有機(jī)磷殺蟲藥中毒(講義)

有機(jī)磷殺蟲藥中毒一、有機(jī)磷殺蟲藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)式R和R'為烷基、芳基、羥胺基或其他取代基團(tuán)X為烷氧基、丙基或其他取代基Y為氧或硫二、中毒機(jī)制OPI能抑制許多酶，但對(duì)人畜毒性主要表現(xiàn)在抑制ChE。ChE＜真性膽堿酯酶或乙酰膽堿酯酶：主要存在于腦灰質(zhì)、紅細(xì)胞、交感神經(jīng)節(jié)和運(yùn)動(dòng)終板中，水解ACh作用最強(qiáng)。真性ChE被OPI抑制后，在神經(jīng)末梢恢復(fù)較快，少部分被抑制的真性ChE在第二天基本恢復(fù)；紅細(xì)胞真性ChE被抑制后，一般不能自行恢復(fù)，需待數(shù)月至紅細(xì)胞再生后全血真性ChE活力才能恢復(fù)。ChE假性膽堿酯酶或丁酰膽堿酯酶：存在于腦白質(zhì)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血漿、肝、腎、腸黏膜下層和一些腺體中，能水解丁酰膽堿等，但難以水解Ach。假性ChE對(duì)OPI敏感，但抑制后恢復(fù)較快。三、臨床表現(xiàn)（一）急性中毒急性中毒發(fā)病時(shí)間與毒物種類、劑量、侵入途徑和機(jī)體狀態(tài)（如空腹或進(jìn)餐）密切相關(guān)?？诜卸驹?0分鐘至2小時(shí)發(fā)??；吸入后約30分鐘；皮膚吸收后約2?6小時(shí)發(fā)病。中毒后，出現(xiàn)急性膽堿能危象，表現(xiàn)為：毒蕈堿樣癥狀又稱M樣癥狀。主要是副交感神經(jīng)末梢過度興奮，產(chǎn)生類似毒蕈堿樣作用。平滑肌痙攣表現(xiàn)：瞳孔縮小，胸悶、氣短、呼吸困難，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；括約肌松弛表現(xiàn)：大小便失禁;腺體分泌增加表現(xiàn)：大汗、流淚和流涎；氣道分泌物明顯增多：表現(xiàn)咳嗽、氣促，雙肺有干性或濕性啰音，嚴(yán)重者發(fā)生肺水腫。Atropine作用M樣癥狀眼眼干無淚流淚鼻無涕流涕口口干口吐白沫、流涎皮膚干燥多汗大便干燥、便秘失禁小便潴留失禁肺分泌物少分泌物多胃腸蠕動(dòng)慢蠕動(dòng)快瞳孔散大縮小（針尖大）心率f1阿托品作用為：使所有“有孔通道”（眼、鼻、口、皮膚、尿道、肛門、呼吸道）分泌l;M樣癥狀相反?！巴?、HR變化”不同。可記憶為：我們平常說哪個(gè)男生看著小姐，總是形容他“阿托品化”——瞳孔散大、心率加快、顏面潮紅。煙堿樣癥狀又稱N樣癥狀。在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處ACh蓄積過多，出現(xiàn)肌纖維顫動(dòng)，甚至全身肌肉強(qiáng)直性痙攣，也可出現(xiàn)肌力減退或癱瘓，呼吸肌麻痹引起呼吸衰竭或停止。交感神經(jīng)節(jié)受ACh刺激，其節(jié)后交感神經(jīng)纖維末梢釋放兒茶酚胺，表現(xiàn)血壓增高和心律失常。煙堿樣作用（N樣作用）：小劑量的Ach作用于N受體后，能興奮自主神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元，也能收縮骨骼肌；而大劑量Ach作用于N受體后，則可阻斷自主神經(jīng)節(jié)的突觸傳遞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀過多ACh刺激所致，表現(xiàn)頭暈、頭痛、煩躁不安、譫妄、抽搐和昏迷，有的發(fā)生呼吸、循環(huán)衰竭死亡。局部損害有些OPI接觸皮膚后發(fā)生過敏性皮炎、皮膚水皰或剝脫性皮炎；污染眼部時(shí)，出現(xiàn)結(jié)膜充血和瞳孔縮小。（二） 遲發(fā)性多發(fā)神經(jīng)病急性重度和中度OPI（甲胺磷、敵敵畏、樂果和敵百蟲等）中毒患者癥狀消失后2?3周出現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)損害，表現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)型多發(fā)性神經(jīng)病變，主要累及肢體末端，發(fā)生下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮等。目前認(rèn)為這種病變不是ChE受抑制引起，可能是由于PPI抑制神經(jīng)靶酯酶（neuropathytargetesterase,NTE），使其老化所致。全血或紅細(xì)胞ChE活性正常；神經(jīng)-肌電圖檢查提示神經(jīng)源性損害。（三） 中間型綜合征多發(fā)生在重度OPI（甲胺磷、敵敵畏、樂果、久效磷）中毒后24?96小時(shí)及復(fù)能藥用量不足患者，經(jīng)治療膽堿能危象消失、意識(shí)清醒或未恢復(fù)和遲發(fā)性多發(fā)神經(jīng)病發(fā)生前，突然出現(xiàn)屈頸肌和四肢近端肌無力和第m、w、ix、X對(duì)腦神經(jīng)支配的肌肉無力，出現(xiàn)瞼下垂、眼外展障礙、面癱和呼吸肌麻痹，引起通氣障礙性呼吸困難或衰竭，可導(dǎo)致死亡。其發(fā)病機(jī)制與ChE長(zhǎng)期受抑制，影響神經(jīng)肌肉接頭處突觸后功能有關(guān)。全血或紅細(xì)胞ChE活性在30%以下；高頻重復(fù)刺激周圍神經(jīng)的肌電圖檢查，肌誘發(fā)電位波幅進(jìn)行性遞減。注意：口服樂果和馬拉硫磷中毒患者，急救后病情好轉(zhuǎn)，在數(shù)日至一周后突然惡化，可重新出現(xiàn)OPI急性中毒癥狀，或肺水腫或突然死亡。這種臨床"反跳”現(xiàn)象可能與殘留在皮膚或體內(nèi)的OPI重吸收或解毒藥停用過早有關(guān)。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒反跳的原因與搶救詳見后四、治療（一）迅速清除毒物立即將患者撤離中毒現(xiàn)場(chǎng)。徹底清除未被機(jī)體吸收進(jìn)入血的毒物，如迅速脫去污染衣服，用肥皂水清洗污染皮膚、毛發(fā)和指甲；眼部污染時(shí)，用清水、生理鹽水、2%碳酸氫鈉溶液或3%硼酸溶液沖洗。口服中毒者，用2%碳酸氫鈉溶液（敵百蟲忌用）、1：5000高錳酸鉀溶液（對(duì)硫磷忌用）、食鹽水或清水反復(fù)洗胃，即首次洗胃后保留胃管，間隔3?4小時(shí)重復(fù)洗胃，直至洗出液清亮為止。然后用硫酸鈉20?40g溶于20ml水，口服，觀察30分鐘，無導(dǎo)瀉作用時(shí)，再口服或經(jīng)鼻胃管注入水500ml。洗胃是搶救有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人最常用的急救措施之一，是減少毒物吸收最直接的方法，通過洗胃能及時(shí)徹底清除進(jìn)入胃腸道的毒物，在臨床中通過對(duì)傳統(tǒng)洗胃的部分環(huán)節(jié)進(jìn)行改良，提高了洗胃效率，從而提高了急性中毒病人的搶救成功率。1胃管插入深度傳統(tǒng)洗胃管插入深度45cm?55cm，在洗胃過程中經(jīng)常出現(xiàn)洗胃液流出緩慢、洗胃時(shí)間長(zhǎng)、病人煩躁等現(xiàn)象。在臨床上采用延長(zhǎng)洗胃插入深度，自眉心?臍長(zhǎng)度，深度5cm?70cm，洗胃效果滿意，人體解剖顯示，食管長(zhǎng)度為25cm?30cm，咽部長(zhǎng)度為12cm，鼻腔部長(zhǎng)度為8cm，總長(zhǎng)度為45cm?55cm，采用傳統(tǒng)法插入經(jīng)鼻腔到胃內(nèi)長(zhǎng)度為45cm?55cm，從解剖角度分析，此時(shí)胃管頂端僅達(dá)到胃底或胃體部，而胃管遠(yuǎn)端側(cè)孔距頂端有8cm，所以胃管側(cè)孔不能完全進(jìn)入胃內(nèi)，部分側(cè)孔仍在胃賁門以上的食管內(nèi)，抽吸時(shí)不能將每次進(jìn)入胃內(nèi)的灌洗液充分吸引，影響灌洗液的排出，造成灌洗液流出緩慢，且時(shí)有間斷，從而延長(zhǎng)了毒物殘留在胃內(nèi)的時(shí)間，加重毒物吸收。胃管經(jīng)鼻插入長(zhǎng)度為從眉心?臍，胃管頂端可達(dá)胃竇部，側(cè)孔部也能全部在胃內(nèi)，通過延長(zhǎng)插入胃管后洗胃暢通而徹底，從而使洗胃總時(shí)間明顯縮短，及時(shí)清除了胃內(nèi)的毒物，防止了毒物的再吸收，為病人救治成功起到了很大的作用。2插管途徑經(jīng)口插管優(yōu)于經(jīng)鼻插管洗胃，但在臨床中中毒病人多意識(shí)清醒，情緒反應(yīng)強(qiáng)烈，多數(shù)拒絕配合插管，有可能灌洗液對(duì)胃黏膜的刺激作用，容易導(dǎo)致病人掙扎拔管，如強(qiáng)行經(jīng)口插管，有可能咬住胃管，影響洗胃的順利進(jìn)行，延長(zhǎng)了毒物在胃內(nèi)的潴留及進(jìn)一步的吸收，而經(jīng)鼻插管對(duì)病人刺激小，不存在咬管問題，并且省去了使用口含的麻煩，經(jīng)鼻行管雖然胃管小，可以通過增加7個(gè)?8個(gè)側(cè)孔提高洗胃效果。3體位開始洗胃時(shí)先讓病人取左側(cè)臥位，使胃底處于最低的位置，而幽門處于較高的位置，另之幽門保護(hù)性痙攣收縮，毒物積存于胃底部，洗至澄清無味時(shí)，翻轉(zhuǎn)向右側(cè)，然后抬高臀部，以提高幽門的位置，使之達(dá)到胃底、胃體、胃竇各個(gè)部位沖洗干凈。4洗胃液的溫度洗胃液的溫度調(diào)至28°C?30°C，溫度過高胃血管擴(kuò)張，加速毒物吸收，溫度過低易引起病人寒戰(zhàn)。5洗胃時(shí)機(jī)的選擇插管洗胃前首先對(duì)病人病情作一評(píng)估，對(duì)已經(jīng)瀕臨死亡者，不可馬上洗胃，應(yīng)先行心肺復(fù)蘇。對(duì)深昏迷的病人，洗胃前先插氣管插管，以保護(hù)氣道，防止誤吸，在氣管插管后再洗胃。（二） 緊急復(fù)蘇OPI中毒常死于肺水腫、呼吸肌麻痹、呼吸中樞衰竭。對(duì)上述患者，要緊急采取復(fù)蘇措施：清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通暢，給氧，據(jù)病情應(yīng)用機(jī)械通氣。肺水腫應(yīng)用阿托品，不能應(yīng)用氨茶堿和嗎啡。心臟停搏時(shí)，行體外心臟按壓復(fù)蘇等。（三） 解毒藥在清除毒物過程中，同時(shí)應(yīng)用ChE復(fù)能藥和膽堿受體阻斷藥治療。用藥原則根據(jù)病情，要早期、足量、聯(lián)合和重復(fù)應(yīng)用解毒藥，并且選用合理給藥途徑及擇期停藥。中毒早期即聯(lián)合應(yīng)用抗膽堿能藥與ChE復(fù)能藥才能取得更好療效。ChE復(fù)能藥肟類化合物能使被抑制的ChE恢復(fù)活性。其原理是肟類化合物毗啶環(huán)中季銨氮帶正電荷，能被磷?；憠A酯酶的陰離子部位吸引，其肟基與磷?；憠A酯酶中的磷形成結(jié)合物，使其與ChE酯解部位分離，恢復(fù)真性ChE活性。ChE復(fù)能藥尚能作用于外周N2受體，對(duì)抗外周N膽堿受體活性，能有效解除煙堿樣毒性作用，對(duì)M樣癥狀和中樞性呼吸抑制作用無明顯影響。（1） 氯解磷定（PAM-CI，氯磷定）：復(fù)能作用強(qiáng)，毒性小，水溶性大，可供靜脈或肌內(nèi)注射，是臨床上首選的解毒藥。首次給藥要足量，指征為外周N樣癥狀（如肌顫）消失，血液ChE活性恢復(fù)50%?60%以上。如洗胃徹底，輕度中毒無需重復(fù)給藥；中度中毒首次足量給藥后一般重復(fù)1?2次即可；重度中毒首次給藥后30?60分鐘未出現(xiàn)藥物足量指征時(shí)，應(yīng)重復(fù)給藥。如口服大量樂果中毒、昏迷時(shí)間長(zhǎng)、對(duì)ChE復(fù)能藥療效差及血ChE活性低者，解毒藥維持劑量要大，時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)5?7天。通常，中毒表現(xiàn)消失，血ChE活性在50%?60%以上，即可停藥。（2） 碘解磷定（PAM-I，解磷定）：復(fù)能作用較差，毒性小，水溶性小，僅能靜脈注射，是臨床上次選的解毒藥。（3） 雙復(fù)磷（DMO4）:重活化作用強(qiáng)，毒性較大，水溶性大，能靜脈或肌內(nèi)注射。ChE復(fù)能藥對(duì)甲拌磷、內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、甲胺磷、乙硫磷和肟硫磷等中毒療效好，對(duì)敵敵畏、敵百蟲中毒療效差，對(duì)樂果和馬拉硫磷中毒療效不明顯。雙復(fù)磷對(duì)敵敵畏及敵百蟲中毒療效較碘解磷定為好。ChE復(fù)能藥對(duì)中毒24?48小時(shí)后已老化的ChE無復(fù)活作用。對(duì)ChE復(fù)能藥療效不佳者，以膽堿受體阻斷藥治療為主。ChE復(fù)能藥不良反應(yīng)有短暫眩暈、視力模糊、復(fù)視、血壓升高等。用量過大能引起癲癇樣發(fā)作和抑制ChE活力。碘解磷定劑量較大時(shí)，尚有口苦、咽干、惡心。注射速度過快可導(dǎo)致暫時(shí)性呼吸抑制；雙復(fù)磷不良反應(yīng)較明顯，有口周、四肢及全身麻木和灼熱感，惡心、嘔吐和顏面潮紅，劑量過大可引起室性期前收縮和傳導(dǎo)阻滯，有的發(fā)生中毒性肝病。膽堿受體阻斷藥膽堿受體分為M和N二類。M有三個(gè)亞型：M1、M2和M3。肺組織有M1受體，心肌為M2受體，平滑肌和腺體上主要有M3受體。N受體有N1和N2二個(gè)亞型，神經(jīng)節(jié)和節(jié)后神經(jīng)元為N1受體，骨骼肌上為N2受體?！渡韺W(xué)》：M受體有M1、M2、M3、M4和M5受體五種亞型。M4受體在胰的胰泡和胰島組織發(fā)現(xiàn)，介導(dǎo)胰酶和胰島素的分泌，M5受體藥理學(xué)特性和生理學(xué)效應(yīng)尚不清楚。由于OPI中毒時(shí)，積聚的ACh首先興奮中樞N受體，使N受體迅速發(fā)生脫敏反應(yīng)，對(duì)ACh刺激不再發(fā)生作用，并且脫敏的N受體還能改變M受體構(gòu)型，使M受體對(duì)ACh更加敏感，對(duì)M受體阻斷藥（如阿托品）療效降低。因此，外周性與中樞性抗膽堿能藥具有協(xié)同作用。（1） M膽堿受體阻斷藥：又稱外周性抗膽堿能藥。阿托品和山莨菪堿等主要作用于外周M受體，能緩解M樣癥狀，對(duì)N受體無明顯作用。根據(jù)病情，阿托品每10?30分鐘或1?2小時(shí)給藥一次，直到患者M(jìn)樣癥狀消失或出現(xiàn)"阿托品化”。阿托品化指征為瞳孔較前擴(kuò)大、口干、皮膚干燥、心率增快90?100次/分）和肺濕啰音消失。此時(shí)，應(yīng)減少阿托品劑量或停用。如出現(xiàn)瞳孔明顯擴(kuò)大、神志模糊、煩躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留等為阿托品中毒，立即停用阿托品。阿托品作用為：使所有“有孔通道”（眼、鼻、口、皮膚、尿道、肛門、呼吸道）分泌I?！巴住R變化”不同?？捎洃洖椋何覀兤匠Ｕf哪個(gè)男生看著小姐，總是形容他“阿托品化”——瞳孔散大、心率加快、顏面潮紅。（2） N膽堿受體阻斷藥：又稱中樞性抗膽堿能藥，如東莨菪堿、苯那辛、苯扎托品、丙環(huán)定等，對(duì)中樞M和N受體作用強(qiáng)，對(duì)外周M受體作用弱。根據(jù)OPI中毒程度，可采用膽堿酯酶復(fù)活劑與阿托品聯(lián)合用藥。輕度中毒可單用膽堿酯酶復(fù)能藥。兩藥合用時(shí)，應(yīng)減少阿托品用量，以免發(fā)生阿托品中毒。解毒藥中，ChE復(fù)能藥僅可選一種，膽堿能受體阻斷藥先選阿托品，其后可與東莨菪堿交替使用或同時(shí)使用，同時(shí)使用時(shí)每種劑量官相應(yīng)減少。關(guān)于膽堿酯酶復(fù)能藥與阿托品應(yīng)用見表。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒反跳的原因與搶救2.1反跳的原因不同時(shí)間的反跳有不同的原因。早期反跳發(fā)生于服毒后3天內(nèi)，約占50%,多發(fā)于所服有機(jī)磷的毒性大、毒量大、洗胃晚或不徹底、解毒藥減藥過快。中期反跳發(fā)生在服毒后3?7d，占47.9%，多發(fā)于毒量大、洗胃晚或不徹底，服用樂果或久效磷長(zhǎng)效中毒性藥、減藥過早過快、有并發(fā)癥的患者。晚期反跳在服毒7天后，占2.1%，多因素存在。其中解毒藥減藥過快，使阿托品和解磷定的減藥曲線與膽堿酯酶(ChE)活力恢復(fù)曲線之間的偏差是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒反跳發(fā)生的重要機(jī)制。如圖l所示膽堿酯酶活力恢復(fù)特征：早期(1?3d)服毒后ChE活力很低，復(fù)能劑應(yīng)用后逐漸恢復(fù)，達(dá)28%。中期(3?7d)隨復(fù)能劑的減量或停用，體內(nèi)吸收的毒物再釋放和重吸收，ChE活力恢復(fù)緩慢，出現(xiàn)平臺(tái)期。晚期(7d后)進(jìn)一步恢復(fù)。0 1 2 3 1 3b0 1 2 3 1 3bT8B2病程圖膽?yīng)汋富盍τ扇榕c阿托品.解擇定成藥㈱線的比枝2.2關(guān)于阿托品，解磷定應(yīng)用原則的建議①阿托品不可減量過快，要在3?7d時(shí)也要有平臺(tái)期以適應(yīng)ChE活力恢復(fù)的平臺(tái)期。②解磷定等復(fù)能劑:摒棄解磷定只在早期應(yīng)用或以后應(yīng)用不能發(fā)揮作用的觀點(diǎn)。因?yàn)橛袡C(jī)磷與ChE的結(jié)合不是一次性的或短期性的，隨著吸收或重吸收不斷發(fā)生。應(yīng)該早期足量應(yīng)用、中期適量應(yīng)用、晚期少量應(yīng)用。長(zhǎng)托寧治療OPI的特點(diǎn)長(zhǎng)托寧是我國(guó)研究成功的新型抗膽堿藥，化學(xué)名稱為鹽酸戊乙奎醚，為注射液，每支1mg/mL0它對(duì)外周M受體和中樞M、N受體均有作用，但選擇性作用于M1、M3受體亞型，對(duì)M2受體作用極弱。因此，長(zhǎng)托寧主要作用部位是腦、腺體和平滑肌等。正是由于長(zhǎng)托寧對(duì)M2受體無明顯作用，所以在臨床應(yīng)用時(shí)，不易出現(xiàn)心跳過快和阻斷突觸前膜M2受體，調(diào)控神經(jīng)末端解除乙酰膽堿功能。長(zhǎng)托寧較阿托品作用強(qiáng)，有效劑量小，作用時(shí)間(半衰期約6?8h)長(zhǎng)，不良反應(yīng)少。臨床應(yīng)用中可觀察到長(zhǎng)托寧對(duì)平滑肌均有較強(qiáng)地解痙作用，在抗腺體分泌作用方面比阿托品作用則明顯加強(qiáng)。長(zhǎng)托寧可通過通過血腦屏障進(jìn)人腦內(nèi)產(chǎn)生中樞性抗膽堿作用，可以有抗中樞性震顫作用和中樞性抗驚厥作用。長(zhǎng)托寧抗膽堿作用不但具有一定選擇性，而且作用較強(qiáng)且兼具M(jìn)、N受體拮抗作用，故能較好較全面地對(duì)AOPP導(dǎo)致膽堿能功能亢進(jìn)引起的一系列中毒癥狀，同時(shí)不良反應(yīng)較少或較輕。長(zhǎng)托寧治療應(yīng)用方案需根據(jù)患者輕、中、重度中毒情況而定，長(zhǎng)托寧首次用藥均需與氯磷定伍用，其用法及用量見表中志孫腐 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輕中重4 1(}|】[|?壬5〔KI1?？3W?1偵N)4—6 1SlK.i—25iJ(JW—J1[.(H)-15001(1)首次給藥30min后，如中毒癥狀尚未明顯消失和ChE活力低于50%時(shí)，再肌注首次用藥的半量；如中第5頁毒癥狀明顯消失和ChE活力恢復(fù)至50%以上時(shí)，可暫停藥觀察。（2）首次給藥后1-2h，如中毒癥狀仍未明顯消失或又重復(fù)出現(xiàn)和ChE活力低于50%時(shí)，再給首次用藥的半量，同時(shí)應(yīng)重新洗胃并清除患者身上被農(nóng)藥污染的肌膚頭發(fā)。（3）患者病情基本好轉(zhuǎn)后，如僅有部分毒蕈堿樣癥狀，可肌注長(zhǎng)托寧L-2mg，如僅有煙堿樣癥狀或ChE活力低于50%時(shí)，可肌注氯磷定0.5-1.5mg（4）中毒48h后如ChE已老化或中毒癥狀基本消失，但ChE活力仍低于50%時(shí)，應(yīng)酌情肌注長(zhǎng)托寧1-2mg（每6-12h/次），維持“長(zhǎng)托寧化”至:hE活力恢復(fù)至50%以上。長(zhǎng)托寧化指標(biāo)為：口干和皮膚干燥（不以瞳孔散大和心跳加快等作為指標(biāo)，長(zhǎng)托寧對(duì)心跳無明顯加快作用）（5）患者中毒癥狀基本消失和ChE活力恢復(fù)至60%以上可停藥觀察，停藥12-24h如ChE活力仍保持在60%以上，可考慮讓患者出院。（6）和阿托品相比，長(zhǎng)托寧基本無明顯的不良反應(yīng)。復(fù)方制劑是將生理性拮抗劑與中毒酶復(fù)能藥組成的復(fù)方制劑。國(guó)內(nèi)有解磷注射液（每支含阿托品3mg、苯那辛3mg和氯解磷定400mg）。首次劑量：輕度中毒1/2-1支肌注；中度中毒1?2支；重度中毒2?3支。但尚需分別另加氯解磷定，輕度中毒0?0.5g，中度中毒0.5?1.0g，重度中毒1.0?1.5g。6歲以下小兒及口