化學(xué)藥物質(zhì)量研究的一般內(nèi)容

關(guān)于化學(xué)藥物質(zhì)量研究的一般內(nèi)容1第1頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三前言藥品技術(shù)評(píng)價(jià)的核心就是：安全、有效和質(zhì)量可控安全、有效是前提

質(zhì)量可控是保證安全、有效的物質(zhì)基礎(chǔ)；對(duì)質(zhì)量研究各個(gè)階段的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總綜合分析，只有充分結(jié)合藥學(xué)研究的質(zhì)量研究

2第2頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1.質(zhì)量研究工作過(guò)于簡(jiǎn)單，不夠深入，對(duì)制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能給予有效的支持；2.質(zhì)量研究的內(nèi)容不夠全面、且無(wú)針對(duì)性（未結(jié)合制備工藝和穩(wěn)定性研究結(jié)果），不能全面地反映產(chǎn)品的質(zhì)量狀況；3.機(jī)械地認(rèn)識(shí)質(zhì)量研究工作，照搬其他品種的模式或硬套指導(dǎo)原則，不能反映產(chǎn)品的個(gè)性化特點(diǎn)；4.方法學(xué)研究工作比較粗糙，很少考慮方法選擇地合理性（無(wú)不同方法的對(duì)比研究）及所用方法的互補(bǔ)性；5方法的驗(yàn)證工作比較盲目，對(duì)哪些試驗(yàn)項(xiàng)目的方法需要驗(yàn)證及驗(yàn)證內(nèi)容的重點(diǎn)不十分清楚，往往漏掉重要的驗(yàn)證內(nèi)容，使審評(píng)人員無(wú)法判斷方法的可行性；6.我國(guó)新藥申報(bào)分為申請(qǐng)臨床研究和申報(bào)生產(chǎn)兩個(gè)階段，研發(fā)者大多僅重視臨床前的質(zhì)量研究工作，而忽視申報(bào)生產(chǎn)，以及工業(yè)化生產(chǎn)后因規(guī)模及其他變化導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量變化的質(zhì)量研究工作。研發(fā)工作中的共性問(wèn)題3第3頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三制訂科學(xué)合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提是要針對(duì)所研發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)行全面、系統(tǒng)、深入的質(zhì)量研究工作。地位及關(guān)系：質(zhì)量研究是質(zhì)量控制研究的重要組成部分質(zhì)量控制研究包括：原料藥的制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究，制劑的處方工藝研究，產(chǎn)品的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，以及穩(wěn)定性研究等整個(gè)藥學(xué)部分的研究。

（一）質(zhì)量研究目的4第4頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（二）質(zhì)量研究的地位

及與藥學(xué)研究其它方面的關(guān)系原料藥的制備工藝研究與質(zhì)量研究的關(guān)系原料藥的制備工藝研究可以為確定質(zhì)量研究的內(nèi)容提供信息，因?yàn)楣に嚤旧碇苯犹崾玖速|(zhì)量研究應(yīng)關(guān)注的純度問(wèn)題。起始原料、試劑、溶劑和催化劑——雜質(zhì)路線及反應(yīng)條件——反應(yīng)中間體、異構(gòu)體、副反應(yīng)產(chǎn)物質(zhì)量研究的結(jié)果可以驗(yàn)證工藝的合理性和可行性5第5頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三化合物結(jié)構(gòu)和質(zhì)量研究的關(guān)系化合物的結(jié)構(gòu)類型和結(jié)構(gòu)特征可以提示質(zhì)量研究的方法鑒別方法、檢查方法和含量測(cè)定等如特征官能團(tuán)、異構(gòu)體、晶型、結(jié)晶水的鑒別和檢查，還可以根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分析可能的降解產(chǎn)物等。質(zhì)量研究的結(jié)果也可以驗(yàn)證其結(jié)構(gòu)的正確性。如含水情況等。

（二）質(zhì)量研究的地位

及與藥學(xué)研究其它方面的關(guān)系6第6頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三劑型、處方工藝和質(zhì)量研究的關(guān)系結(jié)合劑型的特點(diǎn)、給藥途徑和制備工藝確定～透皮制劑——釋放度脂質(zhì)體——粒度、包封率、泄漏率和有機(jī)溶劑殘留口服固體制劑——溶出度/釋放度注射劑——pH、無(wú)菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等

（二）質(zhì)量研究的地位

及與藥學(xué)研究其它方面的關(guān)系7第7頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量研究的關(guān)系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量研究工作的高度總結(jié)和概括，是控制產(chǎn)品質(zhì)量的直接措施，當(dāng)然質(zhì)量更取決于GMP，～中的項(xiàng)目能靈敏反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，限度要依據(jù)安全性和有效性的研究結(jié)果確定。有些項(xiàng)目的限度還要參考穩(wěn)定性研究結(jié)果。質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基礎(chǔ)。（二）質(zhì)量研究的地位

及與藥學(xué)研究其它方面的關(guān)系8第8頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三穩(wěn)定性研究和質(zhì)量研究的關(guān)系穩(wěn)定性研究可以提示質(zhì)量研究的內(nèi)容（二）質(zhì)量研究的地位

及與藥學(xué)研究其它方面的關(guān)系9第9頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（三）本課程的預(yù)期目標(biāo)

質(zhì)量研究工作要緊緊圍繞產(chǎn)品、圍繞著試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行，以“需要”和“滿足要求”為原則，既要避免“大而全”，又要避免“千篇一律”。質(zhì)量研究工作貫穿藥品研發(fā)和生產(chǎn)全過(guò)程，而不是研究一次，終身受用，要根據(jù)質(zhì)量變化情況進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量研究和方法再驗(yàn)證，強(qiáng)化該工作的一貫性。

最終目標(biāo)是提高研發(fā)水平，規(guī)范申報(bào)資料，減少發(fā)補(bǔ)。10第10頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三二、確定質(zhì)量研究的主要內(nèi)容

（一）、確定質(zhì)量研究的內(nèi)容需要考慮的幾個(gè)方面1、

所研制的產(chǎn)品特性2、

制備工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響3、

藥品的穩(wěn)定性4、

文獻(xiàn)資料11第11頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1.

研制的產(chǎn)品特性原料藥一般要考慮其結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)等；如單一光學(xué)異構(gòu)體藥物要進(jìn)行異構(gòu)體雜質(zhì)的研究、溶于水的成鹽藥物要進(jìn)行酸度研究等。制劑則要考慮不同劑型的特點(diǎn)、臨床用法，以及輔料對(duì)制劑安全性和有效性的影響；如口服固體制劑要進(jìn)行溶出度研究、緩釋制劑要進(jìn)行釋放度研究、脂質(zhì)體要進(jìn)行粒度和包封率等研究，注射劑要進(jìn)行pH、無(wú)菌和熱原（或細(xì)菌內(nèi)毒素）研究，眼用制劑中含有防腐劑、注射劑中含有抗氧劑或穩(wěn)定劑等也要進(jìn)行研究。

12第12頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2.

制備工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響原料藥在合成過(guò)程中所用的起始原料及試劑、合成中間體及副反應(yīng)產(chǎn)物、以及有機(jī)溶劑等對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量有影響的內(nèi)容均要進(jìn)行研究。因制劑的輔料不同、工藝不同產(chǎn)生的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及降解產(chǎn)物等也應(yīng)進(jìn)行研究。同時(shí)還應(yīng)對(duì)生產(chǎn)規(guī)模的變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的內(nèi)容進(jìn)行研究（產(chǎn)生新的雜質(zhì)或/和原有雜質(zhì)量的增加等）。

13第13頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三3.藥品的穩(wěn)定性確定質(zhì)量研究?jī)?nèi)容時(shí)還應(yīng)考慮藥品穩(wěn)定性方面的特點(diǎn)，通常要考慮在儲(chǔ)存過(guò)程中質(zhì)量可能的變化的情況。根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性的特點(diǎn)設(shè)置質(zhì)量研究的內(nèi)容，如晶型再儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生變化，就要對(duì)晶型（具有晶型選擇性的藥物）進(jìn)行研究；頭孢類抗生素再儲(chǔ)存過(guò)程中易形成聚合物，就要對(duì)聚合物進(jìn)行研究；某些藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中易發(fā)生降解，就要對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行研究。

14第14頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三4.文獻(xiàn)資料對(duì)仿制國(guó)外或國(guó)內(nèi)已上市的產(chǎn)品，還要參考有關(guān)的文獻(xiàn)資料，確定是否需要進(jìn)行質(zhì)量研究的內(nèi)容。15第15頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（二）、質(zhì)量研究用樣品的要求采用多批（至少三批）進(jìn)行，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。藥品臨床前的質(zhì)量研究工作可采用有一定規(guī)模制備的樣品進(jìn)行。臨床期間應(yīng)對(duì)中試放大或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的多批樣品進(jìn)行質(zhì)量研究工作。16第16頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（三）、原料藥質(zhì)量研究的

一般內(nèi)容原料藥的研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行。原料藥的一般研究項(xiàng)目包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。

17第17頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1.性狀：1.1外觀、色澤、嗅、味、結(jié)晶性1.2溶解度1.3熔點(diǎn)或熔距1.4旋光或比旋度1.5吸收系數(shù)等1.6其它：相對(duì)密度、凝點(diǎn)、餾程、折光率、粘度、碘值、酸值、皂化值、羥值等。

18第18頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2.鑒別：目的是確定被測(cè)物為目標(biāo)化合物。采用的方法應(yīng)具備專屬性、靈敏度、重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便。2種以上，從不同角度來(lái)驗(yàn)證目標(biāo)化合物。必要時(shí)對(duì)異構(gòu)體藥物要有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)（手性環(huán)境）。

19第19頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三3.檢查

3.1雜質(zhì)3.2有機(jī)溶劑殘留3.3晶型：因物質(zhì)的晶型不同，其物理化學(xué)性質(zhì)會(huì)有不同（如熔點(diǎn)、溶解度和穩(wěn)定性等），并可能對(duì)吸收有影響，進(jìn)而影響生物利用度；故應(yīng)對(duì)結(jié)晶藥物的晶型進(jìn)行研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象。尤其對(duì)難溶性藥物，其晶型如果影響藥物的有效性、安全性及穩(wěn)定性時(shí)，則必須進(jìn)行晶型的研究。熔點(diǎn)、紅外吸收光譜、粉末X－射線衍射、熱分析——專屬性——選擇有效晶型。3.4粒度：用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥——安全性、有效性3.5溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度：前二者是控制不溶性雜質(zhì)和產(chǎn)色雜質(zhì)的有效方法3.6干燥失重和水分：原料藥常規(guī)——區(qū)分結(jié)晶水和吸附水。3.7異構(gòu)體：順?lè)串悩?gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，可能存在不同的藥效或活性3.8其它：根據(jù)研制產(chǎn)品的具體情況，以及工藝和儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生的變化有針對(duì)性地設(shè)置檢查研究項(xiàng)目。如聚合物的平均分子量等?？股仡愃幬锘蚬┳⑸溆玫脑纤帲o(wú)菌粉末直接分裝），必要時(shí)檢查異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無(wú)菌等。

20第20頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1.含量（效價(jià)）測(cè)定——原料藥的主要指標(biāo)之一理化方法測(cè)定藥物含量——含量測(cè)定生物或酶化學(xué)法——效價(jià)測(cè)定

21第21頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三原料藥質(zhì)量研究的重點(diǎn)內(nèi)容1安全性相關(guān)：有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、特殊雜質(zhì)、有機(jī)溶劑殘留2有效性相關(guān)：晶型、粒度等22第22頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三化學(xué)原料藥質(zhì)量研究中的常見(jiàn)問(wèn)題與分析

邵穎

常見(jiàn)問(wèn)題分析

研究項(xiàng)目不全未充分分析藥物的結(jié)構(gòu)特征：成鹽、旋光、聚合等未充分分析藥物的理化性質(zhì)：熔點(diǎn)、晶型、顏色、溶解度、水分等忽視了制備工藝中使用的有機(jī)溶媒或特殊試劑忽視了具體的制備工藝過(guò)程：特定工藝引入的雜質(zhì)、方法專屬性未考慮藥物的用途與用法：注射用、長(zhǎng)期使用的制劑原料23第23頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三方法學(xué)研究不規(guī)范方法學(xué)選擇的依據(jù)不足理論或文獻(xiàn)方法驗(yàn)證不系統(tǒng)專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等（有關(guān)物質(zhì)、有機(jī)溶劑殘留、含量）?！獌?nèi)容不全、重點(diǎn)不明、方法不科學(xué)。三、數(shù)據(jù)積累有限——最好有放大的工藝參數(shù)研究24第24頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（四)、制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容

結(jié)合制劑工藝、劑型，也包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。

鑒別：注意排除輔料干擾25第25頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三檢查:除通則項(xiàng)目外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂其他的檢查項(xiàng)目

口服片劑、膠囊溶出度、雜質(zhì)、脆碎度—片劑緩釋制劑、腸溶制劑、透皮吸收制劑釋放度小劑量制劑含量均勻度：10mg/5%;2mg/2%;25mg注射劑pH、溶液顏色、無(wú)菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等注射用粉末、凍干品干燥失重或水分大輸液重金屬、不溶性微粒26第26頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三制劑質(zhì)量研究中的常見(jiàn)問(wèn)題與分析

陳海峰制劑質(zhì)量研究工作通常必須考慮輔料和工藝的影響，緊扣劑型特點(diǎn)常見(jiàn)問(wèn)題1.項(xiàng)目不全：常規(guī)項(xiàng)目、理化性質(zhì)、工藝、穩(wěn)定性、臨床2.分析方法選擇不當(dāng)：原料藥的理化特征、處方忽略制劑本身的影響忽略了臨床應(yīng)用特點(diǎn)：溶出介質(zhì)忽略了穩(wěn)定性研究結(jié)果分析方法未能通過(guò)方法驗(yàn)證3.方法學(xué)驗(yàn)證不充分：輔料27第27頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三三、方法學(xué)研究（一）方法的選擇1.方法選擇的一般原則應(yīng)針對(duì)研究項(xiàng)目的目的選擇。依據(jù)：文獻(xiàn)、理論及試驗(yàn)；盡量選擇不同原理的鑒別方法：化學(xué)法、色譜法、光譜法——方法之間的互補(bǔ)性；常規(guī)項(xiàng)目參考藥典，鑒別項(xiàng)——專屬性；檢查項(xiàng)——專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確度；含量——專屬性和準(zhǔn)確度；有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定通常要采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行對(duì)比研究，擇優(yōu)選擇。28第28頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2.常規(guī)項(xiàng)目建議參照現(xiàn)行藥典3.針對(duì)所研制產(chǎn)品的試驗(yàn)方法鑒別：明確反應(yīng)原理制劑的鑒別方法要求盡可能與原料同，但需注意：輔料可能的干擾、濃度低——靈敏度溶出度：儀器校正、選擇方法、轉(zhuǎn)速、介質(zhì)（水、鹽酸、緩沖液，脫氣）、取樣時(shí)間、取樣點(diǎn)等。UV盡量不用有毒、易揮發(fā)溶劑

29第29頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（二）方法的驗(yàn)證1.方法的驗(yàn)證目的：檢驗(yàn)分析方法是否滿足要求2.原則：a.藥典方法；b.修訂方法；3.方法驗(yàn)證的工作3.1確定需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)項(xiàng)目3.2驗(yàn)證重點(diǎn)3.3具體內(nèi)容：專屬性、線性(0.997/0.98)、范圍（20％）、準(zhǔn)確度——回收率（1％、2％）、精密度(三個(gè)層次)、檢測(cè)限（2-3倍的信噪比）、定量限（10倍的信噪比）、耐用性和系統(tǒng)適應(yīng)性等。

30第30頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三項(xiàng)目鑒別試驗(yàn)雜質(zhì)限度試驗(yàn)雜質(zhì)定量試驗(yàn)含量測(cè)定準(zhǔn)確度--★★精密度--★★專屬性★★★★檢測(cè)限-★--定量限----線性--★★范圍--★★31第31頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三四、質(zhì)量研究的階段性和延續(xù)性（一）

臨床前：應(yīng)盡可能全面（二）

臨床期間：放大積累、是否發(fā)生不良事件上市后：上市后標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)提高。32第32頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三五、方法的再驗(yàn)證

（一）

必要性（二）

原則（三）

內(nèi)容1.

變更原料藥的合成工藝（雜質(zhì)檢查方法的專屬性、含量測(cè)定方法的專屬性和準(zhǔn)確度）2.

變更制劑的處方（鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定方法的專屬性、準(zhǔn)確度）3.

改換制劑用原料藥的生產(chǎn)單位（雜質(zhì)檢查方法的專屬性、含量測(cè)定方法的專屬性和準(zhǔn)確度）4.

改變分析方法（專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性和范圍）5.

仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品（參考變更原料藥的合成工藝和變更制劑的處方進(jìn)行）33第33頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三六、總結(jié)

一般性、針對(duì)性，兼顧文獻(xiàn)；方法互補(bǔ)，滿足要求并非每個(gè)都需要、嚴(yán)格（謹(jǐn)）充分貫穿研發(fā)生產(chǎn)全過(guò)程，支持質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定和修訂不斷完善，以實(shí)現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量的有效控制34第34頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期三質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立和修訂的關(guān)系

陳震

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

檢測(cè)項(xiàng)目確定的一般原則：準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn)便、快速—