青蒿素-(2)教學(xué)文案

Continuous-FlowSynthesisoftheAnti-MalariaDrugArtemisinin

抗瘧藥物青蒿素的連續(xù)(liánxù)流式合成符曉婕Anti-MalariaDrugs第一頁，共28頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容簡介理化性質(zhì)(xìngzhì)青蒿素的合成工業(yè)生產(chǎn)裝置第二頁，共28頁。瘧疾仍然是一個主要的全球性健康問題，每年約有一百萬人死于這種疾病，這種致命的疾病主要是由惡性瘧原蟲引起的。青蒿素(artemisinin)是目前最有效的治療耐多藥瘧原蟲疾病的一種藥物，尤其(yóuqí)對腦型瘧疾和抗氯喹瘧疾具有速效和低毒的特點(diǎn),已成為世界衛(wèi)生組織推薦的藥品。簡介(jiǎnjiè)第三頁，共28頁。2011年9月，中國女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型(xīnxíng)抗瘧藥———青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻(xiàn)，獲得被譽(yù)為諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎。這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。拉斯克－狄貝基臨床醫(yī)學(xué)(línchuánɡyīxué)研究獎這一醫(yī)學(xué)發(fā)展史上的重大發(fā)現(xiàn)，每年在全世界,尤其在發(fā)展中國家,挽救了數(shù)以百萬計瘧疾(nüèji)患者的生命。第四頁，共28頁。青蒿素的抗瘧研究(yánjiū)

早在數(shù)千年前，中國人民已經(jīng)知道(zhīdào)了用艾草治療瘧疾。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，青蒿素之所以能治療瘧疾，其作用機(jī)制是通過它與瘧原蟲中的高鐵成分結(jié)合后，發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生可以破壞細(xì)胞膜的“自由基”，從而使單細(xì)胞瘧原蟲死亡。瘧原蟲第五頁，共28頁。第六頁，共28頁。分子式：C15H22O5分子量：282.33物理性狀：無色針狀晶體，味苦。溶解性：在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇(yǐchún)和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)：156-157℃(水煎后分解）青蒿素結(jié)構(gòu)式青蒿素基本(jīběn)性質(zhì)青蒿素空間結(jié)構(gòu)示意圖第七頁，共28頁。第八頁，共28頁。青蒿素的合成(héchéng)青篙素是從菊科植物青篙中提取的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物，也可以先提取青蒿中含量較高的青蒿酸，或在工程酵母中生產(chǎn)，然后半合成得到(dédào)。然而，依賴于培養(yǎng)的青蒿限制藥物的供應(yīng)，則大大提高了成本。第九頁，共28頁。青蒿酸是一種理想的生產(chǎn)青蒿素的原料。不過,青蒿酸轉(zhuǎn)化為青蒿素對化學(xué)家是一個艱巨的挑戰(zhàn)。因?yàn)楦弋a(chǎn)(ɡāochǎn)、可擴(kuò)展性和低成本的生產(chǎn)過程非常復(fù)雜。第十頁，共28頁。本文中連續(xù)合成的二氫青蒿酸是通過氫化青蒿酸轉(zhuǎn)化來的，或在工程酵母發(fā)酵中產(chǎn)生，最后生成青蒿素。中央的反應(yīng)是一個連續(xù)的光化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)涉及一個單線態(tài)氧誘導(dǎo)的烯反應(yīng)和三重態(tài)氧的加成，這引發(fā)了包括必要的內(nèi)過氧化物集團(tuán)的級聯(lián)反應(yīng)。從技術(shù)講這種簡單(jiǎndān)、高效、低成本的合成在連續(xù)流動過程中具有擴(kuò)展性，并且不需要隔離和凈化中間體。第十一頁，共28頁。結(jié)合工程酵母中生產(chǎn)的青蒿酸，目前瘧疾的藥物通過(tōngguò)半合成確保青蒿素的穩(wěn)定供應(yīng)大大降低了成本。青蒿酸是一個雙環(huán)的分子，缺乏結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，賦予青蒿素抗瘧疾活性。一株釀酒酵母已設(shè)計，以生產(chǎn)大量的青蒿酸。青蒿酸轉(zhuǎn)化成青蒿素涉及一系列具有挑戰(zhàn)性的步驟。第十二頁，共28頁。第十三頁，共28頁。由于太復(fù)雜的技術(shù)對傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器和嚴(yán)格的成本大規(guī)模生產(chǎn)是不可行的。光化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中單重態(tài)氧的使用是受限制的，因?yàn)楣庵豢梢源┩赣邢薜囊后w距離通過光敏劑的吸收,如Beer–Lambert定律。比爾郎伯（Beer–Lambert）定律是吸收光度法的基本定律，表示物質(zhì)(wùzhì)對某一單色光吸收的強(qiáng)弱與吸光物質(zhì)(wùzhì)濃度和厚度間的關(guān)系。將郎伯-比爾定律應(yīng)用于測量粉塵濃度、化學(xué)原料的分析等。第十四頁，共28頁。隨著反應(yīng)容器體積的增加，這個問題逐漸惡化，大大減少了這個轉(zhuǎn)化的效率和產(chǎn)量。最近，我們發(fā)現(xiàn)光誘導(dǎo)單線態(tài)氧的產(chǎn)生可以實(shí)現(xiàn)對制備規(guī)模連續(xù)流動反應(yīng)器，通過簡單包裝管道，使反應(yīng)物繞流一盞(yīzhǎn)有冷卻裝置的燈。第十五頁，共28頁。照明完整的解決方案是高效的，因?yàn)楣苁呛愣ǖ?，直徑較窄，并且是靠近光源。這樣通過持續(xù)延長反應(yīng)時間，產(chǎn)量會越來越大，（而不是增加反應(yīng)容器(róngqì)的體積）。流動化學(xué)額外的標(biāo)志是更好地控制反應(yīng)參數(shù)，如反應(yīng)時間，溫度，質(zhì)量的轉(zhuǎn)移，攪拌。第十六頁，共28頁。該二氫青蒿酸（2）轉(zhuǎn)換成青蒿素（6）中，使用的光是價格相對低廉且對環(huán)境無害的，這在連續(xù)流動反應(yīng)器的改造是非常具有吸引力的。方案1中顯示了用于該轉(zhuǎn)化的反應(yīng)序列。我們的挑戰(zhàn)是通過三步光化學(xué)反應(yīng)(huàxuéfǎnyìng)誘導(dǎo)將2二氫青蒿酸氧化為青蒿素（6），甲酸-介導(dǎo)的氧化（氧-氧鍵的裂解）三重氧氣的氧化。對每個步驟調(diào)查研究，最終，將反應(yīng)序列作為一個單一的連續(xù)流動式化學(xué)反應(yīng)(huàxuéfǎnyìng)進(jìn)行，不要求中間體的純化。第十七頁，共28頁。首先，2二氫青蒿酸光氧化成三烯丙基氫過氧化物3，20mL體積的設(shè)備包括聚全氟乙丙烯（FEP）的管光化學(xué)反應(yīng)器，該反應(yīng)器含有450W中壓水銀燈，冷卻至25℃。多種混合成分的溶劑，適量的氧氣(yǎngqì)、氣體壓力以及流率，以確定最佳的條件。為了防止火災(zāi)，不易燃的，大量的鹵代溶劑是必需的，二氯甲烷（毒性?。┦鞘走x。第十八頁，共28頁。2溶液中加入二氯甲烷（2.5mL、min）（1）由一個VapourtecR2C+泵和氧氣（5mL、min1）是由一個交付(jiāofù)質(zhì)流控制器，連接到一個氣瓶。該解決方案2和氧氣的混合使用的。四氟乙烯（ETFE）T-混頻器。卟啉（TPP）作為光敏劑，在這些條件下，每分鐘產(chǎn)生的1.5毫摩爾3，在91％的轉(zhuǎn)化率和75％的產(chǎn)率。第十九頁，共28頁。如果末端氧質(zhì)子化，導(dǎo)致遷移的烯丙基形成半縮酮的10。在酸性(suānxìnɡ)的條件下，半縮酮開環(huán)形成烯醇4，它是一個形成青蒿素中間體。在酸性(suānxìnɡ)條件下，高度敏感的烯醇4可以被轉(zhuǎn)換成醛11，會聚成六元內(nèi)酯12第二十頁，共28頁。Hockcleavage第二十一頁，共28頁。研究發(fā)現(xiàn)樟腦磺酸，三氟甲磺酸銅、DOWEX、p-甲苯磺酸和三氟乙酸在反應(yīng)3-4是最有效的溶劑。三氟乙酸（TFA）具有最佳(zuìjiā)的誘導(dǎo)依賴Hockcleavage最終合成4，通過中間5至6青蒿素需要一個三重態(tài)氧的氧化，這觸發(fā)了一系列的冷凝反應(yīng)，產(chǎn)生含內(nèi)過氧化基的三環(huán)結(jié)構(gòu)（青蒿素）。第二十二頁，共28頁。用適量TFA在0C處理3（流式反應(yīng)器中的2光轉(zhuǎn)換后獲得的），并通過色譜法純化后的6的產(chǎn)率為50％。反應(yīng)器中的第一部分（32ml）溶液中保持在室溫(shìwēn)下，而最后部分（10mL）的混合物加熱至60℃，以使反應(yīng)更好地完成。使溶液3在二氯甲烷中，流速2.5mL/min，氧在5.0mL/min，TFA0.5mL/min，光敏劑TPP流速2.5mL/min，。第二十三頁，共28頁。第二十四頁，共28頁。該反應(yīng)器是由：A：二氯甲烷中二氫青蒿酸和TPP，B：HPLC泵，C：質(zhì)流控制器來控制氧氣的流率，D：壓力計，E：氧氣罐，F(xiàn)：單向閥，G：ETFET-攪機(jī)，H：FEP管，I：石英浸沒連接(liánjiē)到一個冷卻系統(tǒng)，J：Pyrex濾鏡，K：連接(liánjiē)到中壓汞燈（450瓦）中，L:油藏TFA溶液，M:耐酸的HPLC泵，N：PTFE熱反應(yīng)器，O：反壓調(diào)節(jié)器，P：集合燒瓶。第二十五頁，共28頁。Hockcleavage發(fā)生在PTFE反應(yīng)器（26毫升，保持在室溫下，用16ml和10ml加熱至60C。Hockcleavage需停留時間約2.5min，三重態(tài)氧氧化,再進(jìn)一步冷凝。后的總停留時間為4.5分鐘的產(chǎn)品流，主要得到6。用色譜法分離純化取得了39％的6。在此基礎(chǔ)上，我們可以計算出這些特殊的設(shè)置，每天可以生產(chǎn)(shē