細胞分化是發(fā)育建立的基礎

細胞分化是發(fā)育建立的基礎第一頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.1多細胞生物細胞分化建立的條件多細胞生物細胞分化的3個重要條件：1.攜帶有豐富的遺傳信息以及他們具有復雜的表達調(diào)控機制是細胞分化建立的前提。2.細胞間的復雜信號系統(tǒng)的存在及由此引導的細胞間的相互作用是多細胞生物細胞分化得以實施的重要條件。3.細胞間質(zhì)是細胞分化的依托并為之提供了必要的微環(huán)境。第二頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.1.1細胞分化的遺傳信息以及它們的表達1.基因組是細胞分化遺傳信息最重要的載體細胞的分化是通過嚴格、精密調(diào)控遺傳信息的表達來實現(xiàn)的，而基因組是這一信息的最重要的載體。三大類基因：1.管家基因2.調(diào)節(jié)基因3.組織專一性基因第三頁，共六十三頁，2022年，8月28日1.染色體的火化或者基因DNA序列重組影響細胞的分化。小鼠毛色的基因位于X染色體上。第四頁，共六十三頁，2022年，8月28日基因轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)節(jié)mRNA的加工翻譯水平的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)譯后肽鏈的加工與修飾第五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第六頁，共六十三頁，2022年，8月28日2.細胞質(zhì)中含有影響分化的遺傳因子第七頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.1.2信號系統(tǒng)與細胞分化多細胞生物有一套復雜的信號系統(tǒng)，大致可以分為6類：1.個體間信息傳遞的外激素（性誘激素）2.神經(jīng)遞質(zhì)操作的神經(jīng)信號工作系統(tǒng)。3.旁泌素4.內(nèi)分泌激素5.神經(jīng)肽信號類6細胞間直接接觸的信號系統(tǒng)。第八頁，共六十三頁，2022年，8月28日生物信號系統(tǒng)的作用機制1.信號分子由分泌細胞產(chǎn)生，它可以擴散或遠程運輸?shù)姆绞降竭_靶細胞，也可以固著在分泌細胞的表面，通過細胞間的接觸作用于靶細胞。2.信號分子效應于靶細胞可以通過靶細胞表面受體識別，再轉(zhuǎn)化成細胞內(nèi)的第二信號系統(tǒng)實現(xiàn)對靶細胞的分化誘導，也可以穿膜直接進入靶細胞的細胞質(zhì)或細胞核內(nèi)施展其功效。第九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日近年的研究表明，細胞分化是信號分子通過組合調(diào)控的方式來實現(xiàn)的，細胞往往是通過多因子調(diào)控完成，而調(diào)控因子的不同配伍與工作順序的改變會產(chǎn)生完全不同的細胞分化效果。1.組合調(diào)控使有限因子控制的細胞分化的種類數(shù)大大增加了。2.細胞可能因為簡單的調(diào)控因子的更改而發(fā)生分化方向的改變，從而大大提高了細胞分化的靈活性。第十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.2.1旁泌素（GDF）有稱為生長分化因子，通常是蛋白質(zhì)成分，主要由誘導細胞產(chǎn)生，通過擴散的方式到達相鄰的靶細胞。分為四個家族：1.纖維母細胞生長因子家族2.Hedgehog家族3.Wnt家族4.TGF-β超家族5.Juxtacrine信號第十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日1.纖維母細胞生長因子家族（FGF）包括9個結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的成員，對應于9個基因，而每一個基因在不同的組織中因其表達過程中采用的起始密碼或者mRNA成熟發(fā)育中剪切方式不同，會產(chǎn)生不同的產(chǎn)物。靶細胞受體是絡氨酸激酶功能：FGF2與循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)生有密切關(guān)系；體節(jié)形成和椎骨發(fā)育。第十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日2.Hedgehog家族以果蠅研究為主，其蛋白產(chǎn)物在果蠅的正常發(fā)育中起著重要的作用。在脊椎動物中發(fā)現(xiàn)三個同源基因，分別為：sonichedgehog(Shh)，負責誘導神經(jīng)底板細胞、運動神經(jīng)的分化體節(jié)中骨骼肌節(jié)的發(fā)生，胚胎左右體軸的形成，肢體前后軸的分化，腸道極性結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)。deserthedgehog(dhh)，精子的發(fā)生indianhedgehog(ihh)，特異表達在腸和軟骨中。第十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日Wnt家族脊椎動物中，Wnt家族起碼包括15個成員，富含半胱氨酸的糖蛋白。功能：參與肌節(jié)和中腦的發(fā)育，體軸的決定。β-連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)的典型Wnt信號參與前后軸的形成

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β-連環(huán)蛋白敲除的胚胎，可發(fā)生細胞的錯誤定位，從而不能形成中胚層。

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抑制Wnt信號是脊椎動物體廓形成后期階段的關(guān)鍵因素。

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Wnt拮抗分子能誘導頭的形成。第十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日TGF-β超家族由一類結(jié)構(gòu)、功能相關(guān)的多肽生長因子亞家族組成，其中包括TGF-β、活化素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、生長分化因子(GDF)等。TGF-β除了影響細胞的增殖、分化，還在胚胎發(fā)育、胞外基質(zhì)形成、骨的形成和重建等方面起著重要作用。TGF-β家族成員廣泛存在于從果蠅到人多種生物的各種組織中，對正常細胞、癌變細胞都有著顯著作用。第十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日TGF-β超基因家族成員共同的特征:(1)N-端有1段信號肽序列,可借以跨過內(nèi)質(zhì)網(wǎng);(2)緊挨著生物活性區(qū)有由4個氨基酸(RSRR)組成的蛋白酶加工位點;(3)C-末端包含9個保守的半胱氨酸的生物活性區(qū),靠分子間的二硫鍵形成二聚體。但是不同的魚,肌肉生長抑制素的基因結(jié)構(gòu)略有區(qū)別。第十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日5.Juxtacrine信號是細胞間以直接接觸的方式傳遞信號的工作系統(tǒng)。第二十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.2.2近端誘導細胞分化的主要特征近端誘導是動物發(fā)育中廣泛存在的一種細胞分化模式。在近端誘導中，誘導細胞產(chǎn)生和分泌旁泌素，并通過分子擴散的方式將信息傳達給臨近的細胞并引發(fā)其分化。第二十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日皮膚是由真皮和表皮組成的，來自于不同的胚層。它們在形成過程中相互誘導分化。蛙的視泡與外胚層上皮相互誘導。1.近端誘導過程中普遍存在互為誘導和被誘導者的現(xiàn)象。第二十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日2.近端誘導的區(qū)域特異化和它的遺傳根據(jù)。在相互誘導的過程中，其中一方占據(jù)主導的地位。在皮膚的真皮與表皮的相互誘導過程中，一旦真皮的組織建立后，就會在誘導過程中占據(jù)主要地位。第二十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日3.近端誘導可以是群體細胞參與的行為也可以精確到單個細胞的水平近端誘導的精確度，可以是群體細胞水平也可以是單細胞水平。免疫系統(tǒng)中，B淋巴細胞受到異體抗原的作用而獲得接受T幫助細胞旁泌素誘導的能力，誘發(fā)一系列反應。果蠅的發(fā)育也是近端誘導到單細胞的例子。第二十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日線蟲發(fā)育的產(chǎn)卵器前體細胞（VPC）第三十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日錨細胞分泌一種類上皮生長因子—LIN-3蛋白，它被VPC上的LET-23受體識別，并經(jīng)過Ras-MAP激酶的途徑將信號傳入細胞核，進而調(diào)控細胞的分化。VPC誘導分化的機制假設：1.VPC3種細胞的分化來自LIN-3蛋白的濃度梯度，2.LIN-3蛋白僅作用于直接下方的細胞，使之分化為中央VPC-接著再誘導兩側(cè)細胞的分化，3.6個VPC接受的分化信號并不相同，而應答能力也不相同。第三十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日4.細胞間質(zhì)對近端誘導的實現(xiàn)發(fā)揮重要的作用第三十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.3細胞分化的遠程控制14.3.1激素第三十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第四十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第四十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.32遠程控制細胞分化的主要特征1.激素在遠程控制細胞分化中的多效能性。第四十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日甲狀腺素對蝌蚪的變態(tài)有重要的影響。昆蟲的變態(tài)來自于蛻皮素。研究表明由激素誘導的遠程控制細胞分化具有同一激素可作用于不同的靶細胞，并誘發(fā)不同的靶細胞，而產(chǎn)生不同的分化和發(fā)育。生物是如何實現(xiàn)不同發(fā)育內(nèi)容的區(qū)分和相互間的協(xié)調(diào)？實驗表明不同的組織對同種激素的效應作用存在濃度依賴現(xiàn)象，從而具有正確的時空效應。第四十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日2.對激素的特異應答決定于靶細胞在發(fā)育中如何確定激素對靶細胞的選擇？研究表明對激素的特異應答來自于靶細胞本身。通過對蝌蚪的移植試驗表明，蝌蚪軀干與尾部的間質(zhì)組織對甲狀腺素的應答能力是不一樣的，并進而通過近端誘導的方式影響于周邊組織。第四十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日第四十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日3.激素對細胞的分化誘導過程存在有靶組織細胞受體表達的反饋調(diào)節(jié)機制在蛙的變態(tài)過程中，靶細胞對甲狀腺素發(fā)生應答的最初成分是甲狀腺受體（TR）。TR屬于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子中的甾醇激素受體超家族成員，包括TRa，TRβ兩種類型。封閉其表達，也就封閉了甲狀腺素的生物學功能。甲狀腺素受體濃度的提高引發(fā)靶細胞TR含量的增加以及其他相關(guān)因子的表達和活化，并進一步促使TR表達的加強，提高靶細胞對T3的應答靈敏度。第四十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日4.遠程控制分化過程需與近端誘導協(xié)同工作遠程調(diào)控可以啟動特定部位細胞和組織成分的分化，但是這一分化的完成必須要近端誘導的協(xié)同工作。如兩棲類動物的尾巴的退化過程。哺乳動物乳腺的發(fā)育受到兩種類型的調(diào)控。第四十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日5.遠程控制分化在發(fā)育程序中具有運作上的獨立性第一，在試驗或者自然的條件下，由于激素表達的變更或者異常，生物個體可能出現(xiàn)發(fā)育程序的移位現(xiàn)象，而仍維持發(fā)育的進行和生物體的正常生存。第二，盡管遠程控制分化在動物的發(fā)育過程中普遍存在，并遵循著基本共同的分化誘導機制，但是有他們指導的發(fā)育表現(xiàn)形式又很可能不同。第四十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.4發(fā)育過程中細胞分化的類型發(fā)育過程中的細胞分化有4種基本類型：1.空間區(qū)域性分化2.細胞性分化3.時相性分化4.細胞水平的性別分化第四十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日1.細胞的空間區(qū)域分化同一個區(qū)域內(nèi)的不同細胞在后繼的發(fā)育中可能有完全不同的命運，而不同區(qū)域內(nèi)的細胞也會在后繼的發(fā)育中有相同的命運。經(jīng)過這一分化過程后，這些細胞都會被限定在不同的模塊中，而形成一個相對獨立的發(fā)育環(huán)境?？臻g區(qū)域性的分化決定與它在胚胎中的位置有密切的關(guān)系，有強烈的空間效應。第五十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第五十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日2.細胞性分化主要指細胞在發(fā)育過程中產(chǎn)生功能、結(jié)構(gòu)上的專一化。有兩個中要特點：1、這一分化往往出現(xiàn)在發(fā)育的后期并有明顯的終末期。2.細胞性分化產(chǎn)生的細胞種類數(shù)很大。第五十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日3.細胞的時相性分化細胞的分化可以隨著時間或階段的改變而改變。同種類的細胞在不同的階段表達不同的基因，出現(xiàn)細胞結(jié)構(gòu)和功能的相互轉(zhuǎn)化。第五十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日4.細胞水平的性別分化生殖細胞的分化。在進化上來看，單細胞生物中同樣存在細胞的性別現(xiàn)象，這種分化應該早于多細胞生物的建立。在多細胞生物種，每一個個體只能產(chǎn)生一種性別的生殖細胞。對于雌雄同體的生物，這一分化具有顯著的區(qū)域決定或者發(fā)育順序更替的性質(zhì)。第五十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.5細胞系與干細胞細胞系：發(fā)育過程中存在的分化細胞間的譜系關(guān)系，以分化遞進和分支的方式聯(lián)系在一起，形成一個有方向、層次的路徑結(jié)構(gòu)。第五十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第五十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日干細胞在發(fā)育的過程中，存在一些特殊類型的細胞，他們具有自我復制，并有時總領一個大的后繼分化類群的細胞。如生殖干細胞造血干