潔凈室(區(qū))的基本要求以及測試維護

潔凈室（區(qū)）的基本要求

以及測試維護2/6/20231內容

空氣凈化概述YBB標準要點

潔凈室（區(qū)）的基本要求

潔凈室（區(qū)）的環(huán)境控制2/6/20232空氣凈化的主要過程空氣凈化主要的過程一是利用過濾器有效地控制送入室內的全部空氣的潔凈度，由于細菌都會依附在微粒上，微粒過濾同時也濾掉了細菌；二是利用合理的氣流組織排除已經發(fā)生的污染，由送風口送入潔凈空氣，使室內產生的微粒和細菌被潔凈空氣稀釋后強迫其由回風口進入系統(tǒng)的回風管路，在空調設備的混合段和從室外引入的經過過濾的新風混合，再經過進一步過濾后又進入室內，通過反復的循環(huán)就可以把污染控制在一個穩(wěn)定的水平上，這個水平就應該低于相應的潔凈度級別；三是通過調整，使不同級別潔凈室室內的空氣靜壓大于5帕（包括與非潔凈區(qū)），與室外大氣大于10帕，防止外界污染或交叉污染從門或各種縫隙部位侵入室內。2/6/20233空氣凈化系統(tǒng)的三級過濾示意圖2/6/20234藥品GMP、藥包材13號令以及YBB00412004測試方法標準GMP第三章廠房與設施（8～30條）第七章驗證（57～60條）GMP附錄藥包材13號令YBB00412004《藥包材生產潔凈室（區(qū)）的測試方法》2/6/20235YBB標準概述安全和有效是生產直接接觸藥品、不洗即用的藥包材的通用要求，因此藥包材要在控制的制造條件下生產，特別是對于產品的事后檢查或檢驗所不能充分鑒定其結果的工藝，其效能無法通過產品的檢查或檢驗以確證，由于這個原因，生產的環(huán)境條件應在使用前進行驗證，并履行常規(guī)的監(jiān)控和維護保養(yǎng)。YBB00412004標準提供有關藥包材生產廠房潔凈室（區(qū)）測試的基本要點和指導原則。適用于直接接觸藥品、不洗即用的藥包材生產廠房潔凈室（區(qū)）的測試和監(jiān)控，雖然本標準并不包括非直接接觸藥包材的生產廠房，但所述及的原則對這些廠房也可能有指導意義。2/6/20236YBB測試方法標準的起草藥品生產質量管理規(guī)范（1998年修訂）直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理辦法

CodeofGMPforMedicinalProducts(Draft,2003，F(xiàn)DA)AustralianCodeofGMPforMedicinalProducts(16August2002)CodeofGMPforMedicinalProducts(2003，EU)ISO14644CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsISO14698Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments－BiocontaminationcontrolUSP27-1116MicrobiologicalEvaluationofCleanRoomsandOtherControlledEnvironmentsPDABethesda,Maryland,USA－MicrobiologicalRiskAssessmentinPharmaceuticalCleanRoomsGB50073－2002潔凈廠房設計規(guī)范JGJ71－90潔凈室施工和驗收規(guī)范等等2/6/20237以懸浮粒子為例與國際標準比較動態(tài)與靜態(tài)分級數值對核心區(qū)的控制2/6/20238空氣潔凈級別（美國）

Airclassification(US)在靜態(tài)條件下進行驗收和最終房間級別確定在動態(tài)條件下進行（有人員參與，操作在進行中）

QualificationduringstaticconditionsandFinalclassification(US)underdynamicconditions(personnelPresent,operationsongoing)2/6/20239以浮游菌為例與國際標準比較EUGMP附錄1FDAGMP(Draft)USP27NFTGAGMPISO14644潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別GradeA<1100<1M3.5≤3GradeA<1Class5GradeB≤101000≤7//GradeB≤10Class6GradeC≤10010000≤10M5.5≤20GradeC≤100Class7GradeD≤200100000≤100M6.5≤100GradeD≤200Class8/////////2/6/202310以沉降菌為例與國際標準比較EUGMP附錄1FDAGMP(Draft)USP27NFTGAGMPISO14644潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別GradeA<1100<1M3.5/GradeA<1Class5GradeB≤51000≤3//GradeB≤5Class6GradeC≤5010000≤5M5.5/GradeC≤50Class7GradeD≤100100000≤50M6.5/GradeD≤100Class8/////////2/6/20231113號令與YBB標準的角色

代表目前最好的規(guī)范

各種頒布內容的綜合

普遍適用于藥包材生產制造業(yè)

便于閱讀和參考 YBB標準對應于藥包材的注冊2/6/202312藥包材潔凈室的基本要求凡生產直接接觸藥品不洗即用的包裝材料或容器的企業(yè)應考慮設置與所包裝藥品相同級別的潔凈室（區(qū)）HVAC系統(tǒng)工程、工藝布局和相關維護設施應遵循物料和產品發(fā)生任何污染的危險度降至最低的原則。當生產技術不能保證藥包材生產不受污染或不能有效排除污染時，該生產區(qū)域的潔凈級別應在條件許可的前提下提高生產控制區(qū)應為密閉空間，具備粗效過濾的集中送風系統(tǒng)，內表面應平整光滑，無顆粒物脫落，墻面和地面能耐受清洗和消毒，以減少灰塵的積聚。應使用現(xiàn)行的設計和安裝標準2/6/202313潔凈區(qū)的周邊環(huán)境及格局潔凈室（區(qū)）周圍環(huán)境應保持清潔整齊，沒有露土地面。潔凈廠房周圍的道路面層，應選用整體性能好、發(fā)塵少的材料。潔凈廠房周圍應進行綠化，可鋪植草坪，但不應種植對生產有害的植物，并不妨礙消防作業(yè)。藥包材生產企業(yè)的潔凈室（區(qū)）應布置在廠區(qū)內環(huán)境清潔，人流物流不穿越或少穿越的區(qū)域。潔凈室（區(qū)）應為密閉廠房。藥包材生產企業(yè)可以根據產品的分類和用途確定相應潔凈級別，并據此結合藥包材的生產工藝進行凈化廠房的設計和施工，以保證產品在符合規(guī)定的環(huán)境里生產。應考慮與產品的生產流程相匹配。以最短的時間，即最小被污染的原則來制訂的。一般來說，生產流程是按照產品的生產流向順序排列，不迂回交叉，不相互影響；應考慮影響潔凈指標的因素，主要是廠房結構、裝修材料、門窗、生產設備、布局、工藝、人員等等，應在滿足使用要求的同時滿足潔凈要求。2/6/202314分類舉例舉例不同類型藥包材的潔凈區(qū)布置值得關注的問題2/6/202315藥用丁基橡膠瓶塞藥包材產品的生產受控區(qū)域物料緩沖沖邊硫化停放成形混煉配料脫外包清洗硅化烘干內包裝外包裝2/6/202316塑料輸液袋

（包括注射劑用塑料容器）備料拉管印刷物料緩沖脫外包制袋、分切、熱合、檢查輸液灌裝藥包材產品的生產受控區(qū)域2/6/202317藥用氣霧劑噴霧閥門藥包材產品的生產受控區(qū)域零件清洗裝配檢查夾固成形物料緩沖內包裝脫外包外包裝非控制區(qū)100000級2/6/202318藥用復合膜（片）、復合膜（袋）其中“復合”工序可分為干法、濕法、流延、共擠等數種。藥包材產品的生產受控區(qū)域備料印刷涂布復合熟化物料緩沖內包裝制袋分切脫外包外包裝非控制區(qū)300000級2/6/202319藥用PVC及各種復合硬片藥包材產品的生產受控區(qū)域收卷復合熟化分切檢查物料緩沖內包裝配料煉塑壓延脫外包外包裝2/6/202320藥品包裝用PTP鋁箔物料緩沖藥包材產品的生產受控區(qū)域備料內包裝印刷涂布熟化裁切脫外包外包裝非控制區(qū)300000級2/6/202321值得關注的問題空調機組的設計和安裝與生產需求不適應回風管道的設計和安裝不合理廠房布局不適應工藝流程及其空氣潔凈度要求，例如，生產區(qū)作為人流或物流通道，交叉往返太多，盥洗室和生產區(qū)或貯存區(qū)直接往來相通。不同生產操作和相鄰的廠房之間未能有效隔離，且有妨礙不同空氣潔凈度級別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料的出入，沒有防止交叉污染的產生，特別室級別不同的窗戶之間沒有緩沖設施潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間，沒有人、物獨立的緩沖設施，人流、物流走向也不合理10000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備穿越了更低級別的區(qū)域2/6/202322YBB測試方法標準測試人員測試儀器測試方法注意事項2/6/202323人員和物品的出入控制在潔凈室（區(qū)）內，所需工作人員應滿足最小數量，同時，潔凈環(huán)境以外區(qū)域的工作人員也應盡可能監(jiān)控。這在滿足測試條件時尤其重要；不得在潔凈室（區(qū)）內佩戴腕表和飾物、不得化妝；潔凈工作服的選材、式樣及穿戴方式應與生產操作的空氣潔凈度等級要求相適應所有的工作人員，包括與測試、維護有關的人員，應該定期接受與潔凈室（區(qū)）生產有關的培訓，其中包含涉及到的衛(wèi)生知識和基本微生物知識潔凈室（區(qū)）的測試人員應進行本專業(yè)的培訓并獲得相應資格后才能履行對潔凈室（區(qū)）測試的職責2/6/202324注意事項在進行測試之前，應先確定待測區(qū)域、測試狀態(tài)、儀器設備、測試規(guī)程、采樣點位置、評價標準以及相關注意事項；建立環(huán)境監(jiān)測程序，這樣才能證實設備以及產品的接觸環(huán)境是潔凈和衛(wèi)生的，并可以確定潛在的污染物是否能被控制到適當水平；所有儀器設備在未進入被測區(qū)域時，應保證其符合性、有效性和已完成清潔，或在相應的潔凈室內準備和存放（用保護罩或其它適當地外罩保護儀器）；測試人員在測試時必須穿戴符合被測環(huán)境級別的潔凈工作服；在測試時應避免膚屑、微生物或人體皮膚上的油造成潛在的污染；2/6/202325測試方法測試順序溫度,相對濕度的影響換氣次數/風速的影響靜壓差的影響氣流組織與自凈時間對測試的影響測試數據的處理2/6/202326可能存在的問題因為溫濕度對風速風量、潔凈度、微生物都有一定的影響，特別是對潔凈度和微生物的影響，所以也要引起足夠的重視。（比如溫度升高塵埃粒子運動速度加快，如果濕度增加塵粒自重就增加，比較容易消除塵粒，但有利細菌生長、繁衍，微生物污染的風險顯著增大，還會產生靜電問題，可能使灰塵吸附在金屬表面。濕度降低塵粒還會更容易揚起，）2/6/202327可能存在的問題有的廠房自凈能力很差，污染后會長時間的靜不下來。一般原因是風量不夠、壓差相反、氣流形式差等原因。其實自凈能力是衡量凈化系統(tǒng)好壞的一項重要指標。自凈能力強的廠房，動態(tài)狀況就比較好，并且最具有實用性。自凈時間：自凈時間表明了潔凈室的“恢復能力”。本項測定必須在潔凈室停止運行相當時間，室內含塵濃度已接近大氣塵濃度時進行。先測出潔凈室室內懸浮粒子濃度，立即開機運行，定時讀數直到室內懸浮粒子濃度達到最低限度為止，這段時間即為自凈時間，自凈時間代表了凈化系統(tǒng)對污染源的稀釋或消除能力。一般單向流潔凈室的自凈時間為10min以內比較好；而非單向流潔凈室則應不大于30min2/6/202328可能存在的問題換氣次數如果只講風速的話，將無法對潔凈廠房進行評價。設想如果在廠房內只安裝了一個面積很小的過濾器，然而只需要很少的風量通過，就會在風口產生一定的風速，然而無論多大的廠房只要有這一點風速就可以算潔凈區(qū)的話很不合理。因為風速體現(xiàn)的是風量和面積（過濾器的面積）的流速關系，而換氣次數體現(xiàn)的是風量和體積（廠房體積）的倍數關系，也就是說體現(xiàn)了整個潔凈室內每小時潔凈空氣輪換的次數。2/6/202329可能存在的問題壓差的測試應在所有的門都關閉的條件下，由高壓向低壓、由平面布置上與外界最遠的里間房間開始，依次向外測試；有孔洞相通的不同等級相鄰的潔凈室（區(qū)），其洞口處宜有合理的氣流流向等等關于“煙霧”測試國際標準中提到的“氣流流型”測試2/6/202330數據分析中可能發(fā)生的問題檢測項目不全塵粒最大允許數的檢測未按兩種粒徑同時檢測換氣次數檢測時以截面風速代替靜壓差檢測未注明相對位置塵粒最大允許數的檢測評價中缺少95％置信上限值潔凈區(qū)布局或其他方面存在的問題2/6/202331關于懸浮粒子測試時的采樣點布置最小采樣點數目的確定采樣次數采樣量采樣點布置９５％的置信上限2/6/202332浮游菌測試測試前應檢查采樣器／培養(yǎng)皿等消毒氣流速度和采樣時間2/6/202333沉降菌測試測試前的檢查采樣的步驟真菌的采樣2/6/202334潔凈室（區(qū)）的環(huán)境控制微生物的控制人員以及管理良好的規(guī)范以及執(zhí)行2/6/202335X生產區(qū)域

禁止的行為X如何減少對生產的威脅2/6/202336良好的衛(wèi)生和健康習慣2/6/202337及時報告皮膚或其他疾病情況2/6/202338人員的管理有能力，有資格，有經驗數量充分組織機構完善、關鍵崗位人員配備合理生產，工程，維護，保潔等部門所有員工的培訓：潔凈廠房，衛(wèi)生學，微生物學以及行為的基本培訓制訂健康規(guī)定，行為規(guī)范，服裝規(guī)則控制人員到最小量，出入控制2/6/202339人體是微生物和顆粒污染的主要來源顆粒無處不在

人眼可見最小顆粒為30微米坐著不動能產生100,000個顆粒行走能產生5,000,000個顆粒跑動能產生15,000,000個顆粒微生物在空氣和人體內外表面包括細菌、病毒、霉菌和酵母人體攜帶的微生物數量驚人，且根據個人衛(wèi)生習慣的不通因人而異2/6/202340微生物污染

－難以察覺的污染源一個字母“D”的發(fā)音可產生30個顆粒（>=5um）一個字母“P”的發(fā)音可產生100個顆粒（>=5um）說話1分鐘可產生15,000-20,000個顆粒（>=5um）咳嗽可產生700,000-20,000個顆粒（>=5um）打噴嚏可產生1,400,000-20,000個顆粒（>=5um）2/6/202341設備表面，墻，地板

每天（100級）或每周（10，000級）進行平板或棉簽取樣設定微生物污染標準和啟動限、報警限自凈時間的測試監(jiān)控舉例2/6/202342測試中懸浮粒子與細菌的對比對于控制微生物污染來說，了解微生物的污染途徑是必要的。微生物的污染通常有4種途徑：自身污染、接觸污染、空氣污染、其它污染。對于自身污染、接觸污染、其它污染均可通過嚴格管理來控制，而空氣污染是由空氣凈化系統(tǒng)帶來的。在《直接接觸藥品的包裝材料和容器生產質量管理規(guī)范》中所控制的空氣凈化系統(tǒng)的懸浮粒子是0.5um和5um粒徑的粒子。生物粒子因其生物特異性只能附著于3~7um以上粒徑的粒子上生存，即大氣菌的效率等價直徑為5um。我們的5um記數方法是以5um為底線將粒徑比它大的粒子全部記錄下來，通常5um以上粒子的多少直接影響到生物粒子的附著量。2/6/202343改進和維護在潔凈廠