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文檔簡介

周黎明四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心第三十八章抗菌藥物概論Theprincipleofantibacterialagent

第三十八章抗菌藥物概論Theprincipleofantibacterialagent

內(nèi)容提要1.抗菌素藥物與細(xì)菌、機體的關(guān)系2.抗菌藥物的常用術(shù)語3.抗菌藥物的作用機制4.細(xì)菌耐藥性5.抗菌藥物合理應(yīng)用原則抗菌藥物概論化學(xué)治療(chemotherapy):對所有病原體,包括微生物、寄生蟲、甚至腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療??刮⑸锼帲╝ntimicrobialdrug)是指用于治療病原微生物所致感染性疾病的藥物。主要包括抗菌藥物(antibacterialdrugs),抗真菌藥(antifungaldrugs)和抗病毒藥(antiviraldrugs)。機體-抗菌藥-細(xì)菌之間的關(guān)系抗菌藥物的常用術(shù)語

抗菌藥(antibacterialdrugs)

對細(xì)菌有抑制和殺滅作用的藥物,抗生素和人工合成藥物(磺胺類和喹諾酮類等)抗生素(antibiotics)

1.由各種微生物(包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬)產(chǎn)生,能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì)。

2.抗生素分為天然的和人工半合成的,前者由微生物產(chǎn)生,后者是對天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的半合成產(chǎn)品??咕V(antibacterialspectrum)

抗菌藥物的抗菌范圍。廣譜抗菌藥指對多種病原微生物有效的抗菌藥,如四環(huán)素(tetracycline)、氯霉素(chloromycetin)窄譜抗菌藥指僅對一種細(xì)菌或局限于某屬細(xì)菌有抗菌作用的藥物,如異煙肼(isoniazid)僅對結(jié)核桿菌有作用,而對其他細(xì)菌無效??咕幬锏目咕V是臨床選藥的基礎(chǔ)??咕幬锏某S眯g(shù)語

抑菌藥(bacteriostaticdrugs)

*

是指僅具有抑制細(xì)菌生長繁殖而無殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物,如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥(bactericidaldrugs)

*

是指具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物,如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等??咕幬锏某S眯g(shù)語最低抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)

*測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標(biāo)。

*指在體外培養(yǎng)細(xì)菌18~24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度(minimumbactericidalconcentration,MBC)

*是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標(biāo)。

*能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。

*有些藥物的MIC和MBC很接近,如氨基苷類抗生素,有些藥物的MBC比MIC大,如β-內(nèi)酰胺類抗生素??咕幬锏某S眯g(shù)語化療指數(shù)(chemotherapeuticindex,CI)

*

是評價化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo),常以化療藥物的半數(shù)動物致死量LD50與治療感染動物的半數(shù)有效量ED50之比來表示:LD50/ED50,

*化療指數(shù)越大,表明該藥物的毒性越小,臨床應(yīng)用價值越高。

抗菌藥物的常用術(shù)語抗生素后效應(yīng)(postantibioticeffect,

PAE)

*細(xì)菌與抗生素短暫接觸,抗生素濃度下降,低于

MIC或消失后,細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)

抗菌藥物的常用術(shù)語首次接觸效應(yīng)(firstexposeeffect)

*抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時有強大的抗菌效應(yīng),再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸,并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng),需要間隔相當(dāng)時間(數(shù)小時)以后,才會再起作用。

*氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥物的作用機制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成2.改變胞漿膜的通透性3.抑制蛋白質(zhì)的合成4.影響核酸和葉酸代謝

抗菌藥物的作用機制細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性(bacterialresistance)是細(xì)菌產(chǎn)生對抗生素不敏感的現(xiàn)象,產(chǎn)生原因是細(xì)菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。

1.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因2.耐藥性的種類3.耐藥的機制4.耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式5.多重耐藥的產(chǎn)生與對策細(xì)菌耐藥性1.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因

*天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級代謝物,用以抵御其它微生物,保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì)

*人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物,微生物接觸到抗菌藥,也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物,形成耐藥性。2.耐藥性的種類

*固有耐藥(intrinsicresistance)固有耐藥性又稱天然耐藥性,是由細(xì)菌染色體基因決定,代代相傳,不會改變的,如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐藥;

*獲得性耐藥(acquiredresistance)。獲得性耐藥是由于細(xì)菌與抗生素接觸后,由質(zhì)粒介導(dǎo),通過改變自身的代謝途徑,使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生

β-內(nèi)酰胺酶而對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。細(xì)菌耐藥性3.耐藥的機制

⑴產(chǎn)生滅活酶:⑵抗菌藥物作用靶位改變⑶改變細(xì)菌外膜通透性:⑷影響主動流出系統(tǒng):細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生滅活酶:使抗菌藥物失活細(xì)菌產(chǎn)生的抗菌藥物滅活酶是耐藥性產(chǎn)生的最重要機制之一,使抗菌藥物在作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)。①β-內(nèi)酰胺酶:

*

由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。

*

對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥,使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解而使該抗生素喪失抗菌作用。細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性②氨基苷類抗生素鈍化酶:

*細(xì)菌在接觸氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用。

*常見的氨基苷類鈍化酶有乙?;?、腺苷化酶和磷酸化酶。③其它酶類:

*細(xì)菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素

*產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

*金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素??咕幬镒饔冒形桓淖儯孩儆捎诟淖兞思?xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白②細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白③靶蛋白數(shù)量的增加耐藥的機制改變細(xì)菌外膜通透性:耐藥的機制改變細(xì)菌外膜通透性:

*很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱,主要是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi),故產(chǎn)生天然耐藥。

*細(xì)菌接觸抗生素后,可以通過改變通道蛋白(porin)的性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥。影響主動流出系統(tǒng):

*

細(xì)菌將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外功能增強。

耐藥的機制多重耐藥的概念:細(xì)菌對多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistance

MDR),又名多藥耐藥。

多重耐藥抗菌藥物合理應(yīng)用原則1.盡早確定病原菌2.按適應(yīng)證選藥3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用5.防止抗菌藥物的不合理使用6.患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用盡早確定病原菌

*對其進(jìn)行體外抗菌藥物敏感試驗,從而有針對性的選用抗菌藥物。*如果病人感染癥狀很重,可在臨床診斷的基礎(chǔ)上預(yù)測最可能的致病菌種,*根據(jù)細(xì)菌對各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的變遷,選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行經(jīng)驗性的治療??咕幬锖侠響?yīng)用原則按適應(yīng)證選藥

*

各種抗菌藥物有不同的抗菌譜,即使有相同抗菌譜的藥物還存在藥效學(xué)和藥動學(xué)的差異,故各種抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。

*

例如,廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物,然而目前報道大腸埃希菌的耐藥已達(dá)80%,所以嚴(yán)重的大腸埃希菌感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治療??咕幬锖侠響?yīng)用原則抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用

預(yù)防用藥僅限于以下幾種情況:

芐星青霉素,普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風(fēng)濕性心臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風(fēng)濕熱的兒童和成人,以防風(fēng)濕熱的發(fā)作,而且需數(shù)年以上療程的預(yù)防用藥,直到病情穩(wěn)定;②

若在流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié),可用磺胺嘧啶口服做預(yù)防用藥;③進(jìn)入瘧疾區(qū)的人群在進(jìn)入前二周開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛的復(fù)方制劑,時間不宜超過3個月;抗菌藥物合理應(yīng)用原則抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

(1)聯(lián)合用藥的適應(yīng)證:①

不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染,為擴大抗菌范

圍可選聯(lián)合用藥,待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥;②

單一抗菌藥物尚不能控制的感染;③

結(jié)核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療;

聯(lián)合用藥的目的是利用藥物的協(xié)同作用而減少用藥劑量和提高療效,從而降低藥物的毒性和不良反應(yīng)??咕幬锖侠響?yīng)用原則(2)聯(lián)合應(yīng)用的可能效果:

一般將抗菌藥物作用性質(zhì)分為四大類型:

*

第一類為繁殖期殺菌藥(I),如β-內(nèi)酰胺類抗生素;

*

第二類為靜止期殺菌藥(II),如氨基苷、多粘菌素類抗生素等,它們對繁殖期、靜止期細(xì)菌都有殺菌作用;

*

第三類為快速抑菌藥(III),如四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類;

*

第四類為慢速抑菌藥(IV),如磺胺類藥物等??咕幬锖侠響?yīng)用原則

聯(lián)合應(yīng)用的四種效果:

*

產(chǎn)生協(xié)同(I+II)

*

拮抗(I+III)

*

相加(III+IV)

*

無關(guān)或相加(I+IV)??咕幬锖侠響?yīng)用原則防止抗菌藥物的不合理使用①

病毒感染②

原因未明的發(fā)熱患者③

除非皮膚感染必須局部應(yīng)用抗菌藥時使用應(yīng)盡量避免皮膚粘膜的局部應(yīng)用④

劑量要適宜,療程要足夠抗菌藥物合理應(yīng)用原則患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用

*

腎功能減退:應(yīng)避免使用主要經(jīng)腎排泄的而對腎臟有損害的抗菌藥物;

*

肝功能減退:避免使用主要經(jīng)肝代謝的而對肝臟有損害的抗菌藥物;

*

對新生兒,兒童

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