HAART所致的血脂異常和胰島素抵抗-好醫(yī)生首發(fā)

HAART所致的血脂異常和胰島素抵抗

北京佑安醫(yī)院高艷青抗病毒治療之前，HIV/AIDS人群HDL&LDL(especiallyHDL)下降，而甘油三酯水平升高。HAART后LDL和總膽固醇升高,甘油三酯也升高。大部分的蛋白酶抑制劑、核苷類藥物、部分非核苷類藥物可引起脂代謝異常，但程度不同。HIV/ART毒性:血脂異常1.SchambelanMetal.JAIDS2002;31(3):257-75.2.11thCROI,2004,Abstract739.3.11thCROI,2004,Abstract736.4.11thCROI,2004,Abstract737.

大型臨床試驗(yàn)CASTLE:ATV/RTVvsLPV/RTVatWeek48TCLDLHDLNon-HDLTGMedianChangeFromBL(%)*P<.0001ATV/RTV+TDF/FTC(n=440)LPV/RTV+TDF/FTC(n=443)Difference

estimates(%)-9.5-2.9-3.8-11.6-25.20102030405060***MolinaJM,etal.CROI2008.Abstract37.EronJJ,etal.Lancet.2006;368:476-482.KLEAN:FPV/RTVvsLPV/RTVatWeek48對(duì)脂代謝的影響3939296033412366020406080100TCHDLLDLTGFPV/RTV700/100mgBID+

ABC/3TC(n=434)LPV/RTVSGC400/100mgBID+

ABC/3TC(n=444)MedianChangeFromBL(%)LipideffectscomparablebetweenarmsARTEMIS:DRV/RTV和LPV/RTV對(duì)血脂的影響比較DeJesusE,etal.ICAAC2007.Abstract718b.100200MeanTGLevel(±SE)Time(Wks) 343 320 306 346 313 301DRV/RTVn=

LPV/RTVn=LPV/RTV+TDF/FTCMeanTC:HDLRatio(±SE)5.04.03.04.53.51.12.31.72.9NCEPcutoffmMng/mL2501502481216243648DRV/RTV+TDF/FTC2481216243648 343320 305 346313301Time(Wks)TGTC:HDLRatioBMS-034&BMS-089:激動(dòng)劑的阿扎那韋和無(wú)激動(dòng)劑的ATV在48周對(duì)血脂的影響*P<.0001TCLDLHDLMedianChangeFromBL(%)ATV+ZDV/3TC(n=404)EFV+ZDV/3TC(n=401)010203040502211181324***1.SquiresK,etal.JAcquirImmuneDeficSyndr.2004;36:1011-1019.2.MalanDR,etal.JAcquirImmuneDeficSyndr.2008;47:161-167.TCLDLHDLMedianChangeFromBL(%)ATV+d4T+3TC(n=105)ATV/RTV+d4T+3TC(n=95)0102030405071616242425BMS-034[1]BMS-089[2]vanLethF,etal.PLoSMed.2004;1:e19.

非核苷類藥物對(duì)血脂的影響：EFVvsNVPatWeek4848周,多中心,開放,隨機(jī)未治療(N=1216)NVP400mgQD(n=220)NVP200mgBID(n=387)EFV600mgQD(n=400)NVP400mg+EFV800mg

QD(n=209)Allplusd4T+3TCEFV組血脂變化較大(combinationNVP+EFVarmexcludedfromlipidanalysis)*P<.05vsNVP.?P<.001vsNVP.MeanChangeinLipidsFromBaselinetoWeek48(%)*??-1001020304050TCLDLHDLTGTC:HDLEFV+3TC/d4TPooledNVP+3TC/d4T31274035344349205.9-4.1GS934andGS903:TDF與嘧啶類似物對(duì)血脂的影響MeanΔFromBLtoWeek144,mg/dLGS934[1]GS903[2]TDF+FTC+EFV

(n=255)ZDV/3TC+EFV

(n=254)PValueTDF+3TC+EFV

(n=299)d4T+3TC+EFV

(n=303)PValueTCmmol/L240.62360.94.005300.79581.50.001LDLcholesterolmmol/L100.26160.41NS140.36260.67.001HDLcholesterolmmol/L130.34120.31NS90.2360.15.003TGmmol/L40.04360.41.04710.011341.51.0011.ArribasJ,etal.JAcquirImmuneDeficSyndr.2008;47:74-78.

2.GallantJE,etal.JAMA.2004;292:191-201.前瞻性,隨機(jī),雙盲研究TDF對(duì)血脂水平影響較小HEAT:ABC/3TCvsTDF/FTCatWeek48對(duì)血脂的影響32138642311-138-20020406080TCHDLLDLTGABC/3TC+LPV/RTV(n=343)TDF/FTC+LPV/RTV(n=345)MedianChangeFromBL(%)SmithK,etal.CROI2008.Abstract774.Lipideffectscomparablebetweenarms易導(dǎo)致高脂血癥的抗病毒藥物蛋白酶抑制劑：洛匹那韋，利托那韋，茚地那韋，F(xiàn)PV非核苷類：依非韋倫核苷類藥物:TDF對(duì)血脂的影響較小。是否可以間斷抗病毒治療以減少心血管疾病的發(fā)生率？在5472名HIV/AIDS中比較了持續(xù)和間斷抗病毒治療對(duì)心血管疾病發(fā)生的影響。結(jié)果表明，傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓顯著增加心血管疾病的發(fā)生，除此之外，間斷的抗病毒治療也是一個(gè)重要因素。間斷抗病毒人群的D-二聚體和白介素-6水平顯著升高。ACTG(AIDSClinicalTrialsGroup)A5102試驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，盡管間斷抗病毒治療有益于降低TC、TGs、LDL水平，但所有這一切最終被HDL-C的持續(xù)低水平所抵消，最終導(dǎo)致了心血管發(fā)病率上升。SMART:間斷的抗病毒治療增加了心血管疾病的發(fā)生率是否應(yīng)該減少或停止應(yīng)用激動(dòng)劑？BoostedvsUnboostedPIs低劑量的RTV增效,減少給藥次數(shù),減少耐藥增加了代謝副作用PIsAdministeredUnboostedPIsBoostedWith

RTV100mg/dayPIsBoostedWith

RTV≥200mg/day*ATVATV/RTVLPV/RTVFPVFPV/RTV(naiveptsonly)FPV/RTVNFVDRV/RTV(naiveptsonly)DRV/RTVIDVSQV/RTVTPV/RTV*IDV/RTV*AllRTV200mg/dayexceptTPVrequiresRTV400mg/day,BMS-089:ATV/RTV對(duì)ATV在96周的結(jié)果AI424-089:隨機(jī)、開放、多中心臨床研究ATV400mgQD(n=105)ATV/RTV300/100mg(n=95)Bothwithd4TXR100mgQD+3TC300mgQDATV組更易出現(xiàn)耐藥*ATV/RTVvsATV對(duì)血脂水平影響更顯著MedianlipidlevelsdidnotmeetinterventionlevelsatWeek96MalanDR,etal.JAcquirImmuneDeficSyndr.2008;47:161-167.*NotpoweredtodetermineifATVnoninferiortoATV/RTV.ChangeFromBaselineMedianLipidLevels(%)20332735723141910203040TCHDLFastingLDLFastingTGATV/RTV300/100ATV400ChangeinMedianLipidLevelsFromBaselinetoWeek96P<.01P<.050HIV陰性人群的LDL目標(biāo)也適用于HIV人群如何處理HAART相關(guān)的高脂血癥?

改變抗病毒方案還是服用降脂藥?CarrA,etal.AIDS.2001;15:1811-1822.MoyleG,etal.AIDS.2001;15:1503-1508.

MillerJ,etal.AIDS.2002;16:2195-2200.DoserN,etal.AIDS.2002;16:1982-1983.

AbergJA,etal.AIDSResHumRetroviruses.2005;21:757-767.CalzaL,etal.AIDS.2005;19:1051-1058.更換抗病毒藥物還是服用降脂藥？MetabolicParameterPISwitchStatinFibrateTC-10%to-30%-11%to-45%0%to-5%HDL0%to+3%0%to+6%0%to+17%TG-10%to-25%0%to-25%-20%to-45%InsulinsensitivityVariableNochangeNochange何時(shí)更換抗病毒藥物保持病毒學(xué)抑制是最重要的換藥有可能會(huì)導(dǎo)致病毒反彈降脂藥物可避免換藥的危險(xiǎn)性但藥物負(fù)擔(dān)加重更常在美國(guó)應(yīng)用;歐洲的指南僅在飲食控制和更換藥物無(wú)效時(shí)才啟動(dòng)*P<.001forcomparisonwithtimeofswitch.MeanChangeinFasting

Lipids(mg/dL)

**102415938020406080100120Baseline

(TimeofSwitch)Year3GS903E:Fromd4TtoTDF(Week144)血脂變化MadrugaJVR,etal.ICAAC2007.AbstractH-364.N=85TGTCMallolasJ,etal.IAS2007.AbstractWEPEB117LB.ATAZIP:FromLPV/RTVtoATV/RTVTGLDLHDLTC-60-40-20020P<.0001ChangeatWeek48(mg/dL)P<.0001ContinueLPV/RTVSwitchtoATVLPV/RTV>6months隨機(jī)分為L(zhǎng)PV/RTV400/100mgBID(n=127)or換為ATV/RTV300/100mgQD(n=121)降脂藥物和更換抗病毒藥物12個(gè)月，開放性研究

130patients;60%male;mean

age:39years分組PIEFV(n=34)PINVP(n=29)Addbezafibrate(n=31)加普伐他汀(n=36)普伐他汀和貝特類藥物降脂更有效，相對(duì)于更換抗病毒藥物。CalzaL,etal.AIDS.2005;19:1051-1058.036912Months350300250200150100500036912MonthsMeanPlasmaTGs(mg/dL)MeanCholesterol(mg/dL)350300250200150100500

對(duì)于在boostedPI–based的患者單純TG升高，如何處理？高甘油三酯的處理NCEPATPIIIfinalreport.Circulation.2002;106:3143-3421.基本干預(yù)：飲食控制考慮換用抗病毒藥物如果TG>500-1000mg/mL(>5.65-11.30mmol/L)并且不可能更換藥物時(shí)，考慮貝特類藥物Gemfibrozil600mgBIDorfenofibrate200mgQDassociated，可降低20－50％的TG如果高脂血癥仍未控制魚油(upto6g/day)或煙酸500mgQD，煙酸可以增加胰島素抵抗。藥物之間的相互作用在服用抗病毒藥物的患者中非常重要，如何安全應(yīng)用？

降脂藥和蛋白酶抑制劑之間的相互作用*AUC↑↑↑withDRV.Fibrates（貝特類）Fluvastatin（氟伐他汀）Pravastatin（普伐他?。?Ezetimibe（膽固醇吸收抑制劑）Fishoil小心使用Statin+fibrateAtorvastatin（阿托伐他汀）Rosuvastatin（瑞舒伐他?。㎞iacin（煙酸）Lovastatin（洛伐他汀）Simvastatin（辛伐他?。┙奢^少相互作用Aptivus[packageinsert];2005.CarrRA,etal.ICAAC2000.Abstract1644.FitchenbaumCJ,etal.AIDS.2002;16:569-577.GerberJG,etal.CROI2004.Abstract603.GerberJ,etal.IAS2003.Abstract870.HsuePH,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:3445-3450.Lexiva[packageinsert];2007.Prezista[packageinsert];2006.Reyataz[packageinsert];2007.生活方式:

飲食和體育鍛煉是否同樣適用于HIV陽(yáng)性人群？飲食控制降低HIV人群心血管疾病的發(fā)生率膳食中過(guò)多的動(dòng)物蛋白會(huì)導(dǎo)致TC(P<.01)升高,TG(P<.01)升高,HDL(P<.001)降低高膳食纖維尤其是可溶性纖維,可以升高HDL水平降低脂肪沉積。1.ShahM,etal.HIVMed.2005;6:291-298.2.HendricksKM,etal.AmJClinNutr.2003;78:790-795.3.WohlDA,etal.ClinInfectDis.2005;41:1498-1504.體育鍛煉降低HIV人群心血管疾病的發(fā)生危險(xiǎn)二甲雙胍vs二甲雙胍＋體育鍛煉in25HIV-infectedpatients二甲雙胍＋鍛煉顯著地改善心血管參數(shù)vs二甲雙胍Waist-to-hipratios下降(P=.026)靜息狀態(tài)下收縮壓下降(P=.012)靜息狀態(tài)下舒張壓下降(P=.001)ChangesinfastinginsulinandinsulinAUCmoresignificantwithmetforminandexercisevsmetforminalone(P<.05)DriscollSD,etal.AIDS.2004;18:465-473.胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)定義為機(jī)體需要更多的胰島素來(lái)完成正常的生理功能。無(wú)明確的定義。在空腹血糖水平升高或糖耐量異常時(shí)，胰島素抵抗應(yīng)當(dāng)被想到。1.OlefskyJM.Ellenberg&Rifkin’sDiabetesMellitus(1997):513-52.美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)Pre-diabetes糖尿病ImpairedfastingglucoseImpairedglucosetolerance空腹血糖100-125mg/dL2-hour餐后血糖140-199mg/dLduringOGTT空腹血糖≥126mg/dLor2小時(shí)餐后血糖≥200mg/dLduringOGTT,或有糖尿病癥狀，任意一次的血糖≥200mg/dLAdaptedfrom:/2004lipoHIV/ART毒性:

胰島素抵抗直接的機(jī)制:藥物誘導(dǎo)PI對(duì)糖代謝有影響PI類藥物可以通過(guò)降低細(xì)胞攝取葡萄糖,誘導(dǎo)外周胰島素抵抗，茚地那韋作用較強(qiáng)，洛匹那韋次之，而阿扎那韋未觀察到這種作用Amprenavir可能沒有這種作用依非韋倫而不是奈韋拉平也有這種作用4NRTIs也被列為危險(xiǎn)因素。核苷類藥物尤其是胸腺嘧啶類似物也可以造成胰島素抵抗，司他夫定的作用最強(qiáng)，齊多夫定也可以降低胰島素敏感性，但作用較司他夫定弱。1.DubeMPetal.JAIDS2000;27:130-4.2.NoorMAetal.AIDS2001;15:4.3.DubeMPetal.AntivirTher2001;6(4):1