非營養(yǎng)物質(zhì)代謝

生物化學(xué)與分子生物學(xué)第十一章

非營養(yǎng)物質(zhì)代謝MetabolismoftheNonnutritiveSubstance第一節(jié)

生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation一、體內(nèi)非營養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類＊Biotransformation(生物轉(zhuǎn)化)Theenzymaticreactionsthatusuallyconvertnonnutritivesubstancesintowater-solublederivativessothattheymaybemoreeasilyexcreted.一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程，使其水溶性增高，極性增強(qiáng)易于通過膽汁或尿排出，稱為生物轉(zhuǎn)化。＊生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)＊非營養(yǎng)物質(zhì)（nonnutritive

substances）＊生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度（solubility）增加，易于排出體外。

※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）※肝臟有解毒與致毒的雙重性二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)概述第一相反應(yīng)（phaseI

reactions）：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)（phase

II

reactions）：結(jié)合反應(yīng)*有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。*物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出。

酶類輔酶或結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位

第一相反應(yīng)氧化酶類單加氧酶系NADPH+H+、O2、細(xì)胞色素P450

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類NAD+

胞液或線粒體還原酶類硝基還原酶NADH+H+或NADPH+H+

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)偶氮還原酶NADH+H+或NADPH+H+

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水解酶類胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第二相反應(yīng)葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性葡糖醛酸（UDPGA）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)硫酸基轉(zhuǎn)移酶活性硫酸（PAPS）胞液谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽（GSH）胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰CoA胞液?；D(zhuǎn)移酶甘氨酸線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類（一）氧化反應(yīng)（oxidation）是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)1.單加氧酶是氧化非營養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶CytochromeP450monooxygenases(細(xì)胞色素P450單加氧酶系),alsonamedhydroxylase(羥化酶)ormixedfunctionoxidase(混合功能氧化酶)Site:microsome(微粒體)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))Components:CytP450,NADPH+H+,NADPH-cytochrome

P450reductase

catalyzedreaction:

RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2OCytochromeP450monooxygenases(CYP,細(xì)胞色素P450單加氧酶系)

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：

1,25-(OH)2D3的生成；苯胺對氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程黃曲霉素是致肝癌的重要危險(xiǎn)因子——黃曲霉素B1經(jīng)CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變。黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的結(jié)合產(chǎn)物迄今已鑒定出30余種人類編碼CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細(xì)胞P450分為5個家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可進(jìn)一步分為A、B、C等亞族。對異源物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。依賴細(xì)胞色素P450的單加氧酶系（CYP）是最重要氧化酶系2.單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)胺類物質(zhì)相應(yīng)的醛3.醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸

存在部位：胞液中

催化的反應(yīng)：CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+ALDH的基因型有正常純合子、無活性純合子和雜合子，東方人中三種基因型的比例為45:10:45。大約有30％～40%的人ALDH基因有變異，部分ALDH活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動過速等反應(yīng)的重要原因。乙醇的氧化使肝細(xì)胞胞質(zhì)NADH／NAD＋比值升高，過多的NADH可使丙酮酸還原成乳酸。因此嚴(yán)重的酒精中毒可導(dǎo)致乳酸和乙酸堆積引起酸中毒和電解質(zhì)平衡紊亂，還可使糖異生受阻引起低血糖。ADH是乙醇代謝的關(guān)鍵酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動過速等反應(yīng)的重要原因。長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時消耗NADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和肝損傷。ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化氧化磷酸化釋能耗能（二）Reduction——硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶硝基還原酶(nitroreductase):硝基苯亞硝基苯苯胺苯肟還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類偶氮還原酶(azoreductase):甲基紅鄰氨基苯甲酸N-二甲基氨基苯胺（三）Hydrolysis——酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶

存在部位：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中

催化的反應(yīng)酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。糖苷酶(glucosidase)可水解糖苷鍵。結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合基團(tuán)：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。

（四）結(jié)合反應(yīng)（conjugation）是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)1.葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供體。2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶底物:含有羥基、氨基及羧基的化合物，如膽紅素、類固醇激素、嗎啡和苯巴比妥結(jié)果:增加極性和水溶性，易于排出體外。

催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyl

transferases,

UGT)舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷雌酮2.硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)硫酸供體:3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

底物：類固醇、酚和芳香胺類的羥基

結(jié)果：水溶性增加，易于排出體外

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯X-OH+PAPSX-OSO3H+PAP

3.乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)供體：乙酰CoA催化酶：乙酰基轉(zhuǎn)移酶

(acetyl-transferase

)

底物：胺、肼

結(jié)果：水溶性下降

異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A磺胺N-乙?；前放e例4.谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的重要防御反應(yīng)催化酶：谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）

底物：環(huán)氧化物、鹵代化合物結(jié)果：水溶性增加，毒性下降

黃曲霉素B1-8,9-環(huán)氧化物谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物舉例5.甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)催化酶：甲基轉(zhuǎn)移酶

結(jié)果：水溶性下降

兒茶酚O-甲基兒茶酚6.甘氨酸主要參與含羧基非營養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響年齡對生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯;某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異;營養(yǎng)狀況對生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用;遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。（一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類許多異源物可以誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時，亦可影響對其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)藥物之間對同一轉(zhuǎn)化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理作用強(qiáng)度的改變。此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營養(yǎng)物質(zhì)。第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽汁的成分：膽汁酸鹽（bilesalts）、無機(jī)鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)肝膽汁（hepaticbile）肝細(xì)胞分泌膽囊膽汁（gallbladderbile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁膽囊膽汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固體成分341420無機(jī)鹽0.20.90.51.1粘蛋白0.10.914膽汁酸鹽0.521.510膽色素0.050.170.21.5總脂類0.10.51.84.7膽固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5

兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)膽汁酸(bileacids)的概念：

膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及

初級、次級之分freebileacids(游離膽汁酸)conjugatedbileacids(結(jié)合膽汁酸)：膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸游離膽汁酸與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH膽汁中的膽汁酸以結(jié)合型為主。

按來源分：初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸：是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級膽汁酸：在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸三、膽汁酸的主要生理功能（一）促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收疏水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型親水側(cè)人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中1/3以膽汁酸形式，2/3以直接形式排出體外。膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值10︰1，否則易發(fā)生膽固醇沉淀，形成膽結(jié)石。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成﹡部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路

﹡關(guān)鍵酶：膽固醇7α-羥化酶膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級游離膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7α-羥化酶

過程：復(fù)雜

（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成熊脫氧酸脫氧膽酸石膽酸膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基

（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculationofbileacid)膽汁酸庫（bileacidpool）機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約35g。膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。人體每天約進(jìn)行6～12次腸肝循環(huán)，從腸道吸收的膽汁酸總量可達(dá)12～32g。第三節(jié)

血紅素的生物合成BiosynthesisofHeme血紅素（heme）是血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶、過氧化物酶的輔基。屬于鐵卟啉化合物。一.血紅素的生物合成過程合成的組織和亞細(xì)胞定位：

參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成。合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和終末階段均在線粒體內(nèi)進(jìn)行，而中間階段在胞漿內(nèi)進(jìn)行。血紅素合成過程：①-氨基--酮戊酸(-aminolevulinicacid,ALA)的生成：+HSCoA+CO2ALA合酶（磷酸吡哆醛）反應(yīng)部位在線粒體內(nèi)；催化此反應(yīng)的酶是ALA合酶(ALAsynthase)，其輔酶是磷酸吡哆醛。此酶是血紅素合成的關(guān)鍵酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。ALA生成后從線粒體進(jìn)入胞液。①合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞不能合成；②合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；③合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。血紅素合成的特點(diǎn)：第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice膽色素（bilepigment）是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素（biliverdin）、膽紅素（bilirubin）、膽素原（bilinogen）和膽素（bilin）。這些化合物主要隨膽汁排出體外，其中膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，呈橙黃色。體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶?！s80％來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細(xì)胞的破壞膽紅素(bilirubin)來源（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成

部位肝、脾、骨髓單核吞噬系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中

過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用膽紅素的生成過程膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì),易自由透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液。二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸

意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。

運(yùn)輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體新生兒生理性黃疸新生兒出生時血清未結(jié)合膽紅素水平在17~35mol/L,出生后3天可上升至80~100mol/L，一周后逐漸下降至15~20mol/L。約50%的新生兒在出生后5天內(nèi)肉眼可見黃疸。高未結(jié)合膽紅素血癥可嚴(yán)重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)生核黃疸(kernicterus)，或稱膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)。新生兒黃疸屬肝前性黃疸，其直接原因是肝細(xì)胞合成UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的能力低下。三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿Y蛋白和Z蛋白相結(jié)合，其中以Y蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白(ligandin)，配體蛋白將膽紅素?cái)y帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶是膽紅素在肝細(xì)胞漿的主要載體部位：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡糖醛酸，UDPGA）酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPU