第1章：緒論(天然藥化)

天然藥物化學(xué)

ChemistryofNaturalProducts

教師：蔡由生（藥化教研室）電話QQ：53864280郵箱：cysh2002@163.com1806年1990年1928年到1990年，全世界推出的藥物小分子新化學(xué)實(shí)體中80%可追溯到天然產(chǎn)物

雖然1990后，隨著SMC，CC，HTS等的發(fā)展，天然產(chǎn)物在新藥中占的比例急劇下降。VederasJ.C.Science

2009,325,160–165天然藥物研究對于新藥研發(fā)的重要性NewmanD.J.J.Nat.Prod.,2012,75,311–335疫苗4%生化藥物14%全合成30%天然產(chǎn)物5%天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾物23%天然產(chǎn)物模擬合成10%基于天然產(chǎn)物藥效團(tuán)全合成4%基于天然產(chǎn)物模擬物藥效團(tuán)全合成10%1981–2010年間全世界推出的1355個藥物小分子新化學(xué)實(shí)體中，有64%可追溯到天然產(chǎn)物；因此，從天然資源中尋找有顯著生物活性的天然產(chǎn)物是發(fā)現(xiàn)新藥先導(dǎo)化合物的重要途徑。ChemistryofNaturalProducts第一章

緒論（Generation）

本章內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)天然藥物化學(xué)研究的作用和意義第三節(jié)天然藥物化學(xué)的簡要發(fā)展歷程第四節(jié)天然藥物化學(xué)成分的主要類型簡介第一節(jié)概述1.1天然藥物化學(xué)研究內(nèi)容（重點(diǎn)）

1.天然藥物化學(xué)：是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論和方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科。

2.研究內(nèi)容：主要指天然藥物的化學(xué)成分（多為有效成分）的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、提取分離方法、結(jié)構(gòu)鑒定、結(jié)構(gòu)改造及生合成途徑。人參銀杏芍藥山茱萸海藻紅樹林1.2天然藥物來源或研究對象天然藥物的來源包括：植物、動物、礦物、微生物等。海綿珊瑚軟體天然藥物的來源于動物，研究最多的是海洋動物雄黃冬蟲夏草天然藥物的來源于礦物和微生物微生物抗生素主要是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。1.3天然藥物化學(xué)中的相關(guān)術(shù)語有效成分:天然藥物中具有一定的生理活性、能代表天然藥物臨床療效的單一化合物。無效成分：是指與有效成分共存的其他成分，如植物中普遍存在的無明顯生理活性的化合物。

生物活性成分：是經(jīng)過藥效試驗或生物活性試驗，證明對機(jī)體有一定生理活性的成分。注意：①

有效成分和無效成分的劃分不是絕對的。鞣質(zhì)在多數(shù)天然藥物中被視為無效成分；但在地榆、五倍子等中藥中因具有收斂、止血和抗菌消炎等作用則視為有效成分。②

多種臨床用途的天然藥物，其有效成分也有多個。如：鴉片中含有：嗎啡（morphine）鎮(zhèn)痛罌粟堿（papaverine）解痙[胃痙攣、支氣管炎

可待因（codeine）止咳2.1闡明中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)2.2

建立和完善天然藥物的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)2.3

改進(jìn)天然藥物制劑劑型——二次開發(fā)2.4

創(chuàng)新藥物研發(fā)——原創(chuàng)性研發(fā)2.5.擴(kuò)大藥源第二節(jié)研究天然藥物的意義和作用2.1闡明天然藥物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)探索天然藥物防治疾病機(jī)理麻黃功效：發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫物質(zhì)基礎(chǔ)：麻黃堿—腎上腺素樣作用收縮血管、興奮中樞—發(fā)汗去甲麻黃堿—松弛支氣管平滑肌————平喘偽麻黃堿——升壓、利尿———————消腫闡明天然藥物炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的變化——闡明炮制原理改進(jìn)炮制工藝制定炮制規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)如：延胡索——醋炒——

增加生物堿溶出——增效烏頭類——蒸煮——水解雙酯型生物堿——減毒即：烏頭堿——蒸煮——烏頭原堿2.2建立和完善天然藥物的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)中藥材、制劑中有效成分的質(zhì)量——臨床療效建立科學(xué)、靈敏的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)——質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和藥效的相關(guān)性有效成分——科學(xué)的質(zhì)控指標(biāo)中藥指紋圖譜技術(shù)2.3改進(jìn)天然藥物制劑劑型——二次開發(fā)劑型選擇

——有效成分的溶解性、酸堿性、揮發(fā)性、穩(wěn)定性等水溶性好——注射液雙黃連/參脈顆粒劑板藍(lán)根難溶于水——片、膠囊、滴丸等制劑工藝優(yōu)化——有效成分的理化性質(zhì)制劑穩(wěn)定性——有效成分的理化性質(zhì)—合適PH、適當(dāng)包裝2.4創(chuàng)新藥物研發(fā)——原創(chuàng)性研發(fā)創(chuàng)新藥物研發(fā)的必要性入世后化學(xué)藥品受到專利保護(hù)，仿制須向創(chuàng)新轉(zhuǎn)軌新的藥品注冊法，單純改變劑型已不能按新藥申報創(chuàng)新藥物研究的關(guān)鍵切入點(diǎn)：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)從天然藥物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物、創(chuàng)制新藥——世界公認(rèn)的有效途徑從中藥中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的優(yōu)勢數(shù)千年臨床實(shí)踐——療效確切豐富的資源——結(jié)構(gòu)、活性的多樣性

2.5擴(kuò)大藥源植物化學(xué)分類學(xué)原理：

親緣關(guān)系近的植物含有相同或相似的化學(xué)成分黃連素：黃連——小檗科、防己科、蕓香科植物第三節(jié)簡要發(fā)展歷程及趨勢3.1大體分為以下3個階段：原始和萌芽階段（——18世紀(jì)末）學(xué)科真正形成階段（19世紀(jì)）學(xué)科迅速發(fā)展時期（20世紀(jì)——）

文明的進(jìn)步——對疾病、天然藥物的認(rèn)識趨于客觀

1575年，《醫(yī)學(xué)入門》，沒食子酸抗菌,抗病毒,抗腫瘤

1711年，

清，洪遵，《集驗方》，樟腦

1769-1786，舍勒，酒石酸（食品中添加的抗氧化劑﹐可使食物具有酸味）苯甲酸、乳酸、蘋果酸、沒食子酸原始和萌芽階段（——18世紀(jì)末）

學(xué)科真正形成階段（19世紀(jì)）特點(diǎn)一：以化學(xué)成分的發(fā)現(xiàn)和分離為主

1806，阿片——————嗎啡（morphine）

1820，金雞納樹皮———奎寧(quinine)1828,煙草——————煙堿（nicotine）

1885，麻黃——————麻黃堿（ephedrine）吐根堿、士的寧、小檗堿，阿托品、可卡因等特點(diǎn)二：結(jié)構(gòu)鑒定以化學(xué)方法為主氧化、還原等降解反應(yīng)——推導(dǎo)結(jié)構(gòu)碎片合成、全合成————證明結(jié)構(gòu)1803年，從鴉片中分離得到純品1881年，從嗎啡的鋅粉蒸餾中分離出菲1925年，提出嗎啡分子的結(jié)構(gòu)式1952-1956年，Gates完成嗎啡的全合成，最終確定嗎啡的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三：生源合成途徑、本質(zhì)的揭示生源前體的識別：萜類——異戊二烯生物堿——氨基酸途徑

學(xué)科迅速發(fā)展時期（20世紀(jì)——）特點(diǎn)一：色譜技術(shù)用于天然化合物的分離和純化

1906，碳酸鈣為吸附劑，石油醚為洗脫劑；

1931，氧化鋁、碳酸鈣為吸附劑，

1940，提出了液液色譜法，如逆流分配

1952，提出氣液色譜理論

20世紀(jì)60年代，高效液相色譜出現(xiàn)天然化合物的分離向高效、快速、微量發(fā)展特點(diǎn)二:波譜技術(shù)用于天然化合物的結(jié)構(gòu)鑒定

UV：表征分子中的共軛體系IR：1944，Pekin-Elmer公司，第一臺紅外光譜儀

MS：20世紀(jì)，質(zhì)譜儀

EI、CI，F(xiàn)AB，ESI，ESI-TOFNMR：1953，30MHZ的連續(xù)波核磁共振儀

70年代，脈沖傅立葉變換核磁共振儀

1DNMR——2DNMR30—60—100—300MHz400—500—600—800—900MHz沙?？舅匚骷佣舅靥攸c(diǎn)三：研究深度、廣度、速度發(fā)生了革命性的變化

深度、廣度：機(jī)體內(nèi)源活性物質(zhì)，微量、水溶性、大分子

速度：嗎啡————1806-1956（150年）

利血平———1952-1956（4年）

生物堿：1952前100年，95個；

1952-1962，1107個；

1962-1972，3443個；

現(xiàn)在每年1000個的速度增加。2.2我國天然藥物研究發(fā)展現(xiàn)狀天然產(chǎn)物化學(xué)先驅(qū)趙承嘏，早在上世紀(jì)30年即對麻黃、延胡索等常用中藥有效成分進(jìn)行了研究。新中國建立后至今，我國在對天然藥物及中藥復(fù)方研究方面取得了很大成就。如：心血管藥物川芎嗪自中藥川芎嗪中得到，現(xiàn)已人工合成供制劑及臨床；舉世矚目的抗瘧疾新藥青蒿素，被公認(rèn)為從中藥中發(fā)掘出的新化學(xué)實(shí)體藥物。2.3天然藥物研究趨勢疾病譜、醫(yī)療模式、藥物結(jié)構(gòu)的改變傳染、感染性疾病身心疾病、現(xiàn)代病治療

預(yù)防、保健、治療、康復(fù)化藥化藥、天然藥國際市場對天然藥物的需求日益增大

2010年全球植物藥銷售額，500億美元天然藥物銷售額年增長幅度，歐共體，30%

美國，20%

日本，15%4.天然藥物化學(xué)成分的主要類型簡介按組成元素、骨架母核劃分：生物堿糖和苷醌類苯丙素黃酮萜類甾體類化合物有機(jī)酸鞣質(zhì)氨基酸、蛋白質(zhì)和酶是一類存在于生物體內(nèi)含N的具有顯著生理活性的有機(jī)化合物，有堿性，可與酸結(jié)合成鹽。游離生物堿難溶于水，成鹽后可溶于水。生物堿是中藥中最重要的有效成分之一。1.

生物堿類(Alkloids)(1)糖：植物光合作用的主要產(chǎn)物，占植物體50%－80%,是植物細(xì)胞和組織的重要營養(yǎng)物質(zhì)和支持物質(zhì)，也是人體的重要營養(yǎng)成分。糖分類：單糖，低聚糖，多糖單糖：化學(xué)通式為Cn(H2O)n的不能水解的糖。2.糖和苷低聚糖：水解后可以得到2－9個單糖的糖。多糖：由10個以上單糖分子脫水縮合而成的高聚物。（2）苷：糖+苷元

黃酮苷

酸性香豆素苷

蒽醌苷

三萜皂苷皂苷（中性）

甾體皂苷

強(qiáng)心苷

3.醌類化合物結(jié)構(gòu)中含有不飽和環(huán)二酮的一類化合物，如苯醌、蒽醌、萘醌等。4.苯丙素類化合物是以苯丙基為基本骨架單位的一類化合物，如苯丙酸、香豆素、木脂素等。5.黃酮類化合物是指兩個苯環(huán)通過中間三碳鏈連接而成的一類化合物。6.萜類和揮發(fā)油可隨水蒸氣蒸餾的易揮發(fā)性低沸點(diǎn)的油狀液體，多有香氣，難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑和油脂中。揮發(fā)油有驅(qū)風(fēng)祛痰、強(qiáng)心、健胃、抗菌消炎等作用。7.甾體化合物是指結(jié)構(gòu)中具有環(huán)戊烷駢多氫菲母核的一類化合物，根據(jù)17位側(cè)鏈不同，可分為甾體皂苷、強(qiáng)心苷等。8.有機(jī)酸：含COOH,多以鹽的形式存在。9.樹脂：為組成復(fù)雜的混合物，多與揮發(fā)油、樹膠、有機(jī)酸混合。如：安息香