原料藥分析方法開發(fā)流程

原料藥剖析方法開發(fā)流程剖析方法在藥物的研發(fā)過程中起到的是“燈塔”的作用，是原料藥及制劑開發(fā)、質(zhì)量控制的標(biāo)尺及眼睛，所以剖析方法在藥物開發(fā)過程中起到了領(lǐng)航員的作用。下邊簡單的介紹一下原料藥剖析方法的開發(fā)流程。原料藥的剖析方法開發(fā)一般分為兩大多數(shù)：1、開端物料的剖析方法開發(fā);2、中間體及API的剖析方法開發(fā)。依照正常的邏輯次序，應(yīng)當(dāng)是開端物料的剖析方法開發(fā)先行,可是一般在實質(zhì)操作過程中，常常是中間體及API的剖析方法先行開發(fā)。主假如因為，在打通工藝路線時期或許是文件調(diào)研的階段,主假如針對中間體及API的剖析方法的工作。只有在工藝優(yōu)化的中期或許中后期，對開端物料廠家基本選準(zhǔn)時才會有針對性的啟動開端物料的剖析方法開發(fā)工作。固然這樣，考慮到邏輯次序，仍是依照開端物料、中間體、API這樣的次序進行逐個介紹。一、開端物料1、合成路線的獲取在啟動剖析方法開發(fā)工作以前，必定要獲取開端物料廠家供給的合成路線，需要包含以下幾點:開端物料、中間體、反響溶劑、后辦理溶劑及要點催化劑等。假如廠家供給反響步驟過長，一般選擇3-5步即可。2、雜質(zhì)剖析聯(lián)合開端物料廠家供給的工藝路線，對可能存在或許產(chǎn)生的各樣雜質(zhì)進行詳盡的剖析，為剖析方法開發(fā)的方向確立一個基礎(chǔ)，也好對所需要的儀器耗材有提早的準(zhǔn)備。一般波及雜質(zhì)以下：雜質(zhì)種類雜質(zhì)主要根源一般檢測手段一般所需耗材一般雜質(zhì)開端物料、中間體、副產(chǎn)物、HPLC一般C18柱、氨基降解產(chǎn)物柱手性雜質(zhì)含手性中心的化合物、引入HPLC、旋光儀手性柱手性的反響GTI開端物料、中間體、副產(chǎn)物HPLC、LC—MS、GC-MS一般C18柱、毛細管柱重金屬催化劑原子汲取、ICP-MS、藥典通空心陰極燈、鉛標(biāo)用方法準(zhǔn)溶液溶劑殘留反響溶劑、后辦理溶劑、副GC細管柱產(chǎn)物無機鹽縛酸劑、干燥劑、調(diào)理pH比濁法、熾灼殘渣、比色法相應(yīng)的剖析溶劑的試劑3、剖析方法的開發(fā)開端物料路線中所波及的雜質(zhì)種類，進行對應(yīng)剖析方法的開發(fā)。以廠家COA及供給的剖析方法為基礎(chǔ)，聯(lián)合自己工藝對開端物料質(zhì)量的要求，成立合適自己的開端物料內(nèi)控方法4、剖析方法的考證在API工藝進行逐級放大前，獲得開端物料供給商供給的不小于3批的中試生產(chǎn)批量樣品，使用一批次進行剖析方法考證工作，其他批次進行剖析方法重現(xiàn)工作，同時也是為了

.考證廠家供給開端物料質(zhì)量的穩(wěn)固和可控。5、雜質(zhì)限度擬訂的依照依據(jù)多批次開端物料的檢測結(jié)果，以及

API

雜質(zhì)限度的要求，聯(lián)合工藝路線對雜質(zhì)的消除能力，擬訂開端物猜中雜質(zhì)的限度。需要點關(guān)注基因毒性雜質(zhì)及毒性較大的試劑溶劑.物料名稱擬訂依照開端物料1、聯(lián)合自己工藝対雜質(zhì)的消除效率；2、聯(lián)合自己工藝所波及溶劑；3、有關(guān)開端物料所波及GTI及手性雜質(zhì)的引入；中間體1、聯(lián)合自己工藝対雜質(zhì)的消除效率2、聯(lián)合以后反響對水分及溶劑殘留的要求3、GTI及手性雜質(zhì)的引入4、API中要點雜質(zhì)的要求API1、聯(lián)合反響系統(tǒng)中較大雜質(zhì)和消除率較低的雜質(zhì)狀況2、聯(lián)合指導(dǎo)原則要求3、聯(lián)合所波及溶劑及催化劑的狀況二、中間體中間體分為過程控制及質(zhì)量控制，過程控制主要監(jiān)控反響進行的程度，質(zhì)量控制是擬訂中間體的中控標(biāo)準(zhǔn)。1、過程控制方法過程控制方法的開發(fā)根究反響液的詳細狀況以及波及物料自己的性質(zhì)，中間體的過程控制方法能夠選擇TLC或許HPLC的手段進行控制。一般在反響過程中主要關(guān)懷的是原料的節(jié)余及產(chǎn)物的生成情況，所以保證在原料及產(chǎn)物峰四周沒有擾亂。假如有需要特別關(guān)注的雜質(zhì)，也需保證雜質(zhì)的分別度、峰純度等.過程控制方法的考證假如過程控制的方法不過定性的檢測，在方法考證時一般只要進行:專屬性、檢測限、耐用性等方面的考證工作。假如波及定量檢測的方法，則需要進行全面的剖析方法考證工作。2、質(zhì)量控制方法質(zhì)量控制方法的開發(fā)對中間體的質(zhì)量控制，一方面依據(jù)工藝優(yōu)化的結(jié)果擬訂質(zhì)量控制的限度，另一方面需要依據(jù)API質(zhì)量的要求對中間體所波及雜質(zhì)的限度進行定量的控制。自然，質(zhì)量控制方面不不過雜質(zhì)限度的控制，假如接下來的反響是無水反響,上一步的中間體依舊需要對水分的限度進行嚴(yán)格的控制。中間體的制備過程中，也會波及GTI、手性雜質(zhì)及重金屬等雜質(zhì)的研究。一般狀況，此類雜質(zhì)最好放在中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進行,假如控制有難度或許在以后的反響過程中仍舊會又引入及生成,放在以后的步驟控制或許API控制均可.質(zhì)量控制方法的考證一般狀況下,中間體的質(zhì)量控制均會波及雜質(zhì)的定量檢測,因其中間體質(zhì)控方法的考證均需要依照定量檢測的方法進行全面的剖析方法考證工作.三、API同開端物料剖析方法開發(fā)基本一致，在API剖析方法的開發(fā)先期,第一需要進行有關(guān)化合物或許相像化合物剖析方法的調(diào)研工作，其次進行雜質(zhì)的剖析工作。針對不一樣種類的雜質(zhì)選擇有針對性的文件報導(dǎo)的方法為方法開發(fā)的基礎(chǔ),聯(lián)合工藝自己，對剖析方法進行逐漸的優(yōu)化.有關(guān)物質(zhì)的擬訂，能夠依據(jù)湊近終反響步驟的雜質(zhì)譜以及最后一步反響的雜質(zhì)系統(tǒng)進行擬訂。溶劑殘留的擬訂需要聯(lián)合開端物料所波及的溶劑，假如有與開端物料有差別的溶劑，那么差別溶劑需要在開端物猜中進行控制;若能包含開端物料所波及溶劑，能夠?qū)⑺萌軇┰诮K產(chǎn)品中進行控制，開端物猜中只要進行干燥失重的檢測。同時,還需要關(guān)注一些潛伏的溶劑，比如：反響中波及苯的衍生物，也需要關(guān)注苯的殘留控制等。3、剖析方法的開發(fā)依據(jù)不一樣的雜質(zhì)種類，API的剖析方法波及到一般雜質(zhì)、手性雜質(zhì)、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、重金屬等。一般雜質(zhì):一般采納HPLC法，在進行剖析方法開發(fā)以前，第一要進行充分的文件調(diào)研工作，查問各國藥典標(biāo)準(zhǔn)、文件、專利中能否收載了同樣或同類化合物，以此為基礎(chǔ)進行分析方法的開發(fā)，聯(lián)合API的理化性質(zhì)以及對各步反響機理的剖析，進行剖析方法的逐漸優(yōu)化。在剖析方法優(yōu)化過程中，應(yīng)同時對API進行強迫降解實驗，評估剖析方法對潛伏降解產(chǎn)物的分別能力。手性雜質(zhì)：采納HPLC法，采納手性色譜柱或手性流動相。對有多個手性中心的，對映異構(gòu)體需采納手性色譜進行剖析，非對映異構(gòu)體，一般可與一般雜質(zhì)采納同一方法進行控制。殘留溶劑：殘留溶劑采納GC法，依據(jù)溶劑的種類，選擇不一樣極性的色譜柱進行分別。除要關(guān)注合成工藝中使用的溶劑外，還需要關(guān)注潛伏的殘留溶劑，如使用了甲苯，需要對苯進行檢測與控制，使用了甲基叔丁基醚，需要關(guān)注叔丁醇的殘留，酯鍵斷裂過程中產(chǎn)生的醇類等?；蚨拘噪s質(zhì):因為基因毒性雜質(zhì)的限度較低，對方法的敏捷度要求較高，一般要用到HPLC—MS或GC—MS，在剖析方法開發(fā)中,需要點關(guān)注檢測限能否能知足質(zhì)量控制的要求。重金屬：關(guān)于一般的重金屬，采納藥典公則的檢測方法即可，關(guān)于

pd

等重金屬需要特殊研究

.4、剖析方法的