾烷，乙酰膽堿–長效非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑；–雄甾烷衍生物,但無雄激素樣作用–無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進組胺釋放；–治療劑量，對心血管系統(tǒng)影響較?。弧糨^大劑量時可使心率加快，心收縮力減弱，外周阻力增加等。腎上腺素能藥物第三節(jié)腎上腺素能藥腎上腺素能拮抗劑腎上腺素能激動劑兒茶酚胺類β受體阻斷劑α受體阻斷劑非兒茶酚胺類腎上腺素麻黃堿沙丁胺醇兒茶酚類胺類的生物合成和代謝一、兒茶酚類胺類的生物合成酪氨酸羥化酶芳香氨基酸脫羧酶苯乙醇胺N－甲基化轉移酶多巴胺β－羥化酶多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素多巴*二、兒茶酚類胺類的代謝兒茶酚胺－O－甲基轉移酶單胺氧化酶腎上腺素能激動劑的發(fā)展NorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrine腎上腺素

(Adrenaline)1、結構特點：含β-苯乙胺、兒茶酚、手性碳原子2、化學名：（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚又名：副腎堿12341’2’3、性質(zhì)：①還原性：兒茶酚結構易被氧化。②

pH3.5時被碘試液氧化生成腎上腺素紅而顯紅色。③具有酚羥基，與三氯化鐵試液反應，顯翠綠色；再加氨試液，變?yōu)樽仙?，最后變?yōu)樽霞t色。④消旋化：室溫放置或加熱，可發(fā)生消旋化而使活性下降，在pH4以下，速度較快，應注意調(diào)節(jié)pH值。4、代謝：進入體內(nèi)后易被兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）和單胺氧化酶（MAO）代謝失活。5、作用：較強的α、β受體興奮作用，能興奮心臟、收縮血管，松弛支氣管平滑肌。臨床用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘；可制止鼻粘膜和牙齦出血；與局麻藥合用可延緩局麻藥的擴散和吸收，并能減少中毒危險。該藥口服無效，常制成注射液（鹽酸鹽和酒石酸鹽）。鹽酸麻黃堿

（EphesrineHydrochloride）1、化學名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽2、結構特點：①苯環(huán)上無羥基，作用弱，但不受COMT影響，極性小，有較強的中樞興奮作用；②α-C上有CH3，空間位阻大，不受MAO影響，活性低，中樞毒性大；③有兩個手性中心，四個旋光異構體。﹡﹡活性最強間接作用3、作用：混合作用型，對α受體和β受體都有作用，松弛支氣管平滑肌、收縮血管、興奮心臟等作用；極性較兒茶酚胺類小，較易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具中樞興奮作用。臨床主要用于支氣管哮喘和過敏性反應、鼻塞及低血壓的治療。副作用：用量過大或長期使用產(chǎn)生震顫、焦慮、失眠、心悸等不良反應鹽酸偽麻黃堿

（EphesrineHydrochloride）1、化學名：（1S，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽2、性質(zhì)：堿性比麻黃堿略強3、作用：臨床主要用于減輕鼻和支氣管充血，控制支氣管哮喘和過敏性反應等，是很多復方感冒藥的主要成分。擬腎上腺素作用比麻黃堿稍弱，沒有直接作用，對心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用減少。重酒石酸去甲腎上腺素

(Noradrenaline

Bitartrate)﹡1、化學名：R－（－）－4－（2－氨基－1－羥基乙基）－1，2－苯二酚重酒石酸鹽一水合物又名：酒石酸正腎上腺素3、性質(zhì)：還原性：兒茶酚結構易被氧化?？杀桓哞F氰化物氧化生成去甲腎上腺素紅，加堿后生成有熒光的3，5，6－三羥基吲哚。pH3.5時較穩(wěn)定，pH6.5被碘試液氧化生成去甲腎上腺素紅而顯紅色。具有酚羥基，與三氯化鐵試液反應，呈翠綠色；再緩緩加人碳酸鈉試液，變?yōu)樗{色，最后變?yōu)榧t色。消旋化：室溫放置或加熱，可發(fā)生消旋化而使活性下降，在pH4以下，速度較快，應注意調(diào)節(jié)pH值。4、應用：非選擇性α－受體激動劑，可引起極度血管收縮，使血壓升高。臨床用于治療各種休克（出血性休克除外），口服治療胃黏膜出血。1、化學名：1－（4－羥基－3－羥甲基苯基）－2－（叔丁氨基）－乙醇硫酸鹽2、鑒別：酚羥基的特殊反應：與三氯化鐵作用顯紫色，再加碳酸氫鈉溶液，變?yōu)槌赛S色混濁；在硼砂溶液中溶解后，與鐵氰化鉀反應，被氧化為醌類化合物，再加4－氨基安替比林和三氯甲烷，放置分層，三氯甲烷層呈橙紅色。硫酸沙丁胺醇（SalbutamolSulfate）3、作用：本品為選擇性β2-受體激動藥，有較強擴張支氣管作用，不易被COMT和酯酶代謝，作用持久。臨床用于支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和肺氣腫等，口服有效。第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑過敏性疾病的類別過敏是一種很普遍的病理癥狀，在任何年齡、任何時間都有可能發(fā)生。常見的過敏性疾病有：過敏性皮膚病過敏性眼病過敏性鼻炎（花粉癥）過敏性哮喘蕁麻疹、瘙癢、紅斑、風團、水腫1、乙二胺類2、哌嗪類3、氨基醚類4、丙胺類5、哌啶類6、三環(huán)類分類：一、乙二胺類芬苯扎胺美吡拉敏曲吡那敏二、氨基醚類苯海拉明多西拉敏卡比沙明本類藥物：非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，作用強，起效快，有顯著止癢作用。RR和RS體活性最強，SS體活性最弱。非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，氯馬斯汀的類似物。作用與氯馬斯汀類似。氯馬斯汀司他斯汀三、丙胺類非尼拉敏曲吡那敏Cl，Br，CH3馬來酸氯苯那敏（Chlorphenamine

Maleate）化學名：N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏鑒別：叔胺類反應：與枸櫞酸醋酐在水浴上加熱，顯紫紅色馬來酸的反應：與高錳酸鉀反應，紫紅色消失應用：服用后吸收迅速完全，排泄緩慢，作用持久?？菇M胺作用強，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，枯草熱等。副作用：嗜睡，口渴，多尿。四、三環(huán)類較強H1受體拮抗作用，中度抗膽堿和5-HT作用。適用于蕁麻疹，濕疹，皮膚瘙癢及其他過敏性疾病。可抑制下丘腦飽覺中樞，有刺激食欲的作用。賽庚啶氯雷他定強效選擇性H1受體拮抗劑，無抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。臨床適用于減輕過敏性鼻炎癥狀，治療蕁麻疹和過敏性關節(jié)炎。五、哌嗪類作用：選擇性H1受體拮抗劑，作用強而持久，對M膽堿受體和5-HT受體作用極小。不易透過血腦屏障，無中樞鎮(zhèn)靜作用。臨床用作抗過敏性藥。鹽酸西替利嗪（Cetirizine

Hydrochloride）化學名：2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽*羥嗪本類藥物羥嗪去氯羥嗪，具有平喘效果。氯環(huán)利嗪，具有抗暈動作用。本類藥物桂利嗪FF氟具有鈣離子拮抗作用，可顯著改善腦缺血和缺氧。六、哌啶類選擇性H1受體拮抗劑，第一個上市本類藥物，與某些抗生素及抗真菌藥合用可致嚴重的心臟病。FDA批準于1988年撤銷。特非那定強效選擇性H1受體拮抗劑，不具中樞抑制作用，持續(xù)時間長，不具抗膽堿和局麻作用。有心臟毒性。FDA批準于1999年撤銷。阿司咪唑（息斯敏）咪唑斯汀（Mizolastine）高選擇性H1受體拮抗劑，1998年上市，第二代可有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放，具有雙重作用抗組胺藥；無中樞鎮(zhèn)靜作用，無明顯心臟副作用；主要代謝途徑為葡萄糖醛酸化，代謝物無抗組胺活性。臨床用于治療過敏性鼻炎和慢性特發(fā)性蕁麻疹。組胺受體拮抗劑，起效快，強效和長效。H1受體拮抗劑的構效關系Ar、Ar’為芳環(huán)或芳雜環(huán)X=N、O、Cn=2-3芳環(huán)中心與氮原子之間距離為0.5-0.6nm時活性較好；Ar和Ar’不在同一平面上具有最大的抗組胺活性；手性碳原子靠近芳環(huán)時使活性增強。局部麻醉藥第五節(jié)某些神經(jīng)（中樞或外周）的機能可暫時消失，以至意識、感覺、反射活動消失?！粢种粕窠?jīng)系統(tǒng)◆選擇性◆可逆◆適于外科手術麻醉藥的作用1946.10.16,第一次麻醉手術W.T.G.Morton

C.T.Jackson麻醉藥全身麻醉藥局部麻醉藥吸入麻醉藥靜脈麻醉藥苯甲酸酯類酰胺類其他類一、局麻藥的發(fā)展可卡因1860年Niemann從南美古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為Cocaine；1884年作為局部麻醉藥正式應用于臨床。缺點：具有成癮性及其它一些毒副反應–致變態(tài)反應性–組織刺激性–水溶液不穩(wěn)定等–價格高結構簡化，尋找更好的局部麻醉藥二、局麻藥的分類◆芳酸酯類（普魯卡因）◆酰胺類（利多卡因）◆氨基酮類◆氨基醚類◆氨基甲酸酯類◆脒類其它類1、芳酸酯類結構特點◆芳香酸◆氨基醇鹽酸普魯卡因1、化學名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯鹽酸鹽2、合成鹽酸奴佛卡因鹽酸普魯卡因3、理化性質(zhì)A.水解含有酯鍵，其水溶液在酸、堿或酯酶作用下可發(fā)生水解，水解后局麻作用消失，溫度增高水解加快，環(huán)境pH在3~3.5時最穩(wěn)定B.氧化

芳伯胺基的氧化可使水溶液顏色變黃，紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速本品的氧化變色，另外，水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸脫羧成苯胺，苯胺易被氧化而使溶液變色；

C.重氮化反應(芳伯胺基的性質(zhì))，并進一步與堿性β-萘酚偶合成紅色偶氮化合物

鹽酸普魯卡因4、體內(nèi)代謝水解成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇

----前者80%可隨尿排出，或形成結合物后排出

----后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出5、應用:作用較強，毒性、刺激性小，用于浸潤麻醉、傳導麻醉及封閉療法等。不能用于表面麻醉。6、機制：鈉離子通道阻滯劑2、酰胺類◆

酰胺鍵代替酯鍵◆

氨基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側鏈一部分。酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定,兩個鄰位甲基，具空間位阻，使利多卡因的酸或堿性溶液均不易水解，體內(nèi)酶解的速度比較慢。利多卡因蘆竹堿異蘆竹堿丙胺卡因吡咯卡因甲哌卡因布比卡因

鹽酸利多卡因化學名：N-(2,