第十二章異常免疫應(yīng)答匯總

第十二章異常免疫應(yīng)答第一節(jié)自身免疫應(yīng)答

概述自身免疫（autoimmuneresponse)是指機(jī)體針對自身抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。自身免疫疾病(autoimmunedisease)由于自身免疫引起自身組織損傷并表現(xiàn)出臨床癥狀的疾病。發(fā)生原因存在自身抗體和自身應(yīng)答性T細(xì)胞。清除衰老和蛻變的細(xì)胞。存在耐受盲區(qū)。天然生理屏障或免疫系統(tǒng)隔離。機(jī)體產(chǎn)生自身抗體和（或）致敏淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致自身免疫疾病發(fā)生。一、免疫細(xì)胞的因素自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞逃逸

發(fā)育過程中，胸腺(或骨髓)內(nèi)自身反應(yīng)性T細(xì)胞(或B細(xì)胞)未發(fā)生調(diào)亡。淋巴細(xì)胞突變理化、生物或某些原發(fā)因素的影響，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞突變，導(dǎo)致其抗原識別能力異常，可對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答。二、自身抗原的因素隱蔽抗原的釋放自身抗原的改變交叉反應(yīng)抗體既對外來抗原，對自身抗原發(fā)生反應(yīng)。人與病毒抗原的同源序列1、隱蔽的自身抗原

體內(nèi)某些自身抗原成分（如甲狀腺球蛋白、眼的晶體和葡萄膜、腦脊髓、腎上腺和精子等）被稱為隱蔽抗原（sequesteredantigen）。它們在胚胎期被某些解剖屏障隔絕（或尚未分化和發(fā)育），未與免疫系統(tǒng)接觸，故針對這些抗原的特異性自身反應(yīng)性克隆處于無應(yīng)答狀態(tài)。在外傷或感染等情況下，隱蔽抗原可被釋放入血，從而激活相應(yīng)淋巴細(xì)胞克隆，產(chǎn)生自身免疫和自身免疫病。2、修飾的自身抗原：感染、輻射、藥物機(jī)體是一個(gè)精密免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)。若該調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生紊亂，則可能發(fā)生AID。三、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂1、中樞耐受機(jī)制障礙*中樞耐受：克隆選擇學(xué)說*胸腺功能障礙→陰性選擇障礙→自身反應(yīng)性T細(xì)胞存活→自身免疫病*舉例：重癥肌無力、SLE、RA、橋本氏甲狀腺炎等。免疫系統(tǒng)的異常改變2、外周耐受機(jī)制障礙

⑴多克隆刺激劑的旁路激活

*超抗原→自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化*TI抗原→自身反應(yīng)性B細(xì)胞活化

T細(xì)胞免疫耐受

B細(xì)胞免疫耐受T-B細(xì)胞之間的旁路活化（1/3）

BBCRTCRT-B細(xì)胞經(jīng)典活化途徑

外來抗原MHCIITh輔助BBCRTCRT-B細(xì)胞免疫耐受自身抗原MHCII活性封閉T細(xì)胞T-B細(xì)胞之間的旁路活化（2/3）BBCRTh--b輔助T-B旁路活化MHCIITh--aTh--c新的自身抗原超抗原MHC分子修飾物T-B細(xì)胞之間的旁路活化（3/3）超抗原激活T細(xì)胞示意圖⑵協(xié)同刺激分子表達(dá)異常B7分子異常表達(dá)→提供活化信號2→自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活→自身免疫病

⑶Th1和Th2細(xì)胞功能失衡*Th1功能亢進(jìn)→某些器官特異型自身免疫?。↖DDM、MS）*Th2功能亢進(jìn)→某些器官非特異型自身免疫?。⊿LE）⑷MHC-II類分子異常表達(dá)→提呈自身抗原→自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活→自身免疫病MHC-II類抗原表達(dá)異常

大多數(shù)組織器官僅表達(dá)MHC-I類抗原，而不表達(dá)MHC-II類抗原。在某些因素(如IFN-γ)作用下，組織細(xì)胞表面可異常表達(dá)MHC-II類抗原。將自身抗原提呈給TH細(xì)胞，導(dǎo)致自身免疫病。如甲狀腺毒癥的甲狀腺上皮細(xì)胞，原發(fā)性膽汁性肝硬化的膽管上皮、糖尿病的胰腺內(nèi)皮細(xì)胞和R細(xì)胞表面均異常表達(dá)MHC-II類抗原。⑸Fas/FasL表達(dá)異常(遺傳缺陷）*表達(dá)過少→AICD(激活誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡）機(jī)制障礙→自身反應(yīng)性T細(xì)胞清除障礙→自身免疫病*表達(dá)過多（胰島細(xì)胞）→CTL通過Fas/FasL途徑殺傷靶細(xì)胞（如胰島β細(xì)胞）→自身免疫病*舉例：IDDM、多發(fā)性硬化、橋本氏甲狀腺炎等。

AID發(fā)病率隨年齡增長而升高。這可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂，從而有利于AID的發(fā)生。AID可能與性激素有關(guān)。例如:某些AID在女性和雌性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的發(fā)病率較高，女性和男性患者之比，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為4：1，SLE為10：1，Sjogren綜合征為3：1。另外，AID的發(fā)病率與體內(nèi)激素水平的波動(dòng)相關(guān)。四、生理因素年齡激素AID發(fā)病的家族性傾向

發(fā)病與遺傳因素密切相關(guān)。

MHC與AID易感性關(guān)聯(lián)

攜帶某些HLA等位基因個(gè)體患特定AID的頻率遠(yuǎn)高于正常人群。五、遺傳因素

HLA基因與自身免疫病相關(guān)性舉例

自身免疫病 HLA基因 相關(guān)系數(shù) 男/女比例

強(qiáng)直性脊椎炎 B27 87.4 4

全身性紅斑狼瘡DR3 5.8 0.1

I型糖尿病 DR3/DR4 10 1

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 DR4 5 0.3

橋本氏病 DR5 3 1

年輕雄激素?zé)o易感基因避免微生物感染清新的環(huán)境少有組織損傷良好的飲食習(xí)慣好運(yùn)氣

高齡雌激素易感基因組合誘病微生物感染環(huán)境因素（紫外線，化學(xué)污染等）不良飲食習(xí)慣組織損傷運(yùn)氣不佳影響自身免疫病發(fā)病的主要因素自身免疫病組織損傷機(jī)制自身免疫病組織損傷大多由II、III、IV型超敏反應(yīng)所致：1自身抗體的作用；2免疫復(fù)合物的作用；3T細(xì)胞的作用；4巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的作用

自身免疫病患者可針對自身組織抗原細(xì)胞核、胞漿內(nèi)容物、細(xì)胞器甚至體內(nèi)的抗體物質(zhì)產(chǎn)生自身抗體，通過對這些自身抗體的檢測可為自身免疫病的診斷、病情及療效的評價(jià)提供幫助。自身免疫病患者檢出的主要自身抗體

抗核抗體（ANA）

抗變性IgG、抗體（類風(fēng)濕因子，RF）

抗磷脂抗體（APL抗體）抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANAC）自身免疫性疾病免疫損傷機(jī)制（一）由II型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病抗血細(xì)胞表面抗原抗體引起的自身免疫病重癥肌無力（二）自身抗體-免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾病感謝上帝給了我一雙好用的手！（三）T細(xì)胞對自身抗原應(yīng)答引起的炎癥性傷害CD8+CTL和Th1細(xì)胞都可對自身細(xì)胞進(jìn)行攻擊，引起自身免疫病胰島素依賴性糖尿?。↖DDM），髓鞘堿性蛋白（MBP）特異性TH1細(xì)胞可引起小鼠實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）炎癥反應(yīng)和組織損傷

*由CD4+Th1、CD8+CTL細(xì)胞介導(dǎo)*CD4+Th1細(xì)胞再次與APC表面相應(yīng)抗原作用→釋放趨化因子、IFN-γ、IL-2、IL-3和GM-CSF等→以單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤為主的免疫損傷*CD8+CTL細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用→釋放穿孔素和顆粒酶殺傷靶細(xì)胞→通過Fas/FasL途徑→靶細(xì)胞凋亡

自身免疫病治療原則常規(guī)治療選擇性或特異性免疫抑制的實(shí)驗(yàn)治療常規(guī)治療對癥治療-抗炎療法、替代療法、胸腺切除和血漿置換非特異性免疫抑制治療-抑制細(xì)胞代謝、免疫抑制劑選擇性或特異性免疫抑制的實(shí)驗(yàn)治療T細(xì)胞疫苗阻斷TCR與自身抗原肽-MHC分子特異性結(jié)合的多肽單克隆抗體治療阻斷共刺激信號細(xì)胞因子治療口服自身抗原誘導(dǎo)耐受思考題名詞解釋自身免疫、自身免疫病、隱蔽抗原移植免疫TransplantationImmunology將來自一個(gè)個(gè)體的細(xì)胞、組織或器官移植于另一個(gè)個(gè)體的過程稱為組織或器官移植。供體（donor）：提供移植物（graft,transpant）的個(gè)體受體（recipient）：接受移植物者。Transplantation（移植）一、概念二、器官移植的種類（一）自體移植(autologoustransplantation)：皮膚移植等;（二）同種異體移植(allogeneictransplantation)：包括同種同型移植和同種異型移植，器官移植的主要方式;（三）異種移植(Xenogeneictransplantation)。自體移植同種同型移植同種異型移植異種移植三、器官和組織移植的一般規(guī)律自體移植物（autograft）成活率可達(dá)100%。遺傳基因相同的成員（如同卵雙胞胎或者同一種純系動(dòng)物）之間也能夠互相接受移植物；宿主和供者之間血緣關(guān)系越近，移植物被排斥的可能性越小；無血緣關(guān)系成員之間的器官移植一般難以成功；來自他人的植皮通常在兩周之內(nèi)被排斥，此后如果再次移植同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）。首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天四、臨床同種異型移植排斥反應(yīng)的類型移植排斥反應(yīng)包括宿主抗移植物反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)。前者主要見于一般器官移植，后者主要發(fā)生在骨髓移植或其他免疫細(xì)胞移植。習(xí)慣上將其分為四種類型。1、超急性排斥反應(yīng)2、急性排斥反應(yīng)3、慢性排斥反應(yīng)4、移植物抗宿主反應(yīng)（1）超急性排斥反應(yīng)（Hyperacuterejection）

術(shù)后24-48小時(shí)發(fā)生，由ABO血型抗體、抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體及抗組織相容性抗原的抗體引起，主要為IgM。

由天然抗體介導(dǎo)，被排斥的移植物周圍很少出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤。宿主體內(nèi)的天然抗體與被移植物中血管內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體，很快引起凝血與血管栓塞，造成移植器官栓塞、壞死。（2）急性排斥反應(yīng)（Acuterejectionreaction）術(shù)后一個(gè)月內(nèi)發(fā)生，主要由CD4+Th1細(xì)胞活化，分泌多種炎性細(xì)胞因子，同時(shí)CD8＋T細(xì)胞活化，殺傷供體靶器官。主要由T細(xì)胞介導(dǎo)，被排斥的移植物周圍有大量單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤。

避免或者減少急性與加急排斥反應(yīng)的主要措施之一是HLA配型。供者與宿主HLA的匹配程度對移植物在宿主體內(nèi)存活的時(shí)間明顯相關(guān)：吻合度越高，移植物存活時(shí)間越長。首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天（3）慢性排斥反應(yīng)（Chronicrejectionreaction）

術(shù)后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，機(jī)制尚不完全清楚，可能與CD4+Th1細(xì)胞間斷性活化有關(guān)。慢性排斥反應(yīng)與移植器官內(nèi)血管內(nèi)皮損傷和增生有關(guān)，其最終結(jié)果是血管內(nèi)徑縮小、血栓形成直至移植物壞死。

宿主抗移植物反應(yīng)（Hostagainstgraftreactin，HVGR）

宿主T細(xì)胞識別供者M(jìn)HC分子并被激活，從而產(chǎn)生針對移植物的排斥反應(yīng)。移植物抗宿主反應(yīng)（Graftagainsthostreactin，GVHR）移植物抗宿主反應(yīng)（GraftVersusHostReaction，GVHR）

發(fā)生條件：1、宿主和移植物之間組織相容性不和；2、移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞；3、移植受體免疫無功能或免疫功能極度低下。

GVHR多發(fā)生于骨髓移植后。移植排斥反應(yīng)的一般特點(diǎn)型別反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)機(jī)制超急性術(shù)后數(shù)分鐘至幾小時(shí)受者體內(nèi)事先存在的天然抗體加急性反應(yīng)1-5天T淋巴細(xì)胞急性7-15天T淋巴細(xì)胞慢性數(shù)月至數(shù)年抗體、補(bǔ)體、內(nèi)皮細(xì)胞增生等五、器官移植排斥的本質(zhì)1943年，Medawar首先證明了器官移植排斥是免疫排斥。移植抗原（transplantationantigen）引起移植免疫應(yīng)答的抗原稱移植抗原。1、ABO血型抗原；2、主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen，MHC）HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）；3、次要組織相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen，mHC）Y抗原，Y染色體編碼。六、移植排斥反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制1、針對移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答機(jī)制2、針對移植物的體液免疫應(yīng)答3、NK細(xì)胞參與排斥反應(yīng)機(jī)制（一）T細(xì)胞介導(dǎo)的移植排斥1、直接識別：受者的T細(xì)胞直接識別供者抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的MHCII類分子＋抗原肽，引起宿主的CD4＋T細(xì)胞活化，在急性排斥過程中發(fā)揮重要作用。參與直接識別的T細(xì)胞克隆譜廣；直接識別引起的T細(xì)胞活化易于被免疫抑制藥物控制。TCR對同種異型MHC分子的直接識別

CTL

CTLTh受者T細(xì)胞

供者細(xì)胞（2）間接識別：宿主的APC吞噬處理脫落的移植物細(xì)胞或脫落的MHC分子后，經(jīng)處理，以宿主的MHCII類分子＋抗原肽（此處抗原肽是供體MHC分子中的肽段）形式呈遞給宿主的CD4＋的T細(xì)胞，并使之活化。主要在慢性排斥中起重要作用。

CD4＋T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)和CD8＋殺傷性T細(xì)胞對供體器官靶細(xì)胞的直接殺傷是移植排斥的主要方式。受者APC移植細(xì)胞被受者的巨噬細(xì)胞吞噬抗原處理與呈遞受體Th細(xì)胞識別被自身APC所呈遞的同種異型抗原肽

CTLTh

CTL受者T細(xì)胞TCR對同種異型MHC分子的間接識別（二）抗體在移植排斥中的作用

超急性排斥主要由抗體引起，發(fā)生率低，活化補(bǔ)體，在血管內(nèi)皮細(xì)胞處發(fā)生，激活凝血系統(tǒng)等。（1）活化補(bǔ)體參與反應(yīng)；（2）通過ADCC參與排斥。移植排斥反應(yīng)的一般特點(diǎn)七、移植排斥的防治（一）供者選擇：１、血型檢查；

２、供者的性別選擇；３、組織配型。（1）HLA配型，供、受體之間HLA相容程度越高，移植物存活的機(jī)率就越大。腎移植時(shí)，HLA-DR、B、A相同即可；骨髓移植，HLA必須完全相同，但仍有20%發(fā)生排斥。

（2）交叉配型，受者血清+供者PBMC（外周血單核細(xì)胞）共孵育，加補(bǔ)體。受者的血清與供者白細(xì)胞混合后做間接免疫熒光試驗(yàn)以排除受者體內(nèi)有事先產(chǎn)生的抗供者抗體的可能性；4天3H-胸腺嘧啶混合淋巴細(xì)胞4小時(shí)計(jì)量放射性g-射線PBLPBL

混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（3）混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)受者供者受者PBMC與經(jīng)射線照射后的供者PBMC混合培養(yǎng)。PBL：外周血白細(xì)胞。p134供者的選擇1直系親屬供者（familialgrafting）：減少HLA配伍的差異；2組織配型（tissuetyping）：用血清學(xué)和分子生物學(xué)方法對供者和受者進(jìn)行HLA組織型進(jìn)行鑒定，以確保他們HLA相似或者相同。同種腎臟移植時(shí)，HLA-DR配型最為重要，HLA-B、A次之。肝臟中含有大量未成熟DC，在免疫抑制劑的作用下，容易誘導(dǎo)免疫耐受，故HLA配型意義不大。3交叉配型（cross-matching）：受者的血清與供者白細(xì)胞混合后做間接免疫熒光試驗(yàn)以排除受者體內(nèi)有事先產(chǎn)生的抗供者抗體的可能性；（二）受者和移植物預(yù)處理：

１、去除受者體內(nèi)的天然抗體；２、抑制受者免疫功能；３、去除移植物中的過路淋巴細(xì)胞。（三）抑制受者免疫應(yīng)答：

為目前的常規(guī)治療：抑制代謝的藥物和激素；抑制T細(xì)胞活化的藥物；抗體或其他生物制劑。糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CP）、FK506和細(xì)胞毒性藥物等免疫抑制藥。生物制劑：ALG、ATG、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗TCR等。誘導(dǎo)受者對移植物的免疫耐受移植后的免疫監(jiān)視異種移植異種移植過程中的超急排斥反應(yīng)（HAR）

HAR是異種移植的首要障礙，是人體內(nèi)一些天然抗體（naturalantibody）所介導(dǎo)的。這些天然抗體識別豬組織細(xì)胞表面的異種抗原（xenoantigen），尤其是表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的半乳糖成分a-1,3-半乳糖苷(Gala-1,3Gal)。天然抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后激活補(bǔ)體，手術(shù)后幾分鐘至數(shù)小時(shí)之內(nèi)就可導(dǎo)致移植器官血管栓塞、壞死。抑制HAR的可能途徑

用含有蔗糖轉(zhuǎn)移酶的緩沖液術(shù)前對器官進(jìn)行灌流，對Gala-1,3Gal加以修飾使其在結(jié)構(gòu)上與人的糖基十分類似，不再被人天然抗體所識別；在術(shù)前用帶有Gala-1,3Gal糖基的微球柱吸附清除宿主血清中的天然抗體;

抑制補(bǔ)體在被移植組織細(xì)胞表面的活化；將豬的a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除；

由于補(bǔ)體調(diào)節(jié)機(jī)制具有同源限制性（homologousrestriction），豬組織細(xì)胞表面的補(bǔ)體調(diào)節(jié)和補(bǔ)體抑制因子難以對人體內(nèi)的補(bǔ)體發(fā)揮作用。表達(dá)人膜型補(bǔ)體抑制因子（CD46、CD55和CD59等）的轉(zhuǎn)基因豬。表達(dá)于豬組織細(xì)胞表面的人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白能夠有效地抑制人補(bǔ)體的活化，從而阻斷HAR的發(fā)生。遲發(fā)型異種排斥反應(yīng)（Delyedxeno-transplantationrejection，DXR）

異種移植物誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，造成補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用。局部出現(xiàn)單核細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤與活化。移植物在數(shù)天后被排斥。慢性異種排斥反應(yīng)

供者M(jìn)HC及其它異種抗原被宿主T細(xì)胞間接識別。反應(yīng)強(qiáng)烈，不易被免疫抑制劑控制。受精卵DNA表達(dá)人CD46、CD55和CD59等敲除a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因******“基因工程豬”的制備腫瘤免疫第一節(jié)腫瘤抗原是指細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達(dá)的自身抗原的總稱。細(xì)胞轉(zhuǎn)化新蛋白質(zhì)點(diǎn)突變或基因重組變構(gòu)隱蔽抗原暴露胚胎/分化抗原異常表達(dá)產(chǎn)生分子機(jī)制：腫瘤抗原分類：腫瘤抗原：在腫瘤細(xì)胞中特異或相對特異表達(dá)的抗原，包括腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原。1.腫瘤特異性抗原（TSA)：只表達(dá)于腫瘤細(xì)胞而不表達(dá)于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。（誘因特異、個(gè)體特異、組織特異）2.腫瘤相關(guān)性抗原（TAA）：既表達(dá)于正常細(xì)胞也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，但腫瘤細(xì)胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。

是腫瘤細(xì)胞特有的，即只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的新抗原。如：黑色素瘤特異性抗原★

1.腫瘤特異性抗原

(tumorspecificantigen,TSA）

2.腫瘤相關(guān)性抗原（TAA）(1)致癌病毒抗原：具有交叉現(xiàn)象。多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)病毒腫瘤乳頭狀瘤病毒子宮頸癌HBV和HCV肝癌EBVB細(xì)胞淋巴瘤人類T淋巴細(xì)胞病毒急性T細(xì)胞白血病病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì)病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組某些病毒（如HBV)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá)病毒的致癌基因直接整合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生宿主細(xì)胞基因正常細(xì)胞瘤變細(xì)胞病毒基因(2)胚胎抗原：胚胎存在，正常低或沒有。在正常情況下，只在胚胎發(fā)育的某一時(shí)期表達(dá)，出生后減少或消失，當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)含量明顯增高或重新表達(dá)的抗原。機(jī)制：相應(yīng)編碼基因去抑制癌胚抗原（CEA）結(jié)腸癌血清中及多種癌癥病人的血清中存在。成人后消失。糖蛋白。機(jī)制不清。甲胎蛋白（AFP）原發(fā)性肝癌患者明顯增高。也是糖蛋白，早期診斷。不是必然，但有一定聯(lián)系。(3)組織特異性抗原（TSA）

也稱分化抗原，特定分化的組織細(xì)胞上，一般沒有抗原性，可用于檢測原發(fā)性腫瘤的組織。(4)自發(fā)性腫瘤抗原

正常組織沒有，如黑色素瘤抗原（MAGE-1)。

腫瘤抗原的生物學(xué)意義腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應(yīng)答的重要靶抗原病毒相關(guān)腫瘤表達(dá)的病毒基因編碼蛋白可以成為免疫系統(tǒng)識別此類腫瘤的重要標(biāo)記抗原腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的輔助手段，如CEA、AFP和MAGE-1等腫瘤抗原的識別病毒相關(guān)腫瘤抗原的識別原發(fā)性腫瘤抗原的識別病毒相關(guān)腫瘤抗原的識別三、宿主對腫瘤的的免疫應(yīng)答1.抗體的免疫應(yīng)答（1）激活補(bǔ)體的溶細(xì)胞作用（2）ADCC（3）抗體的調(diào)理作用（4）抗體的封閉作用（5）抗體干擾黏附作用抗體介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答過程

T細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答NK細(xì)胞的免疫應(yīng)答（直接殺傷和ADCC）巨噬細(xì)胞的免疫應(yīng)答（ADCC、分泌TNF）2.細(xì)胞的免疫應(yīng)答T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用

（1）CD4+T細(xì)胞*特異性識別腫瘤抗原，輔助其他免疫細(xì)胞；*CD4+CTL具有MHC-II類分子限制的殺瘤作用；*釋放多種細(xì)胞因子參與抗瘤效應(yīng)。（2）CD8+T細(xì)胞*MHC-I類限制性殺瘤作用。（3）TCRγδ+T細(xì)胞*分泌細(xì)胞因子殺瘤或抑瘤；*非MHC-I類限制的胞毒活性。腫瘤細(xì)胞破碎釋放出腫瘤抗原攻擊腫瘤細(xì)胞細(xì)胞因子輔助信號CD4+T腫瘤抗原的加工、處理及有效遞呈CD4+T細(xì)胞腫瘤抗原特異性CD4+T細(xì)胞增殖腫瘤抗原特異化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答過程CTL對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)

*非MHC限制性的直接殺瘤作用（表達(dá)FasL，分泌顆粒酶）；*ADCC；*在IL-2作用下轉(zhuǎn)化為LAK；NK細(xì)胞抗腫瘤作用巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用直接ADCC分泌TNF起作用。1高親和力的結(jié)合到腫瘤細(xì)胞的膜受體上直接殺傷。2促進(jìn)各種免疫應(yīng)答，特別是血管形成血栓，使腫瘤缺血壞死。四、腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制腫瘤發(fā)生的部位在監(jiān)視之外（甲狀腺濾泡，中樞神經(jīng)）腫瘤抗原變異與表達(dá)抗原的調(diào)變腫瘤細(xì)胞的“漏逸”腫瘤細(xì)胞低表達(dá)MHC分子腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激分子腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量抑制因子腫瘤抗原的變異和免疫耐受

1．腫瘤抗原的免疫原性弱及抗原調(diào)變(antigenmodulation)2．MHC抗原表達(dá)異常3．腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉（如唾液粘多糖或封閉因子）4．腫瘤抗原的加工、提呈發(fā)生障礙（LMP、TAP表達(dá)↓）5．協(xié)同刺激分子及粘附分子表達(dá)下降(一)腫瘤細(xì)胞缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分腫瘤抗原：免疫原性弱

→免疫選擇抗原調(diào)變表位減少或丟失抗體與腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)吞、降解抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞“抗原覆蓋”：表面被某些非特異性成分覆蓋被“封閉”：封閉因子（血清）→封閉瘤細(xì)胞表面的表位/效應(yīng)細(xì)胞的抗原識別受體腫瘤細(xì)胞分泌CK，產(chǎn)生相對于免疫系統(tǒng)的物理屏障腫瘤誘導(dǎo)特殊部位腫瘤細(xì)胞TT缺乏協(xié)同刺激信號:B7腫瘤細(xì)胞APC攝取提呈腫瘤抗原，由于缺乏協(xié)同刺激分子，T細(xì)胞耐受腫瘤被作為自身抗原*腫瘤逃逸(sneakingthrough)腫瘤早期瘤細(xì)胞量少、腫瘤抗原編碼基因突變→干擾或逃避機(jī)體對腫瘤抗原的免疫識別*免疫刺激（immunestimulating)機(jī)體對少量腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答不足以殺傷腫瘤，反而刺激瘤細(xì)胞生長。(二)腫瘤細(xì)胞的逃逸和免疫刺激腫瘤細(xì)胞的“漏逸”:

由于腫瘤的迅速生長超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的限度，使宿主不能有效的清除大量生長的腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)免疫抑制:腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞分泌CK，直接抑制T細(xì)胞腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制腫瘤細(xì)胞抗凋亡：FasL瘤細(xì)胞Fas↓→抵制FasL（T）

瘤細(xì)胞高表達(dá)FasL→T（Fas）凋亡無抗原肽：MHC分子復(fù)合物無輔助刺激分子無粘附分子腫瘤細(xì)胞缺乏激發(fā)免疫應(yīng)答必需的成分腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞分泌大量的抑制因子腫瘤抗原特異性CD4+T細(xì)胞克隆性丟失抗原遞呈細(xì)胞功能和數(shù)量的抑制DCMφ1、2、

*幼稚淋巴細(xì)胞接觸腫瘤抗原→誘發(fā)免疫耐受(三)腫瘤抗原誘發(fā)免疫耐受(四)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞凋亡*瘤細(xì)胞高表達(dá)FasL→活化的腫瘤特異性T細(xì)胞（高表達(dá)Fas）凋亡*瘤細(xì)胞內(nèi)Fas信號傳導(dǎo)分子獲得性缺陷→抵制FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡1.機(jī)體免疫系統(tǒng)功能障礙2.惡性腫瘤直接或間接抑制機(jī)體免疫功能(五)免疫抑制作用

五、腫瘤的免疫治療腫瘤治療的新模式-腫瘤生物治療主要包括腫瘤的免疫治療和基因治療。腫瘤生物治療的理想機(jī)制：1.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自身生長停滯或凋亡2.激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫力誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自身生長停滯或凋亡2002年10月7日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院決定把二00二年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予來自英國和美國的三位科學(xué)家SydneyBrenner、H.RobertHorvitz，以及JohnE.Sulston以表彰他們發(fā)現(xiàn)在器官發(fā)育和細(xì)胞死亡過程中的基因規(guī)則。腫瘤體積1011108完全緩解化療、放療和手術(shù)療法免疫療法T淋巴細(xì)胞 腫瘤基因治療樹突狀細(xì)胞腫瘤特異性淋巴細(xì)胞CTL手術(shù)復(fù)發(fā)免疫治療腫瘤消失另一側(cè)新生腫瘤腫瘤組織減少腫瘤的免疫治療策略主動(dòng)免疫治療細(xì)胞疫苗分子疫苗

DNA疫苗被動(dòng)免疫治療（1）細(xì)胞疫苗

1)基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗*基因修飾(MHC分子、協(xié)同刺激分子、CK/CKR、AM、腫瘤抗原)→瘤細(xì)胞致瘤性↓，提高其免疫原性↑2)腫瘤抗原肽或基因修飾的APC疫苗*應(yīng)用腫瘤抗原(肽)刺激APC；*將腫瘤抗原mRNA導(dǎo)入APC；*將腫瘤抗原cDNA轉(zhuǎn)染APC；*建立DC-瘤細(xì)胞嵌合體。（2）分子疫苗

與腫瘤發(fā)生有關(guān)的病毒疫苗；重組病毒疫苗：腫瘤抗原肽與滅活病毒的重組疫苗→增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答。癌基因產(chǎn)物的分子疫苗癌基因點(diǎn)突變(如p21ras)或易位(p210BCR-ABL)→編碼產(chǎn)物具有較強(qiáng)免疫原性?？躬?dú)特型抗體疫苗某些抗獨(dú)特型抗體（作為抗原內(nèi)影像）→模擬抗原（作為疫苗）熱休克蛋白-肽復(fù)合物腫瘤疫苗人工合成的腫瘤多肽疫苗

人工合成TAA多肽或構(gòu)建表達(dá)TAA的重組病毒→疫苗。（3）基因工程疫苗

*外源基因靶向?qū)肽[瘤細(xì)胞內(nèi)→腫瘤細(xì)胞免疫原性↑腫瘤細(xì)胞惡性程度↓*腫瘤核酸疫苗（裸DNA疫苗）編碼腫瘤抗原的DNA(或RNA)質(zhì)粒直