靜脈血栓的診斷和治療

靜脈血栓的診斷和治療第一頁，共五十八頁，2022年，8月28日靜脈血栓形成（Venousthrombosis）是指纖維蛋白、紅細胞以及不等量的血小板和白細胞在靜脈內(nèi)形成凝塊。1845年Virchow提出血栓形成三大因素：血管壁損傷血流改變血液成分異常第二頁，共五十八頁，2022年，8月28日靜脈血栓栓塞（VTE）主要包括:深部靜脈血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）急性肺動脈高壓癥DVT患者中合并PE者達50%，PE中15%可發(fā)展為肺梗塞（PI）80%的PE是靜脈血栓形成后的血栓拴子脫落所致。第三頁，共五十八頁，2022年，8月28日VTE危險因素

VTE的危險因子

遺傳性：抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏、蛋白S缺乏，F(xiàn)actorVLeiden(PVL)，凝血酶原G20210A。獲得性：年齡，惡性腫瘤，抗磷脂抗體，VTE病史。混合性：高同型半胱氨酸血癥，高因子VIII，高因子Ⅸ，高因子Ⅺ，APC抵抗，異常纖維蛋白原血癥，高纖維蛋白原。第四頁，共五十八頁，2022年，8月28日暫時性：大型損傷，妊娠，哺乳，口服避孕劑，雌激素替代治療，長期制動。第一次發(fā)生DVT的患者中，33%存在一種或多種危險因素，而23%可能為基因問題。基因缺陷在西歐各國常稱為易栓癥（thrombophilia）。第五頁，共五十八頁，2022年，8月28日基因缺陷

第一次發(fā)生DVT患者中基因缺陷的發(fā)病率（％）危險因子健康組（N=474)病人(N=474)有家族史病人FV1691A3.020.045.0凝血酶原20210A2.36.218.0蛋白C缺乏0.83.15.7蛋白S缺乏1.31.15.7AFIII缺乏0.21.14.3第六頁，共五十八頁，2022年，8月28日與VTE確定關(guān)系的遺傳基因

抗凝蛋白缺乏

主要有AT-Ⅲ、PC、PS三種。純合子PC或PS缺乏可致極嚴重的血栓特征。此缺陷為常染色體顯性遺傳。在DVT中占5%~10%，AT-Ⅲ缺乏高于PC與PS缺乏。第七頁，共五十八頁，2022年，8月28日FVLeiden（FVL）Fv有一處的單個氨基酸被替代（即506位Gln→Arg）而不能被PC分解，稱FVL。FVL雜合子攜帶者血栓形成的危險比對照組高7位，而FVL純合子者則高80倍。FVL在中國人中罕見。第八頁，共五十八頁，2022年，8月28日高纖維蛋白原血癥與異常纖維蛋白原血癥

纖維蛋白原＞5.0g/L，VTE的危險度增加4倍；

55%的異常纖維蛋白原血癥并無癥狀，25%者有輕度出血，有血栓形成傾向者僅20%；為常染色體顯性遺傳；

VTE發(fā)病率中約0.8%。

第九頁，共五十八頁，2022年，8月28日凝血酶原20210A異常

1996年P(guān)oort在易栓癥家族中找到凝血酶原的多態(tài)性，即3′-UT區(qū)基因改變20210A/G（20210位點核苷酶G→A突變）。導致VTE的危險度達2~4倍，一般病例中檢出率為6.2%。第十頁，共五十八頁，2022年，8月28日高同型半胱氨酸血癥

輕、中度高同型半胱氨酸血癥可見于基因缺陷獲得性、葉酸、鈷胺與吡多醇缺乏，慢性腎功不全。純合子缺陷在FVL攜帶者可增加VTE的危險度。FVⅢ、FⅨ、FⅪ與TAFI的高水平

血漿FVⅢ水平增高已證實為VTE的危險因素

第十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日靜脈血栓栓塞發(fā)病的獲得性因素

年齡

年齡是一個獨立而重要的因素，＞75歲者VTE發(fā)病率每年上升1%。

口服避孕劑（OC）中青年婦女的VTE患者，其中OC者占1/2~2/3?；颊哐獫{中促凝物質(zhì)（FVⅢ、Ⅹ、Ⅻ）增加，抗凝物質(zhì)（AT、PS）減低，而致凝血酶形成。

第十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日激素替代療法（HRT）用HRT的更年期婦女血栓形成的危險增加2~4倍，且雌激素的劑量與致栓危險無線性關(guān)系。如FVL或凝血酶原20210A與HRT并存時致栓危險度為11倍。第十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日婦女妊娠期與哺乳期

妊娠高凝狀態(tài)顯著：血漿中纖維蛋白原、FVⅢ水平升高，PS低，血小板活化，PAI-I增加，血栓形成的危險度比正常人高10倍。AT缺乏的孕婦，如不抗凝則DVT危險率高達50%，PC與PS缺乏的危險率為3%~10%與6%。妊娠為VTE的一個獨立危險因素，若有基因缺陷則危險度更高，產(chǎn)后比妊娠期VTE的危險高3~5倍。第十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日外科手術(shù)創(chuàng)傷手術(shù)對組織損傷致凝血系統(tǒng)激活、麻醉、輸血、體外循環(huán)，患者體位等均成為血栓形的誘因。膝、髖關(guān)節(jié)成型手術(shù)VTE發(fā)病為30%~50%，腹部手術(shù)為30%，頭顱損傷，脊柱、骨盆、骨折致拴高達50％～60%。

第十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日制動

臥床可致DVT已成共識。麻痹、疾病、手術(shù)分娩后，長途旅行等，均干擾了肌肉收縮泵的作用，致靜脈回流減少而淤塞。一般認為臥床＞72小時，坐立位＞8小時可致VTE。第十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日惡性腫瘤

癌癥中并發(fā)VTE的發(fā)生率為10%~20%。癌細胞分泌出類組織因子與癌性促凝物質(zhì)使血液呈高凝狀態(tài)，是致血栓的重要原因。約有5%的患者，在血栓形成后一年才確診有癌癥。＞40歲的特發(fā)性VTE應(yīng)作排癌檢查。第十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日抗磷脂抗體（APA）

APA包括狼瘡樣抗凝物和抗心磷脂抗體，致拴率為25%~50%。它改變內(nèi)皮細胞的PGI2/TXA2之間的平衡，增強內(nèi)皮細胞的組織因子表達，抑制蛋白C系統(tǒng)，激活血小板使TXB2生成增多，增強PAI-l的活性作用而有利于血栓形成。第十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日靜脈血栓栓塞的診斷

臨床表現(xiàn)DVT的先兆常為腿部逐漸加重的疼痛，持續(xù)性、活動和行走加劇，患肢比對側(cè)明顯腫大。重癥近端DVT可致下肢靜脈回流嚴重受阻，伴動脈痙攣，而出現(xiàn)患肢劇痛，嚴重腫脹、蒼白或紫紺。第十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日下肢DVT的近期并發(fā)癥為肺血栓栓塞（PE），拴子較大者可致死。DVT遠期并發(fā)癥主要為栓塞后綜合征，深靜脈功能不全引起淺靜脈高壓，患肢持續(xù)水腫、靜脈曲張、皮炎、色素沉著、潰瘍等。第二十頁，共五十八頁，2022年，8月28日臨床預(yù)示診斷DVT的Wells計分法

因子計分癌癥活動期（發(fā)病<6月，治療中）+1全腿腫脹+1下肢麻痹(包括關(guān)節(jié)管成形術(shù)、制動）+1小腿腫脹超過物癥狀肢體3cm+1臥床>3天，近期行手術(shù)（4周內(nèi)）+1癥狀側(cè)小腿有凹陷性水腫+1沿深靜脈區(qū)局部壓痛+1表淺靜脈擴張（非曲張）+1臨床診斷為其他疾病的可能性>DVT－2第二十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日PE

疑為PE者由下列癥狀而無明顯可解釋的原因構(gòu)成：胸痛（70%）、呼吸困難（25%）、暈厥或休克（5%）、咳嗽（40%），同時有DVT的癥狀（30%）。體征：呼吸急促（70%）、心動過速（33%）DVT征象（10%），胸片：胸膜腔滲液，肺野可見帶形膨脹不全，半側(cè)膈肌升高。低碳酸血癥與低氧血癥常見。第二十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日臨床疑為PE的臨床診斷模式

A典型癥狀和體征有下列兩項以上者新產(chǎn)生的呼吸困難胸痛氧飽和度＜92%咯血胸膜摩擦音第二十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日

有下列1項以上者心率＞90次/分體溫＞37.8℃和≤38.5℃腿痛或腫脹胸部X光影響與PE相符合第二十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日B嚴重的癥狀和體征有下列一項以上的癥狀和體征暈厥收縮壓＜90mmug，

心率＞100次/分呼吸衰竭右心衰（新發(fā)生的頸靜脈壓升高，右束的支阻滯）第二十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日C．危險因素12周內(nèi)作手術(shù)，用全麻臥床休息3天不活動過去有DVT或PE病史12周內(nèi)有下肢骨折或作石膏固定下肢癱瘓有DVT或PE家族史活動性癌生產(chǎn)后6周以內(nèi)

第二十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日實驗檢查

D二聚體

交聯(lián)纖維蛋白被纖溶酶溶解后形成D二聚體，但測定方法不同其精確度變異很大。感染、炎癥，癌癥與壞死均可使纖維蛋白增多，故纖維蛋白對VTE的特異不強。ELSIA測D二聚體敏感度高達99%，特異性為45%，陰性預(yù)檢值為98%，D二聚體＜500ug/L時，臨床上有VTE者，概率極低僅為0.2%，目前已將D二聚體測定作為診斷VTE的首選篩選項目。第二十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日靜脈造影（venography,VG）VG是目前公認的診斷VTE最可靠的方法（金指標）。主要表現(xiàn)：靜脈內(nèi)充盈缺損，應(yīng)除外血管外壓迫因素造成假象，或造影劑注射方法不當造成靜脈未充盈而誤診。VG優(yōu)點：能證實有無血栓，血栓大小和確切部位。VG缺點：為有創(chuàng)性檢查，不宜作無癥狀DVT篩選試驗。

第二十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日彩色多普勒超聲顯像

下肢靜脈加壓超聲顯像是非創(chuàng)傷性檢查，對DVT而言，其敏感性97%，特異性98%，陰性預(yù)檢值為98%，即靜脈超聲正常的病人中，98%的受檢者無真正血栓。但對遠端VDT敏感性較低（73%）。靜脈超聲探查可顯示出靜脈結(jié)構(gòu)清晰、靜脈內(nèi)血流速度和血流方向及將血流反射波頻率轉(zhuǎn)換為聲響。第二十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日超聲診斷DVT的標準：按壓探頭靜脈腔不能完全塌陷，是DVT的最重要的診斷標準。靜脈腔內(nèi)有細小光點或光團，無彩色顯示。栓塞部位遠端血流減慢，不隨呼吸改變。第三十頁，共五十八頁，2022年，8月28日肺掃描灌注肺掃描為一非創(chuàng)傷性檢查。用99mTC標記巨聚清蛋白靜脈注入進行血流掃描，PE患者因肺動脈分支阻塞，致放射性顆粒不能達到毛細血管而呈掃描缺損。炎癥、腫瘤、結(jié)核等均可致氣道狹窄，或肺部充滿液體時，因低氧而誘發(fā)肺血管收縮而呈現(xiàn)缺損。疑為PE患者，其肺掃描結(jié)果中“無診斷意義”可高達70%，但是其中至少25%為PE。因此應(yīng)各種檢查配合更為重要。第三十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日螺旋CT（HCT）HCT掃描快速，觀察肺動脈分支到最小的節(jié)段水平。HCT檢查變異系數(shù)較寬，敏感性53%~100%，特異性73%~100%，與技術(shù)有關(guān)。CT及MRI對頗內(nèi)血栓形成更重要。HCT檢查結(jié)果正常時并不能排除PE，需結(jié)合臨床概率和其它檢查而定。HCT證明血管腔內(nèi)充盈缺損才可診斷PE，HCT可用于肺掃描不能診斷的PE者的輔助檢查，MRI診斷PE的精確度與HCT相類似。

第三十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日肺動脈造影

為PE診斷中的標準程序，但失敗率高（17%），因此檢查死亡者0.2%~0.5%，而能證實PE者僅8%，疑為大塊性PE者，應(yīng)填加斟酌。第三十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日

VTE診斷程序目前，以臨床評估，ELISA法測D二聚體測定，靜脈加壓超聲顯像（CUG）檢查組成無創(chuàng)傷性診斷DVT模式。474例研究表明：先用D二聚體水平＜500ug/L排除128例（27%），D二聚體水平＞500ug/L有238例，進行CUG檢查，顯示為DVT者109例（

占患數(shù)23%），臨床概率高，而CUG正常者，僅2例經(jīng)靜脈造影證實有DVT，占0.4%。第三十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日

疑為DVTD-dimer

陽性陰性

CUG排除DVT

陽性陰性按DVT治療臨床概率低/中高排除DVT靜脈造影或重復(fù)超聲顯像陰性陽性排除DVT按DVT治療第三十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日復(fù)發(fā)性DVT診斷

復(fù)發(fā)性DVT的診斷很困難，第一次發(fā)性血栓形成后，深靜脈持續(xù)異常。近端DVT發(fā)生后一年之內(nèi)，約50%的患者，近端靜脈超聲檢查仍然異常。超聲證明一個新的股靜脈或腘靜脈無張力存在，或血管直徑增加大＞4mm。股靜脈或腘靜脈張力正?？膳懦龔?fù)發(fā)性DVT與以前超聲相比，股靜脈、腘靜脈的直徑增加不足1mm，則可排除DVT復(fù)發(fā)，若在1~4mm之間，應(yīng)作靜脈造影證實，是否復(fù)發(fā)。第三十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日PE的診斷或排除診

斷：

肺血管造影，血管腔充盈缺損。HCT檢查，肺段或中心肺動脈的血管腔充盈缺損。通氣灌注肺掃描：高概率，中度/高度臨床懷疑。

第三十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日排除PE：

肺血管造影正常通氣灌注肺掃描正常

D二聚體正常

HCT正常伴：

a.臨床低度懷疑PEb.D二聚體正常

c.近端靜脈超聲檢查正常第三十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日VTE的治療

抗凝療法

VTE的治療目的：消除癥狀，減輕患者痛苦。防止VTE擴大、復(fù)發(fā)、減低死亡率。使栓塞血管重新開放。

DVT的經(jīng)典治療方案是先用低分子量肝素（LMWH）或普通肝素（UFH）5天，然后改用維生素K拮抗劑維持治療3月。目前主張同時給予LMWH與口服抗凝劑（OAS）。避免更換藥物時出現(xiàn)高凝狀態(tài)。

第三十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日

靜脈血栓的早期治療：一旦靜脈血栓診斷成立，對無抗凝禁忌者，立即開始用肝素或低分子量肝素抗凝。研究結(jié)果顯示：安慰劑組PE有5/19例死亡，而抗凝16例無死亡?？鼓齽┝恳銐虿拍茴A(yù)防PE和DVT復(fù)發(fā)。隨機對照研究顯示：皮下注射抗凝者VTE復(fù)發(fā)危險率為25%。而靜脈注射者為2%，p＜0.01。測定肝素的水平在0.2~0.4u/ml認為適當，它與APTT在1.5~2.5倍相一致。

第四十頁，共五十八頁，2022年，8月28日靜注肝素方案

靜脈肝素5000U后按1280U/h，滴注，6小時后測APTT。靜注肝素80~40U/kg，然后18U/kg持續(xù)靜滴，6h后測APTT。第四十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日肝素抗凝效應(yīng)變化大，肝素可非特異性與血漿蛋白結(jié)合，與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的內(nèi)皮細胞和巨噬細胞結(jié)合，因此減少了與ATⅢ相互作用的數(shù)量而減輕抗凝作用，凝血期血小板活化釋放PF4和VWF高分子量多聚體，均可影響肝素的抗凝效應(yīng)。第四十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日LMWH

分子量是UFH的1/3，與血漿蛋白和內(nèi)皮細胞結(jié)合較少，有較強的生物活性，半衰期較長，不需監(jiān)測，極少或不引起肝素相關(guān)性血小板減少，等優(yōu)點。第四十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日

大量研究認為：LMWH可治療亞大塊PE。LMWH與UFH各自劑量相同的情況下，qd與bib療效無區(qū)別。LMWH與UFH在所有研究終點中（復(fù)發(fā)率、大出血率、死亡率）無顯著差異。第四十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日治療方案：可LMWH單用，或先用UFH后用LWMH均可。療程：所有病例3個月，青年人第二次VTE，老年人原因不明者6個月，青年人原因不明者，兩年。肝素致HIT后禁用OAS，建議用水蛭素。出血率與劑量相關(guān)和與年齡相關(guān)。第四十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日3種LMWH用量、效果、副作用比較

劑量抗FⅩ抗FⅡVTE大出血Dalteparin500U140~150601.020.86Enoxaparin40mg(400U)100~11025~300.691.6Tinzaparin50u/kg80~90450.540.25第四十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日新型藥物Arixtra

Arixtra為戊聚糖鈉的制劑，由5個糖鏈單位構(gòu)成。選擇性抑制FⅩa的活性與AT結(jié)合后效應(yīng)增加300倍。皮下注射生物制利用度為100%，注射后25分達最高濃度的50%，半生存期17h，不論年齡、性別、體重、手術(shù)類型與持續(xù)時間，每日一次2.5mg皮下注射即可。第四十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日在預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)成型術(shù)后VTE發(fā)生，可在術(shù)后6h用2.5mg，之后每日一次，7-10d即可。目前未見誘發(fā)HIT，無抗原性，老年人或中度腎衰者使用亦安全。第四十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日

Ximelagafran系口服直接抗凝血酶藥物它在體外對凝血酶無抑制作用，口服后小腸吸收，體內(nèi)代謝成中間產(chǎn)物后轉(zhuǎn)變成可直接結(jié)合凝血酶的melagatran。優(yōu)點：發(fā)揮作用塊，對已發(fā)生血栓者不需先注射肝素。吸收不受食物或其它藥物的影響，抗凝效果穩(wěn)定。第四十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日不需要實驗室檢測（治療“窗”較寬）。血漿半存期3~4h，一天給藥二次，抗凝效果佳。副作用：出現(xiàn)無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高（6%），系可逆性。有報告：Ximelagafran24mgbid,po.12d,與對照組Enoxaparin30mgbid,12d相比，前者VTE發(fā)率為7.9%，后者4.6%，大出血率為0.8%和0.9%，效果相當。第五十頁，共五十八頁，2022年，8月28日溶拴治療

溶拴治療有利弊之爭利：溶拴藥物可迅速溶解血栓，促進血管再通?？焖倏祻?fù)，減少經(jīng)濟負擔，防止PE發(fā)生，控制右心衰，降低死亡率。弊：可并發(fā)大出血、增加死亡率，溶拴可導致PE發(fā)生，溶拴劑昂貴、增加經(jīng)濟負擔。

第五十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日單用SK治療73例DVT，與單用UFH治療69例，其PTS發(fā)生率依次為42.5%、69.6%，SK治療DVT血栓溶解率達61.5%，而肝素組僅16.4%，但出血危險分別為16%和4.8%?？偟恼f來，早期溶拴，其血栓溶解率比抗凝治療高，但出血率及復(fù)發(fā)危險增加。第五十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日溶拴治療適應(yīng)征

大塊性PE者。因有低血壓、嚴重缺氧、右心衰，應(yīng)立即溶拴治療挽救生命。下肢髂股DVT。特別是癥狀嚴重，有早期壞疽征象者。溶拴治療的禁忌證，主要為顱內(nèi)出血，新近手術(shù)或創(chuàng)傷

第五十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日溶拴藥物

目前臨床上常用藥物都屬于纖溶酶原活化劑。如鏈激酶（sk）,尿激酶（uk），重組組織型纖溶酶原激活劑（