細(xì)胞增殖凋亡與疾病

細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病目錄第一節(jié)細(xì)胞增殖異常與疾病第二節(jié)細(xì)胞凋亡異常與疾病細(xì)胞增殖異常與疾病細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病防治細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖（cellproliferation)是指細(xì)胞分裂及再生的過程，細(xì)胞通過分裂進(jìn)行增殖，將遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)性和數(shù)量的增多細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞周期實現(xiàn)的。細(xì)胞周期（cellcycle）或稱細(xì)胞增殖周期是指細(xì)胞從上次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的間隔時間或過程細(xì)胞周期的概述1四個階段：G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）M期（有絲分裂期）①周期性細(xì)胞：連續(xù)分裂細(xì)胞。按G1→S→G2→M四個階段循環(huán)，連續(xù)運轉(zhuǎn)。周期性細(xì)胞始終處于增殖和死亡的動態(tài)平衡，不斷增殖補充衰老脫落、死亡細(xì)胞（穩(wěn)態(tài)更新）。表皮、骨髓細(xì)胞。②G0期細(xì)胞：休眠細(xì)胞。暫時脫離細(xì)胞周期，不進(jìn)行增殖，僅在需要替換損傷或死亡細(xì)胞時接受適當(dāng)刺激才能重新進(jìn)入細(xì)胞周期（條件性更新）。肝、腎細(xì)胞。③終端分化細(xì)胞：不分裂細(xì)胞。不可逆地脫離細(xì)胞周期、喪失增殖能力而完全停止分裂，但仍具有生理功能。如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞。

機體中并非所有的細(xì)胞都處于增殖狀態(tài)，根據(jù)細(xì)胞的增殖特性可將其分為以下三種。細(xì)胞周期特點：單向性、階段性、檢查點、細(xì)胞微環(huán)境㈠細(xì)胞周期自身的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控2細(xì)胞周期自身調(diào)控主要靠細(xì)胞周期驅(qū)動力量（周期素和周期素依賴激酶）、抑制力量和檢查點等協(xié)同作用實現(xiàn)①細(xì)胞周期驅(qū)動力量：周期素（cyclin）：一類與細(xì)胞周期功能狀態(tài)密切相關(guān)的蛋白質(zhì)家族，其表達(dá)水平隨著細(xì)胞周期發(fā)生漲落，可通過與特定蛋白激酶結(jié)合并激活其活性，從而在細(xì)胞周期的不同階段發(fā)揮調(diào)控作用。周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)：是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，和周期蛋白cyclin協(xié)同作用，是細(xì)胞周期調(diào)控中的重要因子。

細(xì)胞周期可以分為四個階段：G0/G1、S、G2及M。G1和G2期是細(xì)胞生長期；S期是細(xì)胞將細(xì)胞核內(nèi)的染色體復(fù)制的時期；M期是細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂或減數(shù)分裂的時期。在各個時期各有不同的周期素所調(diào)控著，不同的周期素在細(xì)胞周期的不同階段發(fā)生作用。細(xì)胞周期的主要周期素有：cyclinA,cyclinB,cyclinD及cyclinE。在G1期→S期調(diào)控蛋白為細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)以及細(xì)胞周期蛋白E(cyclinE)，s期→G2期調(diào)控蛋白為細(xì)胞周期蛋白A(cyclinA)，G2期→M期調(diào)控蛋白為細(xì)胞周期蛋白B(cyclinB)。每一個周期素都有一個共同位叫cyclinbox。cyclinbox的功能是激活周期素依賴性激酶（CDK）在哺乳動物中至少存在9種CDK，即CDK1—9，CDK家族蛋白含有一段類似的CDK結(jié)構(gòu)域，其中含有一段保守序列，即PSTAIRE區(qū)域，該序列可與cyclinbox結(jié)合。②抑制力量：CDK抑制因子（CKI):CKI是特異抑制CDK的蛋白，包括Ink4和Kip家族。Ink4家族可特異與CDK4/6結(jié)合并抑制其活性；Kip家族可廣譜抑制CDK活性。③細(xì)胞周期檢查點：在生物進(jìn)化過程中，細(xì)胞為了保證細(xì)胞周期中DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量而發(fā)展出的一套可對細(xì)胞周期發(fā)生的重要事件及出現(xiàn)的故障加以檢測的檢查機制，是一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制。

CDK可以和cyclin結(jié)合形成異二聚體，其中CDK為催化亞基，cyclin為調(diào)節(jié)亞基，不同的cyclin—CDK復(fù)合物，通過CDK活性，調(diào)節(jié)不同底物磷酸化，而實現(xiàn)對細(xì)胞周期不同時相的推進(jìn)和轉(zhuǎn)化作用。CDK的活性依賴于其正調(diào)節(jié)亞基cyclin的順序性表達(dá)和其負(fù)調(diào)節(jié)亞基CDI（CDK抑制因子）的濃度。同時，CDK的活性還受到磷酸化和去磷酸，以及癌基因和抑癌基因的調(diào)節(jié)。㈡細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控2細(xì)胞外信號分為增殖信號和抑制信號增值信號：生長因子、絲裂原、分化誘導(dǎo)劑等

EGF與細(xì)胞膜EGF受體結(jié)合，啟動胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)cyclinD合成、抑制CKI合成，促使G0期進(jìn)入G1期。抑制信號：轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）

TGF-β與細(xì)胞膜TGF-β受體結(jié)合，啟動胞內(nèi)信號通路調(diào)控cyclin和CDK等表達(dá)，在G1期表現(xiàn)為抑制CDK4表達(dá)，誘導(dǎo)CKI產(chǎn)生，而使G1期細(xì)胞阻滯㈠細(xì)胞增殖過度細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病3Cyclin過表達(dá)

腫瘤發(fā)生與細(xì)胞周期驅(qū)動力量cyclin過表達(dá)有關(guān)

CKI表達(dá)不足和突變CKI通過直接特異抑制CDK活性影響細(xì)胞周期運轉(zhuǎn)。在多種腫瘤細(xì)胞或組織呈現(xiàn)CKI表達(dá)不足或突變，包括Ink4和Kip失活或（和）含量減少CDK增多

多種癌細(xì)胞或組織CDK常呈過表達(dá)，且與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤等相關(guān)檢查點功能障礙細(xì)胞周期主要的檢查點是DNA損傷和復(fù)制檢查點，分別位于G1/S和G2/M交界處，當(dāng)其探測到DNA損傷或DNA復(fù)制量異常時，即可終止細(xì)胞周期進(jìn)程。細(xì)胞增殖過度可導(dǎo)致疾病，如腫瘤、肝肺腎纖維化、前列腺肥大、原發(fā)性血小板增多癥、家族性紅細(xì)胞增多癥等。以腫瘤為例闡述細(xì)胞周期調(diào)控異常與癌細(xì)胞惡性增殖的關(guān)系㈡細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖缺陷可導(dǎo)致如糖尿病腎病、再生障礙性貧血和神經(jīng)退行性疾病等。以糖尿病腎病為例：糖尿病腎病早期主要表現(xiàn)為腎小球肥大、GFR增高。在糖尿病實驗?zāi)Ｐ椭?，同增殖性疾病相反，無G1/S期Cyclin及CDK2、CDK4的改變，腎小球p27表達(dá)增高，而pRb處于磷酸化狀態(tài)。用p27反義寡核苷酸可以促進(jìn)高糖環(huán)境中系膜細(xì)胞的增殖減少細(xì)胞肥大目前認(rèn)為糖尿病早期的腎小球肥大也是由TGF-β1所介導(dǎo)的。高血糖或糖基化產(chǎn)物促進(jìn)體內(nèi)TGF-β1及受體表達(dá)，TGF-β1又作用于細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，使pRb維持于低磷狀態(tài)，抑制細(xì)胞增殖。以癌為例闡述調(diào)控細(xì)胞周期與疾病防治①合理利用增殖相關(guān)信號抑制促增信號和提高抑增殖信號可防治癌癥②抑制cyclin或（和）CDK的表達(dá)和活性抑制癌癥發(fā)生發(fā)展中增高的細(xì)胞周期驅(qū)動力量cyclin和CDK可防治癌癥③提高CKI的表達(dá)和活性增加癌癥發(fā)生發(fā)展中低表達(dá)CKI的量和提高其活性可以防治癌癥④修復(fù)或利用缺陷的細(xì)胞周期檢查點

調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治4細(xì)胞凋亡異常與疾病細(xì)胞凋亡的概述細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞凋亡與疾病的防治一、細(xì)胞凋亡（apoptosis)概念：指由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程，為程序性細(xì)胞死亡（PCD）的形式之一。凋亡小體：細(xì)胞凋亡時，胞膜皺縮內(nèi)陷，分割包裹胞質(zhì)，形成泡狀小體，稱為凋亡小體.-----是細(xì)胞凋亡的特征性形態(tài)學(xué)改變?細(xì)胞壞死：細(xì)胞壞死是極端的物理、化學(xué)因素或嚴(yán)重的病理性刺激引起的細(xì)胞損傷和死亡,是非正常死亡。

壞死凋亡性質(zhì)病理性，非特異性生理性或病理性，特異性誘導(dǎo)因素強烈刺激隨機發(fā)生較弱刺激，非隨機發(fā)生生化特點被動過程，無新蛋白合成，不耗能主動過程，有新蛋白合成，耗能形態(tài)變化細(xì)胞腫脹，細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解破壞細(xì)胞皺縮，核固縮，細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整DNA電泳彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀DNA片段化，電泳呈階梯條帶炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體相對完整，局部無炎癥反應(yīng)凋亡小體無有基因調(diào)控?zé)o有細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的差異二、細(xì)胞凋亡的調(diào)控

----凋亡相關(guān)信號及其轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、基因和酶的調(diào)控（一）細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號

1.生理性凋亡相關(guān)信號:激素和細(xì)胞因子2.病理性凋亡相關(guān)信號：物理、化學(xué)和生物因素（二）細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1.死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路2.線粒體介導(dǎo)的凋亡通路3.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動的凋亡通路經(jīng)典凋亡信號通路（三）細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的基因

1.Bcl-2家族：凋亡成員（如Bcl-2和Bcl-XL）

促凋亡成員（如Bax和Bak)

2.p53：包括野生型（wtp53)和突變型(mutp53)

3.其他：癌基因C-myc編碼的蛋白具有雙重調(diào)節(jié)作用

激活介導(dǎo)細(xì)胞增殖基因誘導(dǎo)增殖（有生長因子）

激活介導(dǎo)細(xì)胞凋亡基因誘導(dǎo)凋亡（無生長因子）

（四）細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的酶

1.半胱天冬酶（Caspase)：凋亡蛋白酶，是細(xì)胞凋亡

執(zhí)行者

----活性中心富含半胱氨酸

2.內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶：正常情況下以無活性的酶原形

式存在胞核內(nèi)，不出現(xiàn)DNA

斷裂

“梯”狀條帶

3.其他：組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶----凋亡小體的形成

胞質(zhì)Ca2+增多活化需鈣蛋白酶----酶的活化

和膜的再塑等凋亡過程

細(xì)胞凋亡是正常的生理過程，但凋亡過多或過少都可引起疾病發(fā)生。細(xì)胞凋亡的生理意義1適度的細(xì)胞凋亡具有重要作用：確保正常生長發(fā)育：清除多余的，失去功能價值的細(xì)胞維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定：清除異常的、突變的、衰老的細(xì)胞發(fā)揮積極的防御功能：消滅為病毒所感染的細(xì)胞，阻止病毒的復(fù)制三、細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病細(xì)胞凋亡不足，細(xì)胞群體穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致病變細(xì)胞異常增多，病變組織器官體積增大，功能異常。細(xì)胞凋亡過度，細(xì)胞死大于生，細(xì)胞群體的穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞異常減少，組織器官體積變小，功能異常。細(xì)胞凋亡不足與疾病細(xì)胞凋亡過度與疾病腫瘤、自身免疫病和病毒感染性疾病等免疫缺陷疾病、心血管疾病和神經(jīng)元退行性疾病等（一）細(xì)胞凋亡不足導(dǎo)致疾病的機制1.調(diào)控凋亡相關(guān)信號的異常：包括促凋亡(如TNF和Fas)和抑凋亡信號(如EGF)的異常。2.誘導(dǎo)凋亡相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的障礙：包括死亡受體和線粒體介導(dǎo)的相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，最常見的是Fas信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常。3.實施凋亡相關(guān)基因表達(dá)的異常：包括抑凋亡基因和促凋亡基因的異常，其中Bcl-2