傳染病學-病毒性肝炎

ViralHepatitis

病毒性肝炎

病例中年、男性。因食欲不振、惡心、乏力2周，目黃、尿黃4天入院。既往：健康，無飲酒史。體檢：皮膚、鞏膜中度黃染，腹部平軟，肝脾未及，肝區(qū)叩痛。化驗檢查：ALT：545IU/L，AST：373IU/L，T-BIL：136.7umol/L，I-BIL：88umol/L，D-BIL：48.7umol/L。診斷什么??？病因？確診需提檢哪些檢查？怎樣治療？引起肝臟損傷原因1.病毒，最常見，包括嗜肝病毒、EBV、柯薩奇病毒等2.酒精3.藥物，如氯丙嗪、異煙肼、某些碘胺藥物和抗菌素4.自身免疫性肝病：自身免疫性肝炎、PBC、PSC5.遺傳缺陷：Wilson氏??；膽紅素代謝異常如Gilbert綜合征、Rotor綜合征；a1-抗胰蛋白酶缺陷癥、糖原積累癥等6.細菌、鉤端螺旋體等感染性疾病7.寄生蟲：血吸蟲、華支睪吸蟲、阿米巴等8.工業(yè)化學藥品中毒：四氯化碳、N-亞硝基二甲胺（二甲基亞硝胺

）、聚氨基甲酸酯、聚丁二烯和硝酸銨等9.膽道阻塞，如結石、腫瘤、蛔蟲等使膽汁淤積10.肝臟缺血、缺氧：休克、心衰概述病毒性肝炎（viralhepatitis）由多種肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病病原學明確分類有甲、乙、丙、丁、戊型五型肝炎病毒臨床表現(xiàn)相似，以食欲減退、厭油、疲乏、肝功能異常為主，部分病例出現(xiàn)黃疸，無癥狀感染常見病原學A“Infectious”“Serum”ViralhepatitisEntericallytransmittedParenterallytransmittedG,TTV、SENV?otherENANBBDCViralHepatitis-HistoricalPerspectives甲型肝炎病毒（HAV）HAV歸類于小RNA病毒（Heparnavirus）科肝炎病毒屬正20面體對稱的球形顆粒，直徑27～32nm，無包膜。單股正鏈RNA，7487bp，分為7個基因型，I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ人類，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ猿猴，我國均為Ⅰ型。HAV只有1個血清型和1個抗原、抗體系統(tǒng)，感染后可產(chǎn)生IgM、IgG型抗體，抗-HAVIgM：起病后3～6月消失抗-HAVIgG：多年FecalHAVSymptoms01234561224HepatitisAInfectionTotalanti-HAVTitreALTIgManti-HAVMonthsafterexposureTypicalSerologicalCourseHAV生物特性對外界抵抗力較強，100°1分鐘完全滅活實驗動物：狨猴、黑猩猩體外培養(yǎng)：人、猴細胞株乙型肝炎研究的大事記1965Blumberg等發(fā)現(xiàn)“澳大利亞”抗原1970Dane等免疫電鏡發(fā)現(xiàn)HBV的病毒顆粒1973Kaplan發(fā)現(xiàn)HBV病毒顆粒中含DNA聚合酶1974Summers用限制性內(nèi)切酶技術闡明分子結構1975制備血源性乙肝疫苗、HBIG1976干擾素用于治療慢性乙型肝炎1977Rizzetto小組肝細胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗原1978發(fā)展了嗜肝病毒科1982Summers闡明了HBV的復制過程1986重組乙肝疫苗問世1993開始拉米夫定臨床試驗1999拉米夫定上市2002PEG-干擾素用于慢性乙肝的治療圖HBsAg的發(fā)現(xiàn)者Blumberg教授乙型肝炎病毒（HBV）HBV:屬于嗜肝病毒科正嗜肝DNA病毒屬該屬還包括土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）；鴨乙型肝炎病毒（DHBV）是同科禽嗜肝DNA病毒屬病原學：形態(tài)及生物學特性

HBV形態(tài)：

小球形顆粒，直徑約22nm，由HBsAg組成

管狀顆粒，22×40～400（另有報道為100～1000）nm。

大球形顆粒（Dane顆粒），完整的病毒體，直徑42nm包膜：HBsAg,厚7nm核心：直徑28nm，內(nèi)含環(huán)狀雙股

DNA、HBcAg和HBVDNAP

圖HBV結構模式圖HBV基因組全長3.2Kb，部分雙鏈環(huán)狀DNA，長鏈負鏈負鏈有四個OFR，即S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)、X區(qū)OFR及其功能S基因區(qū)：全長1167nt，又分為前S1、前S2、S基因區(qū)分別編碼前S1、前S2蛋白及HBsAg

HBsAg

復雜，分為10個亞型主要亞型為adr、adw、ayr、ayw等，長江以北adr占優(yōu)勢，長江以南adr、adw，新疆、西藏、內(nèi)蒙古為aywOFR及其功能C區(qū)：由前C基因區(qū)和C基因組成，C基因區(qū)編碼HBcAg，前C基因和C基因區(qū)連續(xù)編碼HBeAg前體蛋白，水解后形成HBeAgP區(qū)：編碼DNAP、RNA酶，DNAP缺乏校對功能，是HBV變異重要原因之一X區(qū)：編碼HBxAg，HBxAg有反式激活作用，可激活HBV、其他病毒或細胞的多種調(diào)控基因，促進病毒復制。激活肝細胞基因組內(nèi)的原癌基因→促進癌變圖HBV在肝細胞中的復制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1基因型（A-J）分型及地理分布基因型及分布：(根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因≥4%，目前HBV分為A-J共9個基因型)A型 北歐、西歐、美國

B、C型東亞、遠東地區(qū)

D型 世界各地，主要在地中海

E型 僅限于非洲

G型美國、法國

H型墨西哥、南美我國北方以C型為主，南方以B型為主HBV基因型：臨床重要性重要性遠超過HBsAg血清型肝病活動及肝硬化：C型多于B型，常見混合型（B+C型）自發(fā)HBeAg血清學轉換：B型多于C型對IFN應答：A型優(yōu)于D型，B型優(yōu)于C型，A、D型又高于B、C型對NAs應答：過去認為對LAMB型優(yōu)于C型，現(xiàn)在認為HBV基因型不影響NUCs效果。

HBV準種準種：HBV基因突變可產(chǎn)生遺傳學上高度相關，基因序列有微小差異（<2-5%）的異質(zhì)性HBV病毒群準種被用于表示感染個體內(nèi)同種病毒遺傳異質(zhì)性HBV準種特性是乙型肝炎慢性化、抗病毒治療失敗的因素病毒準種的影響因素:抗病毒藥物、宿主的免疫壓力以及病毒自身的變異。HBV基因組變異HBVDNA序列易發(fā)生變異，有意義的突變主要有：S區(qū)變異：可產(chǎn)生以下后果

①HBsAg與抗HBs共存：原因是aa決定簇變異，引起免疫逃逸；引起HBsAg亞型的轉換；病人先后感染了不同亞型。②出現(xiàn)乙肝疫苗免疫失敗

③導致乙肝免疫球蛋白未能預防肝移植后HBV再感染

④產(chǎn)生HBsAg-的慢性乙型肝炎：表現(xiàn)為HBsAg-、HBVDNA+、ALT異常HBV基因組變異

BCP、前C區(qū)變異：許多位點均可變異，其中：

①前C區(qū)G1896A點突變，形成TAG，不表達HBeAg，形成HBeAg陰性，抗-HBe陽性的乙型肝炎

②BCP常見的變異A1762T/G1764A聯(lián)合點突變，使前基因組RNA轉錄增強，病毒復制增加

③C區(qū)突變導致抗-HBc陰性乙型肝炎P區(qū)變異（逆轉錄酶區(qū)變異）：導致復制缺陷或復制水平降低，同時在核苷類似物治療過程中，P區(qū)突變與耐藥有關，如拉米夫YMDD變異，rtM204I/V變異，伴或不伴rtL180M或rtV173L變異；ADV變異為rtN236T、rtA181T/V/S變異或二者聯(lián)合變異；HBV基因組變異意義和原因意義：引起血清學指標改變導致疫苗接種失敗引起肝炎慢性化抗病毒藥物耐藥導致重癥肝炎或肝細胞癌的發(fā)生原因自然發(fā)生免疫壓力治療壓力：以e抗原陰轉作為療效考核指標HBV的抗原抗體系統(tǒng)：

1HBsAg

與抗-HBs

2HBcAg與抗-HBc3HBeAg與抗-Hbe乙肝病毒血清學標志物HBeAg血清學轉換（seroconversion

）：HBeAg消失而抗Hbe產(chǎn)生叫HBeAg血清轉換HBV的分子生物學標記：

1HBVDNA2HBVDNAP其他：

1PreS1與抗-PreS12PreS2與抗-PreS2SymptomsHBeAganti-HBeTotalanti-HBcIgManti-HBcanti-HBsHBsAg0481216202428323652100AcuteHepatitisBVirusInfectionwithRecovery

TypicalSerologicCourseWeeksafterExposureTitreIgManti-HBcTotalanti-HBcHBsAgAcute(6months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe0481216202428323652YearsWeeksafterExposureTitreProgressiontoChronicHepatitisBVirusInfectionProgressiontoChronicHepatitisB

VirusInfection

TypicalSerologicCourseHBV血清標志物及其臨床意義（1）HBsAg

：是HBV感染重要標志。（2）抗–HBs：①為保護性抗體，陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎恢復期、既往感染或乙肝疫苗接種后②抗-HBs陽性的慢性肝炎患者，除外其他病因，抗-HBs陽性不能完全除外乙型肝炎的可能，考慮HBV發(fā)生變異的可能HBV血清標志物及其臨床意義前S抗原（pre-S）陽性：pre-S1蛋白可粘附到肝細胞膜上，使HBV進入肝細胞。pre-S2N端為人肝細胞膜上均有聚合人血清白蛋白受體（PHSA-R），與HBV進入肝細胞有關，即與HBV進入肝細胞、傳染性大小有關pre-S抗體：兩種抗體均為中和抗體，有清除乙肝病毒作用。其意義需結合病情判定。HBV血清標志物及其臨床意義（3）HBeAg

：是病毒復制和傳染性的標志，陽性者中，HBVDNA陽性率為92%左右（4）抗-HBe

：

①HBV表示HBV復制減少或停止，傳染性降低

②前C基因、前C區(qū)啟動子變異，表示HBV復制，并有傳染性，是HBeAg陰性慢性乙型肝炎的主要標志。如何判定是HBV復制減少，還是變異：需根據(jù)臨床表現(xiàn)和HBVDNA檢測結果判定。HBV血清標志物及其臨床意義（5）HBcAg：血中無游離的

HBcAg

，一般血清學方法檢測不到HBcAg。陽性表示有HBV顆粒，有病毒復制，有傳染性而且傳染性比較強（6）抗-HBc

：臨床可檢測抗HBc-IgM、HBc-IgG、總抗體①抗HBc-IgM

陽性常表示體內(nèi)有HBV，是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動的標志②抗HBc-IgG

在急性乙肝抗HBc-IgG出現(xiàn)晚，是既往感染的標志；③單獨抗HBc體內(nèi)仍可能有HBV存在，需結合臨床。（7）HBxAg

：是病毒復制和有傳染性標志，有反式激活功能，可激活肝細胞基因組內(nèi)原癌基因促使肝細胞癌變，與肝細胞癌發(fā)生有關。（8）DNAP（DNA多聚酶）：有逆轉錄酶活性，也是直接反應病毒復制的指標之一，測定結果波動大臨床很少應用（9）HBVDNA：HBV感染、復制和有傳染性的直接證據(jù)，方法：斑點雜交法、PCR法HBV血清標志物及其臨床意義HBV生物特性對外界抵抗力很強，100℃10分鐘、高壓蒸汽消毒或65℃5小時可滅活易感動物：靈長類動物如黑猩猩，樹鼩等。3、丙型肝炎病毒（HCV）1989年從輸血后NANB黑猩猩血中克隆出了HCV基因片段1989年正式命名為HCV單鏈正股RNA，9400bp屬于黃病毒屬電鏡下病毒球形，直徑50-60nm，有包膜甲醛(1:1000)、氯仿（10-20%）可滅活100℃，5’60℃,10h可滅活易感動物：黑猩猩、樹鼩（尚未確定）35HCV基因結構圖

結構蛋白編碼區(qū)

非結構蛋白編碼區(qū)5’NC-CE1E2/NS1NS2NS3NS4NS5-3’NC309-341nt 27-55nt

ORF36基因的功能(1)5’UTR：保守性強，起動病毒蛋白翻譯，為設計診斷HCV感染的PCR引物區(qū)段C區(qū)編碼HCV的核心蛋白保守性強有多個B細胞表位，免疫原性好與病毒基因調(diào)控有關E2/NS1區(qū)變異性大,E2有2個高變區(qū)NS2

編碼疏水性強的蛋白和NS3N端共同組成金屬蛋白酶可裂解NS2-NS5間的連接37NS3編碼蛋白酶(氨基端)RNA螺旋酶ATP酶NS4編碼的蛋白具有高的免疫原性NS5編碼RNA依賴性RNA聚合酶(NS5B區(qū))3’NC（3’UTR）對病毒復制起調(diào)控作用基因的功能(2)羧基端38HCV的變異性HCVRNA復制酶缺乏校正功能，變異性大當全基因序列差異在30%以上時，界定為一種基因型，在20%以上時，界定為一種亞型同一病人血中可有數(shù)種不同的毒株，即準種(quasispecies)（即HCV感染后，在感染者體內(nèi)形成以一個優(yōu)勢株為主的相關突變株病毒群）治療效果差，免疫逃逸的原因丙型肝炎病毒分型

simmonds1a1b2a2b3a3b4a5a6aokamotoⅠⅡⅢⅣⅤEnomotoPTK1K2aK2bK3K3MoriⅠⅡⅢⅣⅤⅥGVChaGⅠGⅡGⅢGⅣGⅣGⅣ基因1型呈全球性分布,占感染者70%以上,我國以1b和2a多見基因同源性＜80%為不同型,＜90％為不同亞型HCV基因型和亞型163452中國、日本、美國發(fā)達國家南部非洲中東北非香港、澳門等亞洲印度、巴基斯坦、澳大利亞

HCV的抗原抗體系統(tǒng)

——HCVAg與抗-HCV

抗-HCV為非保護性抗體，陽性者可能有傳染性。于丙型肝炎恢復或治愈后仍持續(xù)存在。

HCVRNA是病毒復制和感染的直接標志。

Symptomsanti-HCVALTNormal01234561234HepatitisCVirusInfectionTypicalSerologicCourseTitreMonthsYearsTimeafterExposureHCVRNA43丁型肝炎病毒（HDV）1977年意大利的MarioRezzetto在HBsAg陽性肝組織中發(fā)現(xiàn)δ因子1983年命名為丁型肝炎病毒（HDV），引起的疾病為丁型肝炎為缺陷型RNA病毒，呈球形，直徑35～37nm，基因組為單股環(huán)狀閉合負鏈RNA，1.7Kb能自行復制HDV-RNA必須有HBsAg存在，才能包裝和釋放有I、II、III3個基因型，I型的致病力強丁型肝炎病毒（HDV）RNA

antigenHBsAg

戊型肝炎病毒（HEV）1989年之前腸道傳播的非甲非乙型肝炎病毒發(fā)病前1-4d至發(fā)病后2周可從病人糞便中檢出HEV萼狀病毒（Calicivirus）科為20面體對稱球形顆粒，無包膜，直徑27～38nm，平均32nm，無包膜戊型肝炎病毒（HEV）基因組為單股正鏈RNA，全長7.2-7.6kb，含3個ORF編碼螺旋酶、RDRP等非結構蛋白編碼核殼蛋白、信號肽序列病毒型特異性抗原HEV基因型至少分為4型

HEV基因型感染對象分布區(qū)域緬甸株為1型人衛(wèi)生條件差的中亞、東南亞等、新疆墨西哥為2型人墨西哥、非洲美國株為3型人、動物如豬歐美、日本中國株為4型人、動物亞洲、中國優(yōu)勢基因型SymptomsALTIgGanti-HEVIgManti-HEVVirusinstool012345678910111213HepatitisEVirusInfectionTypicalSerologicCourseTiterWeeksafterExposure流行病學HAV流行病學我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)甲肝人群流行率約80%；（一）HAV流行病學1.傳染源：HAV無病毒攜帶狀態(tài)，主要為急性患者及隱性感染者2.傳播途徑：HAV主要經(jīng)糞-口途徑傳播散發(fā)流行：臨床多見，以日常生活接觸為主暴發(fā)流行：水源或食物污染，生食毛蚶等貝殼類水產(chǎn)品易引起3.易感人群：人群普遍易感，但多數(shù)為隱性或亞臨床感染。好發(fā)于兒童和青少年。6個月內(nèi)的嬰兒不易感染，可獲終生免疫

HBV流行病學(1)WHO報告：全球約20億人曾感染HBV，約3.5億人為HBV慢性感染，每年約有65萬人死于肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌HBV流行病學(1)（二）HBV流行病學:2006年2014年1-59歲15-29歲5-14歲1-4歲HBV流行病學(2)

◆傳染源：主要為急、慢性乙肝患者及病毒攜帶者◆傳播途徑（1）血液傳播：經(jīng)血、血制品（2）經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播：微小創(chuàng)傷（痕量血液0.0004ml）感染就可被感染（3）母嬰傳播：大部分在分娩過程中感染，宮內(nèi)感染占5%。（4）性接觸傳播：多個性伴侶者，HBV感染危險性增高◆易感人群：普遍易感，HBsAg+新生兒、HBsAg陽性家族成員、靜脈藥癮者、反復輸血及血制品、透析病人、多個性伴侶、醫(yī)務工作者等是高危人群HBV流行病學（3）◆流行特征（1）地區(qū)性差異：分高、中、低三種流行地區(qū)。HBsAg攜帶率南方高于北方，農(nóng)村高于城市，（2）無明顯季節(jié)性，多散發(fā)（3）家庭聚集現(xiàn)象，嬰幼兒感染多見（4）男性HBsAg攜帶率、HBV感染率、乙型肝炎發(fā)病率高于女性，男：女1.4:1HCV流行病學（三）HCV流行病學:

WHO報告：全球感染率約2.8％，慢性感染者大約1.85億人；我國2006年研究顯示，１～５９歲人群抗-HCV流行率約為0.43％，目前實際流行率可能在１％左右。

◆傳染源：主要為急性、慢性丙肝患者和慢性HCV攜帶者

◆傳播途徑：

1.經(jīng)血傳播

2.注射、針刺、器官移植、透析等

3.性傳播：40例丙肝患者的配偶，僅1例抗HCV（+），占2.5%，但多個性伴侶、同性戀者為高危人群

4.母嬰傳播：占2%，HCVRNA（+）母親則為4%-7%5.生活密切接觸傳播：共同使用牙刷、剃須刀、指甲刀等有傳染的可能

56HCV流行病學◆人群普遍易感接受大量、多次輸血者靜脈藥癮者血液透析治療者均為危險人群57HDV流行病學（1）（四）HDV流行病學：

傳染源：病人傳播途徑：與乙肝相同易感人群：與乙肝相同，母親為HBsAg（+）的小兒感染形式：HDV/HBV同時（混合）感染（coinfection）、HDV/HBV重疊感染（super-infection）流行情況：全世界均有意大利最嚴重：急乙肝有91%并丁肝；慢乙肝有30%-59%并有丁肝北歐慢乙肝47.4%西歐低，1.1%(法國)，1.9%（西德），2%（波蘭）北大一院調(diào)查的結果北京和東北血清抗HDV2%-2.85%四川部分地區(qū)16.39%，重肝23%乙肝患者肝穿標本中的肝細胞中HDVAg檢出率北京1.19% 重慶4.76%成都10.2%沈陽、南寧、銀川、蘭州的標本中均未檢出HDAgHEV流行病學（五）HEV戊肝約20%

傳染源和傳播途徑與甲型肝炎相似，但有以下特點：暴發(fā)流行均由糞便污染水源所致，食物多為散發(fā)隱性感染多見，顯性感染主要發(fā)生于成年春、冬季節(jié)高峰抗-HEV多短期內(nèi)消失，少數(shù)可持續(xù)1年以上發(fā)病機制甲型肝炎發(fā)病機制HAV口膽汁排出體外病毒血癥腸道肝細胞復制2W1W肝細胞損傷機制尚未完全明了早期HAV繁殖僅引起肝細胞輕微病變隨后細胞免疫起重要作用HAV抗原激活特異性CD8+T淋巴細胞直接殺傷和分泌細胞因子，使肝細胞變性、壞死感染后期體液免疫也參與乙型肝炎發(fā)病機制HBV感染自然史慢性乙型肝炎自然史慢性乙型病毒性肝炎發(fā)生機制HBV感染自然史的影響因素HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素人感染HBV后，病毒持續(xù)6個月，仍未被清除者稱為慢性HBV感染圍生期感染慢性HBV感染自然病程分四個階段

時相名稱特征ALT肝組織學HBVDNAHBeAgHBsAg免疫耐受期正?；蜉p微增高輕微變化，無或輕微纖維化高水平，＞20000IU/ml陽性，抗HBe陰性陽性＞6月免疫清除期(HBeAg陽性CHB)常持續(xù)或間歇增高活動炎癥性，壞死性炎癥計分≥4高水平，＞20000IU/ml陽性，抗HBe陰性陽性＞6月非活動性攜帶狀態(tài)持續(xù)正常非活動性，肝有不同程度纖維化，通常輕度(壞死炎癥計分＜4)很低或測不出（<2000IU/ml）陰性，抗HBe陽性陽性＞6月再激活期（HBeAg陰性CHB）增高,常為波動性活動性，肝有不同程度纖維化（壞死炎癥計分≥4)中度水平，常為波動性，血清HBVDNA＞2000IU/ml陰性，抗HBe陽性陽性＞6月慢性乙型肝炎疾病進展

肝癌(HCC)肝硬化肝功能衰竭慢性HBV感染肝移植死亡30%5%-10%23%在5年內(nèi)急性惡化乙型肝炎發(fā)病機制HBV人體HBV包膜與肝細胞膜融合入侵肝細胞HBV復制過程特殊，細胞核內(nèi)有穩(wěn)定cccDNA存在，有一個逆轉錄步驟慢乙肝發(fā)病機制，不清楚。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機制。而炎癥反復存在是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素HBV感染抑制非特異免疫應答，從而使特異性免疫下降；慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細胞(mDc)、漿樣樹突狀細胞(pDc)下降，mDC

存在成熟障礙，pDc

產(chǎn)生IFN-a的能力明顯降低，直接清除病毒和誘導HBV特異性T細胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除乙型肝炎發(fā)病機制HBV特異性免疫應答在HBV清除中起主要作用。MHC1類分子限制性的CD8+細胞毒性T淋巴細胞可誘導肝細胞凋亡，分泌IFN-γ，抑制其他肝細胞內(nèi)HBV基因表達和復制慢性感染時，HBV特異性T細胞易凋亡，T細胞功能耗竭，HBV持續(xù)復制。乙型肝炎發(fā)病機制乙型肝炎肝外表現(xiàn)由免疫復合物引起（1）急性乙型肝炎早期血清病樣表現(xiàn)與免疫復合物沉積在血管壁或關節(jié)腔滑膜并激活補體有關（2）慢性乙型肝炎時循環(huán)免疫復合物沉積在血管壁，導致膜性腎小球腎炎伴發(fā)腎病綜合征（3）還可引起結節(jié)性多動脈炎乙型肝炎發(fā)病機制HBV導致HCC的發(fā)生機制HBVDNA與人體染色體整合，整合后的肝細胞易受刺激而發(fā)生轉化HBV的X蛋白和前S2/S多肽作為增強子反式激活各種促進因子，促進已整合的肝細胞轉化HBV的X蛋白激活肝細胞原癌基因，導致肝癌發(fā)生多數(shù)肝癌發(fā)生在HBV感染晚期，尤以肝硬化多見，且與家系遺傳有關乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的發(fā)生率越高臺灣隊列研究：3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪與肝癌的相關性與肝硬化的相關性乙肝病毒與肝硬化/肝癌相關性70丙型肝炎發(fā)病機制尚不完全清楚免疫介導：CD8+細胞的雙識別（病毒靶抗原和感染細胞膜上的HLA）作用有關HCV對肝細胞有直接損傷，HCVRNA的水平和ALT的消長呈平行關系丙型肝炎發(fā)病機制

HCV感染50-80%易轉為慢性，其機制如下：HCV的高度變異：HCV在復制過程中，容易出錯，加上機體免疫壓力，使HCV不斷發(fā)生變異，逃避宿主的免疫清除作用，導致慢性化HCV感染泛嗜性：特別是存在于外周血單核細胞中的HCV，可反復感染肝細胞HCV血液中滴度低，免疫原性弱，機體免疫應答低，甚至產(chǎn)生免疫耐受HCV導致肝癌發(fā)生機制與乙肝不同，主要是由于慢性炎癥導致肝細胞壞死和再生所致發(fā)病機理尚不清楚，可能與甲型肝炎相似。細胞免疫是引起肝損害的主要原因。丁型肝炎發(fā)病機制戊型肝炎發(fā)病機制HDV復制率高，感染的肝細胞內(nèi)有大量的HDV，HDV及其表達產(chǎn)物對肝細胞有直接作用，但缺證據(jù)，有資料顯示宿主免疫也參加了肝細胞損傷病理解剖病理解剖

基本病變：以肝損傷為主，各型肝炎基本病理改變?yōu)楦渭毎冃?、壞死和炎細胞浸潤間質(zhì)細胞增生肝細胞再生，沿網(wǎng)狀支架生長，形成完好肝小葉，若塌陷，再生肝細胞排列成結節(jié)狀，導致肝小葉紊亂肝外器官可有一定損害。病理解剖：急性肝炎

肝細胞變性通常表現(xiàn)為氣球樣變、嗜酸性變和嗜酸性小體肝細胞點、灶性壞死與再生匯管區(qū)可見炎癥細胞浸潤網(wǎng)狀支架和膽小管結構正常急性乙型肝炎病理解剖：慢性肝炎

小葉內(nèi)肝細胞炎癥壞死，門管區(qū)及周圍炎癥、纖維化，炎癥壞死常見點灶狀壞死、融合壞死、碎屑樣壞死、橋狀壞死，后兩者與預后有關炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)級纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區(qū)炎癥（CPH）變性及少數(shù)壞死灶1匯管區(qū)擴大，纖維化2輕度PN（輕型CAH）變性，點灶狀壞死2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維或嗜酸小體隔形成，小葉結構保留3中度PN（中型CAH）變性融合壞死或BN3纖維隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化4重度PN（重型CAH）BN范圍廣，累及多個4早期肝硬化或肯定的小葉，小葉結構失常肝硬化

慢性肝炎分級分期標準（1995年全國肝炎會議方案）病理與臨床分型關系：輕度慢性肝炎時G1-2，S0-2期；中度時，G3，S1-3；重度時G4，S2-4慢性乙型肝炎慢性肝炎病理解剖：重型肝炎

急性重型肝炎：大塊壞死，壞死面積＞肝實質(zhì)的2/3，或亞大塊壞死，存活肝細胞重度變性，肝竇網(wǎng)狀支架塌陷，無纖維組織增生及肝細胞再生。肉眼觀察：肝體積縮小，壞死區(qū)充滿紅細胞，殘余肝組織淤膽呈黃綠色，故稱之紅色或黃色肝萎縮，亞重型肝炎：新、舊不一的亞大塊壞死，（亞急性肝壞死），小葉周邊肝細胞再生，形成再生結節(jié)，有較陳舊的壞死網(wǎng)狀肝纖維塌陷，伴小膽管增生和淤膽慢重型肝炎：在慢性肝炎的基礎上出現(xiàn)新的大塊或亞大塊肝細胞壞死或伴有分布不均的肝細胞壞死

圖急性重型肝炎所致大塊壞死圖急性重型肝炎所致大塊壞死（光鏡下）圖肝炎肝硬化圖肝炎肝硬化病理解剖：淤膽型肝炎

輕度急性肝炎變化毛細膽管內(nèi)膽栓形成肝細胞內(nèi)膽色素滯留匯管區(qū)水腫，小膽管擴張中性粒細胞浸潤慢性無癥狀攜帶者10%攜帶者肝組織正常，稱為非活動攜帶者活動性攜帶者：部分為輕度病變，部分為慢性肝炎或肝硬化病變病理生理

以肝細胞性黃疸為主。1、肝細胞膜通透性增加2、膽紅素的攝取、結合、排泄等功能障礙都可引起黃疸。3、膽小管壁上的肝細胞壞死，膽汁反流入血竇。4、腫脹的肝細胞壓迫膽小管，膽栓形成、炎癥細胞壓迫肝內(nèi)小膽管等均可導致淤膽。黃疸肝性腦病血氨及胺、硫醇和短鏈脂肪酸等毒性物質(zhì)潴積：是主要原因支鏈氨基酸/芳香氨基酸比例失調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不能被清除，如鱆胺、羥苯乙醇胺、-氨基丁酸等誘發(fā)因素：如大量利尿劑致低鈉、低鉀血癥，消化道大出血、高蛋白飲食、感染、放腹水、鎮(zhèn)靜劑等肝性腦病發(fā)生是多因素綜合作用肝臟合成的多種凝血因子缺乏肝硬化脾功能亢進導致血小板減少重癥肝炎時DIC導致凝血因子和血小板消耗少數(shù)并發(fā)血小板減少紫癜或再障出血

又稱肝腎綜合征，是終末期肝病表現(xiàn)，約半數(shù)病例有出血、放腹水、大量利尿、感染等誘因。在重型肝炎或肝硬化時急性腎功能不全

腎小球濾過率及腎血流量降低內(nèi)毒素血癥腎血管收縮腎缺血前列腺素E2減少有效血容量下降急性腎功能不全肝肺綜合征重癥肝炎和肝硬化時，可出現(xiàn)肺水腫、間質(zhì)性肺炎、盤狀肺不張、胸腔積液和低氧血癥等改變統(tǒng)稱為肝肺綜合征表現(xiàn)低氧血癥和高動力循環(huán)，臨床上表現(xiàn)為胸悶、氣促、呼吸困難、發(fā)紺等原因1.肺內(nèi)毛細血管擴張出現(xiàn)動靜脈分流氣體交換障礙

2.肝衰竭時導致門脈循環(huán)受阻、門-腔靜脈分流，使腸道細菌進入肺循環(huán)，釋放內(nèi)毒素重癥肝炎和肝硬化時：（1）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)分泌過多和利鈉激素的減少導致鈉潴留是早期腹水主要原因（2）門脈高壓；（3）低蛋白血癥；（4）肝淋巴液形成增多是晚期腹水原因。

這些因素都與腹水的形成有關。

腹水

臨床表現(xiàn)

甲肝30天（5-45天）乙肝70天（30-180天）丙肝50天（15-150天）丁肝30-140天戊肝40天（10-70天）；潛伏期臨床分型急性肝炎急性無黃疸型急性黃疸型輕度慢性肝炎中度重度重型肝炎急性重型肝炎（肝衰竭）亞急性重型肝炎慢加急性（亞急性）重型肝炎慢性重型肝炎淤膽型肝炎肝炎肝硬化活動性靜止性

急性黃疸型：臨床經(jīng)過的階段性明顯，分3期

急性肝炎黃疸前期：起病急，發(fā)熱；乏力；食欲不振、惡心、嘔吐、厭油等消化癥狀，肝區(qū)痛、尿色加深，肝功能異常，本期持續(xù)5～7日

黃疸期：熱退、尿色加深，皮膚鞏膜出現(xiàn)黃疸，1-3周達高峰，部分患者出現(xiàn)一過性的梗阻性黃疸，肝大有壓痛和叩痛，肝功示膽紅素升高，尿膽紅素陽性，持續(xù)2～6周恢復期：癥狀消失，黃疸消退，肝脾回縮，肝功能逐漸恢復正常，持續(xù)1-2月，總病程2-4月急性無黃疸型：發(fā)生率高，除無黃疸外，其他與黃疸型相似。各型急性肝炎特點甲型肝炎不轉為慢性肝炎，急性肝炎多見，肝衰竭者罕見乙型肝炎急性少見，慢性肝炎最多，新生兒期感染90%轉為慢性。成年人感染10%左右轉為慢性。急性丙肝臨床癥狀輕，多無明顯癥狀，ALT輕、中度升高，無黃疸型占2/3以上急性丁肝與HBV同時感染，臨床表現(xiàn)似急性乙肝，多為黃疸型，有時呈雙峰型ALT升高，預后好；重疊感染，病情較重，ALT升高長達數(shù)月，部分病情加重，易慢性化，易發(fā)展為肝硬化和肝癌。戊型肝炎：無慢性化，也無攜帶者，但黃疸發(fā)生率高，臨床癥狀重，病程長，3-10%急性戊肝患者病程超過6個月；老年人、晚期妊娠婦女、HBV慢性感染者感染HEV，易發(fā)展為重型肝炎，病死率高。

急性肝炎病程超過半年或有過乙、丙、丁型肝炎急性發(fā)作再次出現(xiàn)癥狀、體征、肝功異常發(fā)病日期不明確或而有慢性肝炎癥狀、體征、實驗室檢查、肝組織病理學及B超檢查符合慢性肝炎特點者慢性肝炎臨床表現(xiàn)依據(jù)病情輕重分為輕、中、重三度依據(jù)HBeAg陽性與否分為HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎，分型有助于判斷預后及指導抗病毒治療乏力、腹脹、肝區(qū)不適、食欲減退等癥狀?，F(xiàn)慢性肝病體征，如面色污穢、肝掌、蜘蛛痣、肝脾腫大、腮腺腫大、男性乳房發(fā)育,實驗室檢查肝功能異常。慢性肝炎的臨床分度輕度中度重度臨床病情輕中重ALT和/或AST（U/L）膽紅素（mol/L）白蛋白（g/L）A/G電泳球蛋白（%）凝血酶原活動度（PTA,%）膽堿酯酶（CHE，U/L）≤正常3倍≤正常2倍≥35≥1.4≤21＞70＞5400＞正常3倍正常2～5倍35～321.4～1.021～2660～705400～4500＞正常3倍＞正常5倍≤32≤1.0≥2660～40≤4500中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12圖慢性肝病患者肝掌主要見于大小魚際肌蜘蛛痣重型肝炎病因及誘因復雜：重疊感染、機體免疫狀況、妊娠、HBV前C區(qū)突變、過勞、精神刺激、飲酒、藥物、并細菌感染、有其他合并癥如糖尿病、甲亢肝衰竭癥候群：極度乏力，嚴重消化道癥狀，神經(jīng)、精神癥狀，出血現(xiàn)象，PTA＜40%，凝血酶原時間延長，黃疸加深肝界縮小，膽酶分離，血氨升高等，可出現(xiàn)中毒性鼓腸、肝臭、肝腎綜合征等重型肝炎急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢加急性（亞急性）重型肝炎慢性重型肝炎急性重型肝炎亦稱暴發(fā)型肝炎（FulminantHepatitis）以急性黃疸型肝炎起病，14日內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯肝臟迅速縮小，黃疸迅速加深，TBil≥17.1μmol/L或>正常10倍出血傾向明顯，PTA＜40%，凝血酶原時間延長。Ⅱ°以上肝性腦?、衿冢盒愿瘛⑿袨楫惓?，晝夜顛倒，撲翼樣震顫可陽性；Ⅱ期：定向力、計算力障；Ⅲ期：昏睡狀態(tài)，可喚醒；Ⅳ期：完全昏迷，反應消失。多有誘因，病死率高，病程不超過3周亞急性重型肝炎又叫亞急性肝壞死。于起病15日-26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭表現(xiàn)極度乏力、腹脹、明顯消化道癥狀黃疸加深明顯出血傾向Ⅱ度以上肝性腦病以肝性腦病首先出現(xiàn)者稱腦病型，以腹水及相關癥狀先出現(xiàn)者稱腹水型晚期出現(xiàn)難治性并發(fā)癥如腦水腫、感染、肝腎綜合征容易轉成慢性肝炎或肝硬化慢加急性或亞急性重型肝炎在慢性肝病基礎上出現(xiàn)急性或亞急性肝功能失代償慢性重型肝炎慢性肝炎或肝硬化病史慢性HBV攜帶史無肝病史及攜帶史，但有慢性肝病體征在上述基礎上出現(xiàn)肝功能進行性減退，導致以腹水或門脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償亞急性/慢性重型肝炎分期分早、中、晚三期早期：①嚴重全身及消化道癥狀，②黃疸迅速加深，③PTA≤40%或病理證實重癥肝炎④未出現(xiàn)肝腦及腹水中期：肝衰竭早期表現(xiàn)，并出現(xiàn)①Ⅱ以下腦病或腹水②明顯出血傾向20%≤PTA≤40%晚期：在肝衰竭基礎上又出現(xiàn)以下之一者①難治的并發(fā)癥如肝腎綜合征、消化道大出血、感染、腦水腫、電解質(zhì)紊亂等②Ⅲ以上腦?、蹏乐爻鲅獌A向PTA≤20%肝炎后肝硬化代償期肝硬化失代償期肝硬化Child-PughA級B、C級臨床表現(xiàn)輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥肝功能無明顯的失代償表現(xiàn)（ALT和AST可異常）多有明顯的失代償表現(xiàn)（如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST升高，凝血酶原活動度<60%）肝硬化的病理診斷：肝組織學必須同時具備彌漫性纖維化和假小葉形成中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12淤膽型肝炎

（毛細膽管炎型肝炎）

消化道癥狀不明顯較長期（≥2～4個月）肝內(nèi)梗阻性黃疸皮膚瘙癢、糞便顏色變淺、肝腫大、ALP及GGT↑小兒肝炎

以甲型肝炎為主，多為黃疸型，起病急，消化道癥狀明顯，嬰兒病情重可發(fā)展為重癥肝炎慢性肝炎以乙、丙型肝炎多見病情輕易形成免疫耐受狀態(tài)重型肝炎中急性重型肝炎相對常見

老年肝炎

多為慢性肝炎，黃疸深，持時長，淤膽型常見重型肝炎比例高，病死率高

夾雜癥多妊娠期肝炎

多見于妊娠中、晚期多為急性黃疸型肝炎，易流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎妊娠期肝負擔加重，故癥狀較重消化道癥狀較明顯，產(chǎn)后大出血多見重型肝炎比例高，病死率高

各型肝炎病毒所致疾病譜或特征HAV感染急性黃疸型急性無黃疸型亞臨床型隱性感染急性重癥型急性淤膽型甲型肝炎復發(fā)HBV感染肝衰竭慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相關肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者非活動性HBsAg攜帶者輕、中、重活動期和靜止期代償期失代償期HBeAg+慢乙肝急性乙肝攜帶者HCV感染與乙肝相似，單一HCV感染很少引起重癥肝炎HCV感染肝外表現(xiàn)：可能與機體異常免疫反應有關冷球蛋白血癥：最常見（關節(jié)痛、脈管炎、紫癜、腎小球腎炎等）腎小球腎炎B細胞淋巴瘤眼-口干燥綜合征(sjǒgrensyndrome)類風濕性關節(jié)炎扁平苔蘚遲發(fā)性皮膚卟啉癥神經(jīng)系統(tǒng)的損害：周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)HDV感染與乙肝相似共同感染Coinfecton

HBV和HDV同時進入機體多表現(xiàn)為急性肝炎，可痊愈易成急性重型肝炎81例中12例成重肝（14%），單純急性乙肝50例中2例成重肝（4%）部分可成慢肝重疊感染Superinfection慢性乙型肝炎者又感染了丁肝多表現(xiàn)為慢肝，加重原來的病情更快地向肝硬化發(fā)展亦有不同的報道，隨診幾年，2組無何明顯差別HEV感染急性黃疸型：黃疸前期及黃疸期較甲型肝炎為長急性無黃疸型：為黃疸型的5-10倍重型肝炎：孕婦和HBsAg(+)者重疊感染HEV淤膽型肝炎：肝內(nèi)梗阻性黃疸持續(xù)可在3周以上免疫功能低下者可呈慢性過程，有一肝移植者患戊肝持續(xù)了7年并發(fā)癥肝內(nèi)并發(fā)癥：主要有肝硬化、肝癌、脂肪肝(性別、年齡、肝癌家族史、飲酒習慣、ALT水平、HBeAg狀態(tài)、HBVDNA定量結果、HBV基因型等，建立的HCC風險預測評分系統(tǒng)，可用于評估患者3年、5年、10年發(fā)生HCC的風險。)肝外并發(fā)癥：膽道炎癥、胰腺炎、糖尿病、甲狀腺功能亢進、再生障礙性貧血、溶貧性貧血、心肌炎、腎小球腎炎等并發(fā)癥重型肝炎可發(fā)生嚴重并發(fā)癥，主要有：1.肝性腦病2.上消化道出血：病因有凝血因子、血小板減少；胃粘膜糜爛、潰瘍；門脈高壓。3.肝腎綜合征：是嚴重肝病終末期表現(xiàn)，約半數(shù)病人有誘因，主要表現(xiàn)為少尿或無尿，氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)平衡失調(diào)4.感染：以膽道、腹膜、肺多見，G-菌常見，細菌主要來源于腸道實驗室檢查（1）一、血常規(guī)：急性肝炎WBC正?；蚵愿吲家姰愋粤馨图毎?，重癥肝炎WBC升高，RBC、Hb下降，肝硬化可三系減少二、尿常規(guī)：肝細胞黃疸時尿膽原、尿膽紅素陽性，溶血性黃疸以尿膽原為主，梗阻性黃疸以尿膽紅素為主實驗室檢查（2）三、肝生化檢查（１）反映肝細胞損傷指標：如ＡＬＴ和ＡＳＴ升高（２）提示膽汁淤積指標：血清ＡＬＰ升高（３）監(jiān)測肝臟轉運有機陰離子和清除循環(huán)內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的能力的指標：如血清ＴＢｉｌ（４）反映肝臟合成功能的指標：如血清Ａｌｂ水平和凝血酶原時間實驗室檢查（3）1.血清酶的檢測：①ALT：最常用指標，與肝細胞受損程度呈正相關。急性肝炎時升高，AST/ALT1，慢性肝炎或肝硬化時輕、中度升高，或反復升高，AST/ALT>1；重癥肝炎時，ALT下降，T-BiL升高，出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象②AST：心肌含量最高，依次為心、肝、骨骼肌、腎。此酶持續(xù)高提示轉為慢性③LDH：升高見于肝病、肌?、堞?GT：肝炎、肝癌可升高，膽道炎癥、阻塞更明顯⑤ALP：膽汁排泄受阻時，肝組織表達的ALP不能排除體外，而回流入血⑥CHE：反應肝臟合成功能，了解病情輕重、監(jiān)測肝病進展有參考價值

2.血清膽紅素：通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關，肝衰竭時可進行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，可≥10ULN；也可出現(xiàn)膽酶分離

3.血清蛋白的檢測：反映肝臟合成功能，主要由白蛋白、α1、α2、β、γ組成，慢性肝炎、重癥肝炎白蛋白下降，球蛋白高，比例倒置

4.凝血酶原時間檢測：對判斷疾病進展預后有較大價值

5.AFP：升高主要見于HCC，但也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生實驗室檢查（4）黃疸的實驗室鑒別診斷項目正常溶血性肝細胞性膽汁淤積性結合膽紅素非結合膽紅素丙氨酸轉氨酶門冬氨酸轉氨酶堿性磷酸酶谷氨酰基轉移酶尿膽紅素尿膽原血紅蛋白四、肝炎病毒學指標包括ＨＢＶ標志物、抗-ＨＣＶ等，了解有無肝炎病毒感染。

五、分子生物學檢測1.PCR定性和定量檢測：反映病毒復制情況或水平，主要用于慢性HBV、HCV感染的診斷；是乙、丙肝病毒復制及有傳染性的直接指標；抗病毒療效的監(jiān)測2.基因分型及耐藥突變株檢測（五）肝活體組織檢查（金標準）（六）影像學檢查（超聲、CT、MIR）實驗室檢查（5）診斷流行病學資料臨床資料（癥狀，體征，實驗室檢查）病原學診斷病理學診斷鑒別診斷其他原因引起的黃疸

1溶血性黃疸

2肝外梗阻性黃疸其他原因引起的肝炎

1其他病毒引起的肝炎

2感染中毒性肝炎

3藥物引起的肝炎

4酒精性肝病

5自身免疫性肝?。篈H、PBC、PSC6脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝

7肝豆狀核變性（Wilson病）診斷格式舉例1.病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同時感染），急性黃疸型（或急性無黃疸型）2.病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型同時感染），慢性（中度），G2S3（即炎癥活動程度2，纖維化程度3）3.病毒性肝炎，丙型，慢性重型4.HBsAg攜帶者近期感染另一型肝炎病毒時可命名如下：病毒性肝炎，甲型，急性黃疸型；HBsAg攜帶者對甲-戊型肝炎病毒標志物均為陰性者可診斷為：1.急性肝炎，病原未定；2.慢性肝炎，病原未定。

預后急性肝炎：多數(shù)3個月恢復，甲型預后好，乙型10-40%轉慢性或病毒攜帶，急性丙肝易轉慢性或攜帶，丁肝重疊HBV感染70%轉慢性，戊肝病死率1-5%，妊娠晚期病戊肝死亡率達10-40%慢性丙肝預后要比慢性乙肝稍好重癥肝炎：預后差，病死率50%-80%淤膽型肝炎預后好，多數(shù)能康復，慢性預后差肝硬化：活動性肝硬化差治療

隔離，休息，對癥治療清淡、易消化飲食，補充B族維生素和C進食少及嘔吐者，應補充熱量，此型大多為自限過程，故不必抗病毒治療急性丙型肝炎或乙型肝炎有慢性化傾向或不易判定是否為急性過程或呈現(xiàn)重癥化過程，甚至有必要肝移植時，應進行抗病毒治療。

急性肝炎慢性肝炎一般治療：適當休息、合理飲食、心理平衡藥物治療：

1.改善和恢復肝功能：主要有以下幾種：

①非特異性護肝藥：維生素類、還原性谷胱甘肽等

②降酶藥：甘草酸類、五味子類、垂盆草類如水飛薊素：由水飛薊草種子提取的黃體甙，具有肝細胞膜穩(wěn)定性，促肝細胞再生

③必需磷脂：磷脂酰膽堿，可修復受損肝細胞

④退黃藥物：舒肝寧、丹參、茵梔黃、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥、激素等

2.抗肝纖維化藥物：丹參、冬蟲夏草、γ-干擾素等

3.免疫調(diào)節(jié)：目的在于提高抗病毒免疫如胸腺素α1、豬苓多糖

4.抗病毒治療是關鍵

5.對癥治療抗病毒方案參照AASLD及EASL乙肝、丙肝治療指南抗病毒治療的目的1.抑制病毒復制，減少傳染性；2.改善肝功能；3.減輕肝組織病變，提高生活質(zhì)量；4.延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，延長存活時間5.在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求慢性肝炎的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學應答，HBsAg

消失，并伴有ALT復常和肝臟組織學的改善。

符合適應癥者盡可能行抗病毒治療乙型肝炎抗病毒治療治療終點：（1）理想終點：HBeAg

陽性與HBeAg

陰性患者，停藥后獲得持久HBsAg

消失，伴或不伴HBsAg

血清學轉換。（2）滿意終點：HBeAg

陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答，ALT復常，并伴有HBeAg

血清學轉換；HBeAg

陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答和ALT復常。（3）基本的終點：如無法獲得停藥后持續(xù)應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答（HBVDNA檢測不到）抗病毒治療的適應證HBVDNA水平：HBeAg

陽性者：HBVDNA≥105拷貝/mlHBeAg陰性者為≥104拷貝/mlALT水平：ALT≥2×ULN超過3個月

-如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN-血總膽紅素水平應<2×ULN抗病毒治療的適應證-2015年乙肝指南對持續(xù)HBVDNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：（1）ALT<2×ULN肝組織學：KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死≥S2纖維化病變（2）ALT持續(xù)處于1-2×ULN之間，特別是年齡大于40歲者，肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)；（3）ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次，持續(xù)12個月），年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg

情況，均建議積極抗病毒治療（A1）療效判定完全應答：HBVDNA、HCVRNA陰轉，ALT正常，HBeAg血清學轉換部分應答：介于完全應答和無應答之間無應答：HBVDNA、HCVRNA、ALT、HBeAg均無應答慢性乙型肝炎的抗病毒治療

干擾素核苷類似物普通干擾素長效干擾素（PEG-IFN）（賀普?。┨嬷Z福韋TDF阿德福韋（賀維力）恩替卡韋(博路定）替比夫定(素比伏）恩曲他濱emtricitabineFTC克來夫定LFMAU核苷酸類似物抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉換率低療效不夠持久長期應用可產(chǎn)生耐藥突變停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對固定e抗原與s抗原轉換率略高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者HBsAg

衣殼部分雙鏈

DNA拉米夫定替比夫定阿德福韋恩替卡韋A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組mRNA核苷(酸)類似物的作用機制干擾素-α治療治療時機:宿主有利因素:干擾素療效與病例選擇有明顯關系，必須選擇合適時機和合適病人年輕、女性非母嬰傳播病程短無肝硬化基因B型、丙肝非1b基因型病理有活動性炎癥存在無抗病毒治療史ALT增高＞2ULN≤10ULN血清總膽紅素應<2ULN；ALT<2ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。提示肝臟炎癥活動HBV-DNA>103copies/ml用于慢性乙型肝炎、丙型肝炎治療干擾素(IFN)的治療方案和停藥標準普通IFNα療程：3M-5MU，每周3次，皮下或肌注，

HBeAg(+)患者療程一般為6個月；HBeAg(-)患者，一般建議至少12個月PEG-IFNα-2a療程：每周1次，HBeAg(+)和HBeAg(-)患者一般均為12個月考慮停用IFN并改用NUC的情況—肝功能迅速惡化、嚴重抑郁或骨髓抑制、妊娠—IFNα治療12～24周，經(jīng)評估為原發(fā)性無應答或原發(fā)性治療失敗者中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962干擾素治療禁忌癥1．絕對禁忌證：血清總膽紅素＞2ULN；失代償期肝硬化自身免疫性疾病酗酒、妊娠、吸毒有重要器官病變（嚴重心、腎疾患）精神病史、未控制癲癇中性粒細胞計數(shù)<1.0x10^9/L、血小板計數(shù)<50x10^9/L。

2．相對禁忌證：甲狀腺疾病、銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病、高血壓總膽紅素>51μmol/L特別是以間接膽紅素為主者。．干擾素的副作用流感樣癥候群

睡前注射服用消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制減量：中性粒細胞絕〈0.75X109/L,

血小板〈50X109/L，。停藥：中性粒細胞〈0.5X109/L

血小板〈30X109/L精神異常：抑郁、妄想、焦慮等自身免疫性疾?。赫T導自身抗體的產(chǎn)生其他：少見如腎臟損傷、間質(zhì)性肺炎、心肌炎、視網(wǎng)膜病變等干擾素治療的監(jiān)測和隨訪治療前應檢查：①生化學指標：肝腎功能②血尿常規(guī)、血糖、甲功③病毒學指標：HBV血清學標志、HBVDNA基線狀態(tài)及水平④對于中年以上患者，應做B超、心電圖、血壓、眼底⑤排除自身免疫性疾病治療中應檢查：①開始治療1個月，每1-2周檢查1次血常規(guī)，以后每月1次，直至結束②生化學指標開始時每月1次，連續(xù)3次，以后每3月1次③病毒學指標：HBV血清學標志、HBVDNA每3月1次④每3月檢查1次甲功、血糖、尿常規(guī)⑤定期評估精神狀態(tài)治療結束后，無論有無應答，6個月內(nèi)每2月1次，以后每3-6月1次檢測肝功能、HBV血清學、HBVDNA，病情變化隨時檢測核苷/核苷酸類似物(NUC)

療程和停藥標準HBeAg(+)患者在HBeAg/抗-HBe血清學轉換伴HBVDNA持續(xù)轉陰后（應在間隔至少6個月的2個時間點得到證實），繼續(xù)鞏固治療12個月可考慮停藥約30%患者經(jīng)過二年治療可獲HBeAg/抗-HBe血清學轉換，而其中的80％患者在停藥后可獲“持續(xù)應答”

HBeAg(-)患者停藥時機很難確定治療期間維持HBVDNA（PCR法）檢測不出（間隔3～6個月）至少2.5年，ALT持續(xù)正常，可以考慮停藥，但未必是穩(wěn)妥的治療終點中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12慢性乙型肝炎的抗病毒治療核苷及核苷酸類似物拉米夫定（賀普丁）阿德福韋（賀維力）恩替卡韋(博路定）替比夫定(素比伏）富馬酸替諾福韋酯TDF恩替卡韋環(huán)戊酰鳥嘌呤核苷類似物對肝功能正常的乙肝患者有抗病毒作用抗病毒活性最強，恩替卡韋的治療劑量0.5mg/日，能有效抑制HBVDNA復制，并有良好的近期治療效果。對初治者治療1年時的耐藥發(fā)生率為0，對YMDD變異者治療1年時的耐藥發(fā)生率為5.8%替諾福韋是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑可有效對抗多種病毒，用于治療病毒感染性疾病腎毒性較小300mg每天一次美國FDA藥物妊娠安全性分類的B級藥物，在動物試驗中無致畸性乙肝及艾滋病合并感染者，可將TDF作為一線藥物使用阿德福韋酯為5′-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用本藥對拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋耐藥變異的肝硬化患者均有效，劑量10mg/日較大劑量有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每天10mg對腎臟影響小在HBeAg陽性慢乙肝患者中1-5年耐藥率分別為0%、3%、11%、18%、29%。替比夫定(telbivudine)人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷迅速降低HBV病毒載量，HBeAg血清轉換率較高2年耐藥發(fā)生率HBeAg陽性為21%，HBeAg陰性為8.6%不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但肌酸激酶(cK)升高發(fā)生率高，極少數(shù)出現(xiàn)橫紋肌溶解和高乳酸血癥美國FDA藥物妊娠安全性分類的B級藥物，在動物試驗中無致畸性600mg/日口服拉米夫定100mg/d。少數(shù)病例有頭痛、疲乏、腹瀉，個別出現(xiàn)過敏，隨用藥時間延長，出現(xiàn)病毒耐藥，1-5年耐藥率分別為14%、38%、49%、67%、69%。拉米夫定-2’3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶已明確的HBV對各NUCS的耐藥位點V173LL180MA181VA181TA184GS202IM204IM204VN236TM250VLAMETVL-dTADV耐藥突變預防及處理發(fā)生基因耐藥到病毒學反彈及肝炎發(fā)作需要時間，因此定期監(jiān)測把握耐藥治療最好時機如何預防耐藥發(fā)生

①嚴格掌握治療適應癥：對于肝臟炎癥輕、處于耐受期、年齡小于30者盡量避免用藥

②謹慎選擇核苷類藥物：盡量選擇抗病毒作用強、耐藥發(fā)生率低的藥物或采用聯(lián)合治療

③盡量避免單藥序貫療法

④治療中要定期監(jiān)測，治療結束后要定期監(jiān)測隨訪一旦耐藥就要采取挽救治療，加用無交叉耐藥的另一種藥物，或換用其他抗病毒作用強、耐藥率低的藥物聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥目的：增加療效防止耐藥有效控制耐藥聯(lián)合策略：起始聯(lián)合耐藥后加用另一種藥物耐藥后換用另一種藥物肯定有效的聯(lián)合方式LAM+ADV干擾素+UNCS核苷類似物治療的監(jiān)測和隨訪治療前應檢查：①生化學指標：肝腎功能②病毒學指標：HBV血清學標志、HBVDNA基線狀態(tài)及水平③根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、磷酸肌酸激酶、血清肌酐④有條件時，治療前后各行1次肝穿刺檢查治療中應檢查：①生化學指標開始時每月1次，連續(xù)3次，以后每3月1次②病毒學指標：HBV血清學標志、HBVDNA每3月1次③根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、磷酸肌酸激酶、血清肌酐治療結束后，無論有無應答，停藥后前3個月內(nèi)每月檢查1次肝功、HBV血清學、HBVDNA，以后每3-6月1次，至少隨訪12個月，如病情變化隨時檢測對于肝硬化患者不可輕易停藥162丙肝的治療治療目標HCVRNA陰轉獲SVR肝功能復常肝組織學改善，防止肝硬化及肝癌提高生活質(zhì)量2015年歐肝會指南-目標：治愈HCV感染，以預防肝硬化、肝硬化失代償、肝細胞癌（HCC）、嚴重的肝外表現(xiàn)和死亡（A1）-治療終點：治療結束后12周（SVR12）和24周（SVR24）時，采用靈敏的方法檢測不出HCVRNA（≤15IU/mL）（即持續(xù)病毒學應答，SVR）（A1）163丙型肝炎抗病毒適應癥所有HCV現(xiàn)癥感染，同時無治療禁忌證的患者一、標準治療（PR）方案：PegIFN-α聯(lián)合利巴韋林（RBV）1.慢性肝炎：肝功能異?；蛘Ｕ?.急性肝炎3.肝硬化代償期患者4.肝移植后丙肝復發(fā)者治療方案：干擾素3MuHQd×24W，同時口服利巴韋林800-1200mg/dPegIFN-α80ug或180ug聯(lián)合利巴韋林（RBV）164慢丙肝治療標準方案(1)基因1型者和HCVRNA＞2×106copy/ml

干擾素+利巴韋林1-1.2g/d,療程48W 12周時如

①RNA(-)轉②RNA↓在2log以上③HCVRNA↓

↓

↓

＜2log 繼續(xù)到 24周時

↓ 48