非甾體抗炎藥在臨床應(yīng)用的安全性

關(guān)于非甾體抗炎藥在臨床應(yīng)用的安全性第1頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

前言非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用的藥物。由于它有較強(qiáng)的抗炎止痛效果，能夠快速緩解臨床癥狀，已被作為抗風(fēng)濕治療的一線藥物。有關(guān)統(tǒng)計(jì)表明，在使用NSAIDs的人群中，有20％～25％的患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。第2頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日主要內(nèi)容一、胃腸道安全性二、肝臟安全性三、腎安全性四、心血管安全性五、其它方面六、臨床工作中如何選用NSAIDs第3頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日一、胃腸道安全性

傳統(tǒng)的NSAIDs引起胃腸道的不良反應(yīng)較多見(jiàn)，重要原因是由于NSAIDs抑制了環(huán)氧化酶（COX），阻止前列腺素（PG）的合成，因此在抗炎止痛的同時(shí)，也造成了胃腸道的不良反應(yīng)，表現(xiàn)消化不良，消化道潰瘍、出血等。第4頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

來(lái)自美國(guó)食品和藥品管理局的一份報(bào)告指出

“NSAIDs可誘發(fā)上消化道出血、潰瘍或穿孔。其發(fā)生率在NSAIDs治療3～6個(gè)月的患者中是1%，治療1年者為2%～4%，并且這一比率隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)不斷增高。而未接受治療者中這一比率為0.1%～0.2%”。第5頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日?qǐng)?bào)告還特別強(qiáng)調(diào)“即使短期使用NSAIDs治療也并非完全沒(méi)危險(xiǎn)”。一項(xiàng)利用膠囊腸鏡進(jìn)行的研究也證實(shí)，短期使用NSAIDs（如緩釋雙氯芬酸治療2周）即可導(dǎo)致68%～75%志愿者出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的小腸損害。第6頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日國(guó)外資料報(bào)道：美國(guó)有1400萬(wàn)骨性關(guān)節(jié)炎患者長(zhǎng)期服用NSAIDs，每年由NSAIDs而造成胃腸道損害人數(shù)占2％～3％，每年死于胃腸損害并發(fā)癥者至少有2000人；英國(guó)每年約有200人死于服用NSAIDs而造成的胃腸道副作用。第7頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日國(guó)內(nèi)資料報(bào)告：有15％～25％的病人因服用NSAIDs發(fā)生消化不良，同時(shí)鏡檢發(fā)現(xiàn)，有20％的病人因服用NSAIDs導(dǎo)致消化潰瘍，且絕大多數(shù)病人沒(méi)有癥狀。另一份報(bào)道顯示：在長(zhǎng)期服用NSAIDs病人中，大約有15％～25％的患者發(fā)生消化潰瘍，其中有小于1％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥如出血或穿孔。第8頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日另有多篇資料報(bào)道，在上消化道出血的患者中因NSAIDs致消化出血占25％左右，且觀察到出血一般多發(fā)生在服藥一周左右。有潰瘍出血史、年老或同時(shí)使用激素、抗凝劑者，均是造成胃腸道不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素。并且提示合用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）可以預(yù)防NSAIDs引起的胃粘膜損傷。第9頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、肝臟安全性

NSAIDs對(duì)肝臟毒性較輕，約有15％患者服用NSAIDs后可有轉(zhuǎn)氨酶水平升高，膽紅素增多等。老年人、腎功能減退和基礎(chǔ)肝病者為高危人群。第10頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日盡管說(shuō)嚴(yán)重的肝功能損害較少見(jiàn)。但有資料報(bào)告：長(zhǎng)期大劑量使用撲熱息痛可導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害。雙氯芬酸及保泰松的肝臟不良反應(yīng)高于其它NSAIDs，且嚴(yán)重的或致死性肝損害較多。前些年，在歐洲某些國(guó)家，曾報(bào)告過(guò)尼美舒利的肝臟不良反應(yīng)，一度被限制使用，主要是擔(dān)憂嚴(yán)重的肝毒性反應(yīng)。第11頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日三、腎安全性

NSAIDs引起腎損害的表現(xiàn)為急性腎功不全，間質(zhì)性腎炎，腎乳頭壞死及水鈉潴溜，高血鉀等。發(fā)生率占3％～5％。主要見(jiàn)于長(zhǎng)期大劑量用藥者。傳統(tǒng)NSAIDs對(duì)腎臟有一定毒性，已得到證實(shí)，吲哚美辛引起急性腎衰風(fēng)險(xiǎn)最高；雙氯芬酸，萘普生，吡羅昔康，布洛芬也會(huì)引起急性腎衰。第12頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日特異性COX-2抑制劑（昔布類）上市初期，誤認(rèn)為具有良好的腎臟安全性，后經(jīng)廣泛應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，也有腎損害發(fā)生。來(lái)自澳大利亞藥物不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)報(bào)告，1999年10月至2000年4月收到919份萬(wàn)絡(luò)（羅非昔布）可疑不良反應(yīng)，其中有9例急性腎衰報(bào)告，另有資料報(bào)道，兩種昔布類藥上市后在美國(guó)引起腎衰患者264例，其中老年和女性居多。從上提示我們，昔布類藥物在腎安全方面存在一定問(wèn)題。第13頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日心衰、低蛋白、老年人、使用利尿劑等，對(duì)這些危險(xiǎn)因素，應(yīng)慎重用藥，對(duì)于這類病人，主張選用萘丁美酮，該藥在進(jìn)入腎臟之前被轉(zhuǎn)化為非活性代謝產(chǎn)物，因此對(duì)腎臟的PG合成較少影響。第14頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日四、心血管安全性

國(guó)內(nèi)有報(bào)道心血管病發(fā)病率0.5％。最突出的是高血壓、心衰、心梗或中風(fēng)等。所有NSAIDs均有潛在的心血管病風(fēng)險(xiǎn)，但以特異性COX-2抑制劑（昔布類）尤為突出?？赡芘c只抑制COX-2導(dǎo)致PGI2的合成較少和TXA2相對(duì)增多，使抗栓與致栓平衡破壞。第15頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2000年一項(xiàng)納入8000人的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎觀察，目的是觀察萬(wàn)絡(luò)與萘普生的胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，結(jié)果顯示雖然萬(wàn)絡(luò)胃腸道反應(yīng)比萘普生少，但心血管風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。隨后來(lái)自萬(wàn)絡(luò)預(yù)防腺瘤息肉的試驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)期服用(大于18個(gè)月)此藥，可使嚴(yán)重的心血管事件增加一倍，于是04年9月被迫撤出市場(chǎng)。第16頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日同年11月，一項(xiàng)類似的試驗(yàn)顯示，塞來(lái)昔布400mg/d和800mg/d分別使心血管事件增加2.5倍和3.4倍。另外有多項(xiàng)研究證實(shí)了NSAIDs致高血壓或使原有血壓升高，或心衰的發(fā)生率增加。第17頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日非選擇性NSAIDs如阿司匹林等，對(duì)胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較高，但具有一定心臟保護(hù)作用，而選擇COX2抑制劑在降低胃腸道風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)，腎毒性，心血管不良事件相對(duì)危險(xiǎn)性增加。第18頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日五、其它方面

（1）中樞神經(jīng)癥狀：頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎、精神憂郁、嗜睡等。（2）血液系統(tǒng)方面：所有NSAIDs均可抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間，但只有阿司匹林較嚴(yán)重。消炎痛，雙氯芬酸等均可引起白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏，再生障礙貧血等，嚴(yán)重不良反應(yīng)有零星報(bào)道，保泰松骨髓毒性停用。（3）少數(shù)患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)：如皮疹、皮炎、血管性水腫、過(guò)敏鼻炎、哮喘。第19頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日六、臨床工作中如何選用NSAIDs

1、患者同意應(yīng)用NSAIDs緩解關(guān)節(jié)疼痛，應(yīng)告知患者潛在的藥物毒性作用，詳細(xì)了解病史及用藥史、過(guò)敏史等，應(yīng)在治療前及治療期間定期進(jìn)行相應(yīng)的安全監(jiān)測(cè)（血、尿、便常規(guī)，便潛血，肝腎功能及血壓，基礎(chǔ)肝病檢查）。2、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及禁忌癥，防止濫用，使用時(shí)應(yīng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)，合理使用該類藥品。避免不必要的超劑量、超年齡等。第20頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日3、避免兩種或兩種以上NSAIDs同時(shí)使用，因療效不疊加，不良反應(yīng)增加。若患者對(duì)一種NSAIDs沒(méi)有反應(yīng)時(shí)，可以使用其他NSAIDs。因?yàn)橐恍┗颊邔?duì)各種NSAIDs的反應(yīng)有所不同。一般足量使用5－7天后無(wú)效后才更改另一種。4、應(yīng)用NSAIDs，注意與其他藥物的相互作用，合并應(yīng)用以下藥物者應(yīng)注意：如激素，抗凝劑，抗高血壓藥，利尿藥，抗風(fēng)濕慢作用藥等。合并煙酒及咖啡等應(yīng)注意。第21頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日5、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥表現(xiàn)突出，關(guān)節(jié)受累較重，多需長(zhǎng)期用藥，應(yīng)選療效和安全性高的藥，如萘丁美酮、美洛昔康，有很好的胃腸、肝和腎安全性；或COX-2特異性抑制劑如塞來(lái)昔布；或應(yīng)用對(duì)胃腸道刺激小的前體藥如洛索洛芬鈉等。6、對(duì)有消化道潰瘍，胃出血和穿孔史，或有這些高危的人群，又必須使用NSAIDs的患者，可選用COX-2特異性抑制劑，如塞來(lái)昔布，也可選用直腸給藥，如栓劑，或外用藥，并聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，如奧美拉唑等。第22頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日7、對(duì)有心血管意外危險(xiǎn)的患者，若病人及醫(yī)師均認(rèn)為需緩解關(guān)節(jié)疼痛，應(yīng)首先考慮心血管因素。若病人為了預(yù)防心血管疾病，正在服用小劑量阿司匹林，若在病人知曉風(fēng)險(xiǎn)情況下仍想聯(lián)用NSAID，首選對(duì)乙酰氨基酚，必要時(shí)加用PPI。慎用COX-2特異性抑制劑。8、如果患者有肝功減退，應(yīng)慎重考慮選擇性與非選擇性NSAIDs，盡管NSAIDs的嚴(yán)重肝毒性少見(jiàn)。肝臟疾病的患者應(yīng)避免應(yīng)用雙氯芬酸。第23頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期日9