第四章藥物制劑的穩(wěn)定性研究演示文稿

第四章藥物制劑的穩(wěn)定性研究演示文稿當(dāng)前1頁，總共22頁。優(yōu)選第四章藥物制劑的穩(wěn)定性研究當(dāng)前2頁，總共22頁。結(jié)晶成長、乳劑分層物理不穩(wěn)定性化學(xué)不穩(wěn)定性生物學(xué)不穩(wěn)定性水解，氧化，還原導(dǎo)致的藥物含量變化、色澤變化微生物污染引起藥物的酶敗、分解、變質(zhì)概念

穩(wěn)定性是指藥物在體外發(fā)生變化的難易程度。概述當(dāng)前3頁，總共22頁。概述物理穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性生物學(xué)穩(wěn)定性保證制劑的安全有效、合理設(shè)計(jì)劑型、預(yù)測(cè)制劑的有效期、提高經(jīng)濟(jì)效益研究意義當(dāng)前4頁，總共22頁。第二節(jié)藥物穩(wěn)定性化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

20世紀(jì)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理來評(píng)價(jià)藥物的穩(wěn)定性。一、反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間關(guān)系的參數(shù)。反應(yīng)級(jí)數(shù)類別多種。多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)或偽一級(jí)反應(yīng)進(jìn)行處理。當(dāng)前5頁，總共22頁。（一）零級(jí)反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)的反應(yīng)。零級(jí)微分速率方程為：

積分式為：C0-C=k0t或C=C0-k0tk0量綱為[濃度].[時(shí)間]-1當(dāng)前6頁，總共22頁。（二）一級(jí)反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)，其微分速率方程為:

積分式為:lgC=kt/2.303+lgCo或C=Coe-kt

式中，k量綱為[時(shí)間]-1。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。當(dāng)前7頁，總共22頁。

通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時(shí)間稱為半衰期（halflife）,記作t1/2。在恒溫時(shí)，t1/2與反應(yīng)物的濃度無關(guān)。

對(duì)于藥物降解，常用降解10%所需的時(shí)間，稱有效期，記作t0.9。在恒溫時(shí)，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。

當(dāng)前8頁，總共22頁。（三）二級(jí)反應(yīng)和偽一級(jí)反應(yīng)

反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度CA、CB的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。當(dāng)CA＞＞CB時(shí)或CB保持恒定不變，則反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征(反應(yīng)速率僅與CA有關(guān)），故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如：在酸或堿的催化下所發(fā)生的酯的水解，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。

當(dāng)前9頁，總共22頁。級(jí)數(shù)微分式積分式半衰期有效期k的單位零級(jí)濃度時(shí)間-1

一級(jí)時(shí)間-1

二級(jí)濃度-1時(shí)間-1

n級(jí)(n1)濃度n-1時(shí)間-1

反應(yīng)速率的方程極其特征特征當(dāng)前10頁，總共22頁。例題：1一個(gè)藥物的水溶液濃度為0.1mol/L，其降解速率常數(shù)為0.05年－1，則其有效期為多少？2例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一個(gè)月其含量變?yōu)?00IU/ml。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)問：①降解半衰期為多少？②第40天的含量變?yōu)槎嗌伲竣矍蟠巳芤旱挠行?。?dāng)前11頁，總共22頁。二、溫度的影響與穩(wěn)定性預(yù)測(cè)

（一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程

大多數(shù)反應(yīng)，溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，當(dāng)溫度升高時(shí)，絕大多數(shù)的化學(xué)反應(yīng)速率增大。反應(yīng)速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式：

式中,A——頻率因子；E——活化能；R——?dú)怏w常數(shù)。將上式取對(duì)數(shù)，則公式的形式變?yōu)椋?/p>

或

當(dāng)前12頁，總共22頁。穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)1.反應(yīng)級(jí)數(shù)：

-dC/dt=kcn零級(jí)反應(yīng)：n=0,C=C0-k0tt1/2=0.5C0/k0;t0.9=0.1C0/K0一級(jí)反應(yīng)：n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/k；t0.9=0.1054/k2.溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響：

Arrhenius方程：

k=Ae-E/RT

lgk=-E/2.303RT+lgA

A為頻率因子；E為活化能；R為氣體常數(shù)；T為絕對(duì)溫度值對(duì)不同的反應(yīng)，溫度升高，活化能越大的反應(yīng)，其反應(yīng)速率增加得越多當(dāng)前13頁，總共22頁。制劑中藥物的化學(xué)降解途徑酯水解：RCO-OR’RCOOH+HOR’酰胺類水解：

RCO-NH-R’RCOOH+H2NR’酚類藥物：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡烯醇類藥物：維生素C其他類藥物：芳胺類、噻嗪類、吡唑酮類異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)聚合脫羧氧化其他反應(yīng)水解當(dāng)前14頁，總共22頁。處方因素：pH值：對(duì)水解和氧化均有較大的影響水解：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法當(dāng)前15頁，總共22頁。處方因素：廣義酸堿催化：加入的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿，對(duì)有些藥物具有催化作用。溶劑：非水溶劑可能會(huì)降低某些藥物的水解。

lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε離子強(qiáng)度：

lgk=lgk0+1.02ZAZBμ1/2表面活性劑、處方基質(zhì)或賦形劑影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法當(dāng)前16頁，總共22頁。外界因素：溫度：

Arrhenius方程：k=Ae-E/RT光線：酚類、分子結(jié)構(gòu)中有雙鍵的藥物：硝普鈉、氯丙嗪。避光操作、棕色瓶或容器內(nèi)襯黑紙保存氧（空氣）：氧化作用穩(wěn)定措施：a.水通CO2（留氧0.05ml/L）或N2（留氧0.36ml/L）b.加入抗氧劑：弱酸性藥物：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉弱堿性藥物：硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉油溶性抗氧劑：BHA、BHT、Vit-Ec.加入?yún)f(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸、磷酸影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法當(dāng)前17頁，總共22頁。外界因素：金屬離子：銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛

盡量避免金屬器具 加入金屬螯合劑：EDTA、枸櫞酸、酒石酸、磷酸濕度和水分：--------液相反應(yīng)包裝材料：氧化作用

玻璃：化學(xué)惰性、不透氣、但可能釋放堿性物質(zhì)或脫落碎片，易碎

塑料：質(zhì)輕、不易碎、但透氣、透濕、有吸附性

影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法當(dāng)前18頁，總共22頁。影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法控制溫度調(diào)節(jié)pH值改變?nèi)軇┗蚩刂扑旨皾穸缺芄怛?qū)逐氧氣加入抗氧劑或金屬離子絡(luò)合劑當(dāng)前19頁，總共22頁。改進(jìn)劑型或生產(chǎn)工藝，如制成固體制劑，制成微囊、包合物或采用粉末直接壓片或包衣工藝影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法A制備穩(wěn)定的衍生物加入干燥劑及改善包裝B穩(wěn)定化的其他方法當(dāng)前20頁，總共22頁。藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)（一批原料藥）、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)（三批原料或制劑）供試品是一定規(guī)模生產(chǎn)的，工藝和處方與大生產(chǎn)相一致。供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與前期及后期一致A

CB

留樣觀察法——基本要求后兩者試驗(yàn)的容器和包裝與上市產(chǎn)品一致D

當(dāng)前21頁，總共22頁。藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法step1step2step3step4step5預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)溫度和