常用動(dòng)力藥劑及輕瀉劑作用機(jī)制

常用動(dòng)力藥劑及輕瀉劑作用機(jī)制第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日2

胃腸動(dòng)力藥物發(fā)展史應(yīng)用于臨床，成為首個(gè)促胃腸動(dòng)力藥1964年，甲氧氯普胺比利時(shí)上市，1989年于中國上市1978年，多潘立酮

在瑞典首次上市，1994年中國上市1988年，西沙必利

美國上市，2003年在中國上市2002年，替加色羅在歐盟率先批準(zhǔn)上市，目前已經(jīng)在澳大利亞、澳門，秘魯，敘利亞，和加拿大獲得批準(zhǔn)2009年，普蘆卡必利1995年，伊托必利日本上市，2007年在中國上市1998年，莫沙比利日本上市，2000年于中國上市第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日常用治療方案推薦水平和證據(jù)等級(jí)膨松劑歐車前Ⅱ級(jí)B級(jí)甲基纖維素Ⅲ級(jí)C級(jí)麥麩Ⅲ級(jí)C級(jí)滲透性瀉藥聚乙二醇Ⅰ級(jí)A級(jí)乳果糖Ⅱ級(jí)B級(jí)刺激性瀉藥比沙可啶Ⅱ級(jí)B級(jí)番瀉葉Ⅲ級(jí)C級(jí)其它普蘆卡必利Ⅰ級(jí)A級(jí)魯比前列酮Ⅰ級(jí)A級(jí)生物反饋治療Ⅰ級(jí)A級(jí)LinaclotideⅡ級(jí)B級(jí)嚴(yán)重的結(jié)腸無力手術(shù)Ⅱ級(jí)B級(jí)世界胃腸組織全球指南(2010)——證據(jù)的總結(jié)WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines:Constipation,2010

第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日富含纖維飲食(如：水果，蔬菜)和食物纖維添加劑1高纖維飲食增加大便重量，并加速結(jié)腸傳輸可能僅對(duì)無潛在動(dòng)力障礙的患者有益2訓(xùn)練排便習(xí)慣1多數(shù)腸道功能正常的人群常在每天同一時(shí)間排便排便的適宜時(shí)間約在醒后2小時(shí)建議患者嘗試每日兩次排便，時(shí)間在飯后半小時(shí)左右治療方法:生活方式調(diào)整1.Rao.GastroenterolClinNorthAm2003;32(2):659-6832.Voderholzeretal.AmJGastroenterol1997;92(1):95-8增加體力活動(dòng)1低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(如步行)可改善排便，因?yàn)榫米巳罕忝匕l(fā)生率增加3倍增加液體攝入1生活方式調(diào)整治療缺乏有效臨床證據(jù)支持第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日604020輕瀉劑:便秘治療方法法國英國美國德國意大利巴西南韓0有便秘癥狀的患者(%)未治療生活方式調(diào)整輕瀉劑13,879例來自不同國家的成人患者的流調(diào)結(jié)果

輕瀉劑使用率16–40%Waldetal.AlimentPharmacolTher2008;28(7):917-30第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日增加飲食中的纖維攝入增加液體攝入加強(qiáng)體育鍛煉培養(yǎng)規(guī)律大便習(xí)慣

1.Rao.GastroenterolClinNorthAm2003;32(2):659-6832.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-93.Müller-Lissneretal.AmJGastroenterol2005;100(1):232-2424.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S21

Fewdatasupportoveralleffectiveness,fibreintakemayworsensymptoms2生活方式1,2輕瀉劑4療效無足夠證據(jù)支持,2

攝入纖維可能加重癥狀3某些藥物臨床證據(jù)有限,隨機(jī)對(duì)照臨床研究少但聚乙二醇、乳果糖有

A級(jí)證據(jù)4生活方式調(diào)整

vs輕瀉劑第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日類型作用機(jī)制藥物容積性瀉劑親水性：吸收小腸腔內(nèi)液體，增大糞便量，促進(jìn)排便歐車前，甲基纖維素滲透性瀉劑因滲透作用使水進(jìn)入腸腔，增加糞便量，刺激蠕動(dòng)聚乙二醇，乳果糖，鎂制劑刺激性瀉劑改變腸道粘膜的電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)；增加小腸運(yùn)動(dòng)與腸液分泌；促進(jìn)腸蠕動(dòng)番瀉葉，比沙可啶大便軟化劑使水與糞便混合，軟化糞便多庫酯鈉，礦物油輕瀉劑類型及其作用機(jī)制第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日輕瀉劑用于慢性便秘:作用機(jī)制Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7:502與水結(jié)合軟化大便，降低大便表面張力腸管蠕動(dòng)鹽，糖，滲透劑纖維，容積性瀉劑多庫酯鈉和大便軟化劑番瀉葉和刺激性瀉劑腸壁腸管內(nèi)腸管外第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9藥物起效時(shí)間作用機(jī)理不足天然纖維歐車前12–72h增加腔內(nèi)結(jié)合水增加大便容積降低硬度腹脹脹氣水?dāng)z入量不足可致機(jī)械性梗阻鈣，鐵吸收不良半合成纖維甲基纖維素多羧鈣12–72h24–48h增加腔內(nèi)與水的結(jié)合增加大便容積降低大便硬度容積性瀉劑1,2第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日歐車前對(duì)排便次數(shù)和癥狀均顯著改善1.Ashrafetal.AlimentPharmacolTher1995;9(6):639-6472.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9122例慢性便秘患者為期2周的研究，歐車前5gbid每周大便次數(shù)癥狀評(píng)分第4周第12周第4周第4周第12周第12周大便硬度排便疼痛p<0.05p<0.05p<0.05歐車前對(duì)排便次數(shù)的影響1歐車前對(duì)便秘癥狀的影響1第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日歐車前–ACG、WGOB級(jí)推薦藥物僅有一個(gè)高質(zhì)量的安慰劑對(duì)照的RCT2排便次數(shù)增加1大便硬度降低，疼痛緩解1常用于初始治療3可用于3每日使用妊娠期1.Ashrafetal.AlimentPharmacolTher1995;9(6):639-6472.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9ACG,美國胃腸學(xué)會(huì);RCT,隨機(jī)對(duì)照臨床煙機(jī)研究第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日藥物起效時(shí)間作用機(jī)理不足多庫酯類多庫酯鈣多庫酯鈉24–72h作為洗滌劑增強(qiáng)與水的作用:軟化大便增加大便容積電解質(zhì)丟失腹部絞痛不可用于已知或可疑腸梗阻的患者礦物油6–8h大便軟化劑(潤滑劑)

ACG,美國胃腸學(xué)會(huì)1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S21。

3

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4.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9慢性便秘治療藥物——ACG不推薦2/WGO

C級(jí)推薦3門診慢性便秘患者中極少量使用4第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日藥物起效時(shí)間作用機(jī)理不足滲透性鹽氫氧化鎂檸檬酸鎂硫酸鎂磷酸鈉硫酸鈉0.5–3h滲透性結(jié)合水電解質(zhì)失衡腎功能心功能不全患者慎用不吸收糖類(雙糖或糖醇)乳果糖山梨醇24–48h只要不被細(xì)菌吸收，就可滲透性與水結(jié)合電解質(zhì)失衡腹脹脹氣腹瀉腹部絞痛由于細(xì)菌降解，對(duì)慢傳輸型便秘患者療效欠佳1PEG(聚乙二醇)24–48h滲透性與水結(jié)合腹脹腹瀉不可用于已知或可疑腸梗阻的患者滲透性瀉劑1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日氫氧化鎂有一個(gè)研究比較氫氧化鎂與容積性瀉劑的療效，但研究質(zhì)量不高2:增加排便次數(shù)1減少額外比沙可啶的使用1降低大便硬度1可能升高血鎂濃度3近期缺乏滲透性鹽類的研究3**p<0.001;*p<0.01164例64歲以上長期住院的老年患者為期4周的研究;每日氫氧化鎂25mL1.Kinnunen&Salokannel.

AnnClinRes1987;19(5):321-32.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Ramkumar&Rao.AmJGastroenterol2005:100(4):936-971大便次數(shù)/4周比沙可啶的使用數(shù)/4周氫氧化鎂容積性瀉劑氫氧化鎂對(duì)排便次數(shù)的影響1**氫氧化鎂對(duì)使用比沙可啶的影響1*氫氧化鎂容積性瀉劑ACG推薦：治療慢性便秘的證據(jù)不足2第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日3個(gè)安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照臨床研究2:2個(gè)研究顯示可增加大便次數(shù)1個(gè)研究報(bào)道降低大便硬度1個(gè)研究顯示減少大便嵌塞1個(gè)研究報(bào)道乳果糖用后腹痛可用于妊娠期442例老人院中便秘患者為期2周的研究);乳果糖每天30mL1.Sanders.

JAmGeriatrSoc1978;26(5):236-2392.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213

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4.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9乳果糖：ACGA級(jí)推薦2/WGO

B級(jí)推薦3治療CC糞便嵌塞的患者人數(shù)**乳果糖對(duì)大便嵌塞的影響1乳果糖對(duì)大便次數(shù)的影響1排便次數(shù)的范圍/天*乳果糖葡萄糖乳果糖葡萄糖乳果糖第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日聚乙二醇(PEG)5個(gè)安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照研究,

療程從5天到20周2增加大便次數(shù)1降低大便硬度1減輕排便費(fèi)力1多數(shù)研究不良反應(yīng)不常見腹瀉發(fā)生率2?40%可用于妊娠期4*p<0.02;**p<0.01;***p<0.002148例便秘患者為期12周的研究;每日17.5g(250mL)PEG1.Corazziarietal.DigDisSci1996;41(8):1636-422.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213

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4..Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9PEG:ACG/WGOA級(jí)推薦治療慢性便秘2,3PEG(PMF-100)用后第2周的大便次數(shù)1大便次數(shù)***患者(%)硬便軟便中硬便明顯費(fèi)力正常稍費(fèi)力020406080*********排便費(fèi)力大便硬度安慰劑PMF-100PEG安慰劑第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日刺激性瀉劑1,21.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-93.Paulose&Ray.TheIndPract2000;53(2):123-84.Müller-Lissneretal.AmJGastroenterol2005;100:232-42藥物起效時(shí)間作用機(jī)理不足二苯甲烷衍生物比沙可啶吡苯氧磺鈉6–10h9–14h3降低水和電解質(zhì)在大腸的吸收作用于腸腔小腸平滑肌神經(jīng)叢，增強(qiáng)腸蠕動(dòng)活性結(jié)腸黑變病(見于蒽醌類)過量和濫用4

代謝性堿中毒脫水電解質(zhì)失衡蒽醌衍生物番瀉葉6–12h第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日SCBM達(dá)到

≥3次/周

和≥1次/周的患者比例1*患者(%)僅4個(gè)低質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究觀察番瀉葉或比沙可啶與SPS，麥麩，雙酚沙丁，乳果糖等比較:2大便次數(shù)無變化大便硬度改變不明確一個(gè)關(guān)于SPS的近期研究:1增加大便次數(shù)便秘相關(guān)的癥狀和生活質(zhì)量評(píng)分改善(PAC-QoL)比沙可啶和番瀉葉可用于重度排便次數(shù)減少的便秘/急性便秘3比沙可啶可用于妊娠期3*p<0.00011367例慢性便秘患者為期4周的研究SCBM,完全自發(fā)大便1.Müller-Lissner.AmJGastroenterol2010;105:8972.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9

SCBM/周**SPS安慰劑SPS安慰劑SPS安慰劑SCBM≥3次/周SCBM≥1次/周吡苯氧磺鈉(SPS)ACG不推薦刺激性瀉劑作為慢性便秘的治療藥物2

對(duì)大便次數(shù)的影響(SCBM)1第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日目前治療仍未滿足的臨床需求患者對(duì)目前治療不滿意輕瀉劑不能改善便秘癥狀第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日輕瀉劑不能有效改善癥狀一項(xiàng)對(duì)13,879名不同國家的成人的調(diào)查

Waldetal.AlimentPharmacolTher2008;28(7):917-930806040200法國英國美國德國意大利巴西南韓使用輕瀉劑不使用輕瀉劑至少每周應(yīng)用輕瀉劑，仍存在便秘癥狀的患者比例總體上，

51%使用輕瀉劑的患者主述每周至少有一次便秘癥狀，不使用輕瀉劑的患者這一比例為45%

便秘患者比例(%)第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日患者對(duì)現(xiàn)有治療不滿意度高557合格參與者:243例男性，314例

女性，年齡≥18歲，RomeII標(biāo)準(zhǔn)；45問-

問卷調(diào)查Johanson&Kralstein.AlimentPharmacolTher2007;25(5):599-608不滿意患者的比例(%)纖維素(n=268)處方輕瀉劑(n=42)OTC輕瀉劑(n=146)排氣癥狀緩解不佳療效可預(yù)見性差多種癥狀緩解不佳排便頻率改善不佳第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日慢性便秘患者對(duì)治療滿意度不佳不明顯43%較明顯41%無效10%顯著6%北京慢性便秘協(xié)作組.中華醫(yī)學(xué)雜志，2009,89(18)：1255-1258北京10家醫(yī)院門診慢性便秘調(diào)查（n=522），53%患者報(bào)告對(duì)以往的治療不滿意！第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日現(xiàn)有治療不能滿足慢性便秘患者需求缺乏證據(jù)顯示調(diào)整飲食和生活方式對(duì)治療便秘的總體有效性現(xiàn)有治療方法在有些病人可能導(dǎo)致病情惡化輕瀉劑治療便秘的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分DrostJ,HarrisLA.JAAPA2006;19(11):24第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日目前治療的局限性Johanson&Kralstein.AlimentPharmacolTher2007;25(5):599-608治療需求是有效改善癥狀重建腸道正常功能第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日便秘治療的新方法阿片類受體拮抗劑

溴甲納曲酮1

(僅適用于阿片誘導(dǎo)的便秘*)氯離子通道活化劑魯比前列酮2

(美國FDA批準(zhǔn)上市)5-HT4受體激動(dòng)劑蘆普卡必利(ResolorTM)3

鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑

Linaclotide(III期臨床進(jìn)行中

)41.methylnaltrexone(Relistor),SmPC2.lubiprostone,PI3.SmPCResolor(prucalopride).October,2009

4.ForestLaboratories,Inc[lastacessed06/04/2010]第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日阿片受體拮抗劑：溴甲納曲酮、愛維莫潘1.Greenwood-VanMeerveldB,GardnerCJ,etal.NeurogastroenterolMotil2004;16(suppl2):46–53

2.Methylnaltrexone(Relistor);SummaryofProductCharacteristics3.CashBD.ChronicconstipationUnderstandingissuesingutphysiologyandimplicationsfortherapy.2008.Availableat:(accessed29July2010)

μ受體受刺激后，抑制腸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低服用阿片或術(shù)后腸梗阻患者的腸道動(dòng)力1溴甲納曲酮是周圍型μ阿片受體拮抗劑，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無影響2FDA批準(zhǔn)用于進(jìn)行姑息療法的重癥患者，對(duì)緩瀉劑治療無效的阿片誘導(dǎo)的便秘3愛維莫潘選擇性阻斷嗎啡的外周效應(yīng)，不降低嗎啡的中樞介導(dǎo)的麻醉效應(yīng)3FDA批準(zhǔn)用于手術(shù)以及使用阿片類藥物導(dǎo)致的術(shù)后腸道功能障礙3第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日氯離子通道活化劑：魯比前列酮第一個(gè)氯通道活化劑1雙環(huán)類前列腺素E1(PGE1)衍生物21.Rivkin&Chagan.ClinTher2006;28(12):2008-20212.Lacy&Levy.ClinIntervAging2008;3(2):357-3643.lubiprostone,PI魯比前列酮在2006年在美國獲批用于成人患者慢性原發(fā)性便秘的治療，但未獲EU批準(zhǔn)3結(jié)構(gòu)作用機(jī)制3有效性3不足3腸道液體分泌需由上皮細(xì)胞通過氯離子通道，分泌Cl-分泌到腸腔氯通道活化劑增加液體分泌，軟化大便，加速排便為期四周的隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，與安慰劑相比，24μg魯比前列酮每日2次顯著增加完全排便次數(shù)魯比前列酮治療組~29%的患者發(fā)生嘔吐，對(duì)照組僅3%

第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日鳥苷酸環(huán)化酶-C激動(dòng)劑：Linaclotide結(jié)構(gòu)1第一個(gè)鳥苷酸環(huán)化酶-C激動(dòng)劑14個(gè)氨基酸的肽鏈作用機(jī)制2活化腸細(xì)胞中的鳥苷酸環(huán)化酶（C-GMP）升高，腸腔內(nèi)氯和碳酸氫鹽的分泌增加1.SolingaRM,etal.EurJPharmacol20102.EmmanuelAVetal.NeurogastroenterolMotil2009;21(Suppl.2):41–54第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日5-HT4受體激動(dòng)劑：作用機(jī)制5-HT主要由粘膜層腸嗜鉻細(xì)胞分泌5-HT與5-HT4受體結(jié)合，活化腸道中間神經(jīng)元，作用于腸肌從的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，產(chǎn)生腸蠕動(dòng)

收縮和舒張交替，推動(dòng)腸腔內(nèi)容物沿結(jié)腸到肛門的運(yùn)動(dòng)1.Tonini&Pace.DigDisSci2006;24(1-2):59-692.Tacketal.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-08;quiz496作用機(jī)制15-HT4

激動(dòng)劑模擬血清素作用，增強(qiáng)腸蠕動(dòng)2此類藥物稱為促動(dòng)力劑或促腸動(dòng)力劑第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日5-HT在腸道動(dòng)力中起關(guān)鍵作用ToniniM,PaceF.DigDis2006;24:595-HT5-HT4

受體內(nèi)在初級(jí)傳人神經(jīng)元(IPAN)腸嗜鉻細(xì)胞平滑肌腸肌叢粘膜下層