內(nèi)科學(xué)教學(xué)藥物性肝病

內(nèi)科學(xué)教學(xué)藥物性肝病第1頁/共23頁藥物性肝病第2頁/共23頁概述藥物性肝病(Druginducedliverinjury，DILI)指使用一種或多種藥物后，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。年發(fā)病率1-10/10萬人臨床表現(xiàn)為急性或慢性肝損傷，可進(jìn)展為肝硬化常見藥物：抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥等第3頁/共23頁41100種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝病中草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝病第4頁/共23頁第5頁/共23頁第6頁/共23頁病因和發(fā)病機(jī)制中毒性：直接毒性，可預(yù)測性，劑量依賴，可復(fù)制特異體質(zhì)性：不可預(yù)測性，非劑量依賴，不可復(fù)制代謝性(代謝特異體質(zhì)):與藥酶遺傳多態(tài)性相關(guān)過敏性(免疫特異體質(zhì)):可伴過敏癥狀第7頁/共23頁藥物導(dǎo)致肝損傷的主要作用部位藥物主要作用于肝臟細(xì)胞的細(xì)胞膜、肝小管、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、囊泡、線粒體等部位，或通過誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致肝損傷LeeWM.NEnglJMed2003;349:474-85.第8頁/共23頁病因和發(fā)病機(jī)制代謝異常線粒體損傷免疫損傷遺傳因素第9頁/共23頁代謝異常CYP450酶活性降低或消失CYP450酶激活產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物與大分子物質(zhì)結(jié)合，產(chǎn)生毒性機(jī)體針對酶中間代謝物與蛋白質(zhì)、DNA所組成的復(fù)合物產(chǎn)生抗體第10頁/共23頁線粒體損傷線粒體膜通透性改變或破裂破壞線粒體的氧化磷酸化，干擾線粒體呼吸鏈，抑制ATP合成抑制線粒體脂肪酸氧化藥物代謝產(chǎn)物引起線粒體DNA損傷第11頁/共23頁免疫損傷藥物及代謝產(chǎn)物激活肝內(nèi)天然免疫細(xì)胞，釋放大量的炎性介質(zhì)，引起肝損傷通過獲得性免疫反應(yīng)引起肝組織損傷第12頁/共23頁遺傳因素CYP450酶及HLA抗原的遺傳多態(tài)性細(xì)胞因子IL-10、IL-14、TNFa的遺傳多態(tài)性第13頁/共23頁臨床分型急性藥物性肝病：最常見，<3個月慢性藥物性肝?。?gt;3個月第14頁/共23頁急性藥物性肝病肝細(xì)胞損傷型：ALT>2倍上限，或ALT/ALP≥5；停藥后1~2月恢復(fù)正常；組織學(xué)特征為肝細(xì)胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤膽汁淤積型：黃疸瘙癢，ALP>2倍上限，或ALT/ALP≤2，組織學(xué)特征為毛細(xì)膽管型膽汁淤積混合型：ALT和ALP>2倍上限，ALT/ALP:2~5第15頁/共23頁慢性藥物性肝病表現(xiàn)為慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉積癥、肝纖維化及肝硬化、膽汁淤積、硬化性膽管炎、肉芽腫性病變和腫瘤等。第16頁/共23頁實驗室及輔助檢查實驗室檢查：ALT和AST

膽紅素

ALP和?-GT影像學(xué)檢查：B超、CT肝組織活檢第17頁/共23頁診斷及鑒別診斷根據(jù)用藥史、停藥后的恢復(fù)情況、再用藥時的反應(yīng)、肝細(xì)胞損傷及膽汁淤積的證據(jù)。RUCAM評分系統(tǒng)

>8:極有可能；6~8很可能有關(guān)；3~5:可能有關(guān)；1~2:可能無關(guān)；≤0:無關(guān)第18頁/共23頁診斷及鑒別診斷需與各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代謝性/遺傳性疾?。╓ilson病、血色病、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥）等鑒別第19頁/共23頁治療治療原則：停用和防止再使用導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)藥物，早期清除和排泄體內(nèi)藥物，并盡可能避免使用藥理作用或化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或相似的藥物，其次是對已存在肝損傷或肝衰竭患者進(jìn)行對癥支持治療第20頁/共23頁治療保肝藥物還原性谷胱甘肽（GSH）甘草類藥物多烯磷脂酰膽堿S-腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸（UDCA）重癥：對癥支持、清除毒物（人工肝）、防治并發(fā)癥、肝移植第21頁/共23頁預(yù)