T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答第十講(第12章，P116)

[目的要求]1.掌握T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別特點(diǎn)及T淋巴細(xì)胞活化的信號(hào)要求；2.掌握T細(xì)胞活化的條件（雙信號(hào)刺激），細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞及其效應(yīng)（Th1型CD4+T細(xì)胞的作用，CTL的殺傷機(jī)制）；3.熟悉TCR識(shí)別的MHC限制性，CTL的產(chǎn)生；免疫應(yīng)答(Immuneresponse)是機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除抗原的整個(gè)過(guò)程。固有免疫----是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中逐漸形成的，是機(jī)體的抵御病原體入侵的第一道防線。不需要活化過(guò)程，直接起作用。

適應(yīng)性免疫----是機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程。

兩種類型：細(xì)胞免疫：TL介導(dǎo)，免疫物質(zhì)為效應(yīng)TL體液免疫：BL介導(dǎo)，免疫物質(zhì)為抗體適應(yīng)性免疫應(yīng)答分類：分為三個(gè)階段：抗原識(shí)別階段T/B細(xì)胞活化增殖分化階段效應(yīng)階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答的場(chǎng)所：

外周免疫器官免疫應(yīng)答的基本過(guò)程識(shí)別活化、增殖、分化記憶細(xì)胞效應(yīng)靜息T細(xì)胞活化T細(xì)胞靜息及活化的T淋巴細(xì)胞T一、T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別階段外源性抗原:APC的MHCIICD4+

T細(xì)胞內(nèi)源性抗原:APC或靶細(xì)胞的MHCICD8+

T細(xì)胞1.APC向T細(xì)胞提呈抗原2.APC與T細(xì)胞的相互作用2.APC與T細(xì)胞的相互作用(1)非特異性結(jié)合*淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)*Na?veT細(xì)胞*黏附分子：

LFA-1--ICAM-1CD2--LFA-3*可逆而短暫,為TCR特異性識(shí)別抗原肽提供機(jī)會(huì)。T細(xì)胞APC(2)特異性結(jié)合抗原識(shí)別：TCR-pMHC

特點(diǎn)：雙識(shí)別、MHC限制性

輔助受體：CD4-MHCII,CD8-MHCI；協(xié)同刺激分子：CD28-B7抗原肽-MHC復(fù)合物MHC限制性:TCR只能識(shí)別自身MHC分子呈遞的抗原肽免疫突觸(immunologicalsynapse)概念：T細(xì)胞與APC在相互接觸的部位形成的以一組TCR為核心，周圍圍繞一圈黏附分子的特殊結(jié)構(gòu)稱為免疫突觸。結(jié)構(gòu)：免疫突觸中心區(qū):TCR--pMHC▽增強(qiáng)TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用的親和力；▽促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用、信號(hào)通路的激活及細(xì)胞內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化。免疫突觸周圍區(qū):LFA-A–ICAM-1功能：免疫突觸免疫突觸二、T細(xì)胞的活化、增殖和分化1.T細(xì)胞活化的條件：雙信號(hào)+細(xì)胞因子(1)T細(xì)胞活化的第一信號(hào)：

TCR—pMHCI/IICD4—MHCII；CD8—MHCICD3轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原刺激信號(hào)(2)T細(xì)胞活化的第二信號(hào)：CD28—B7(3)細(xì)胞因子：促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)一步增殖分化作用：促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定IL-2mRNA，即促進(jìn)T細(xì)胞分泌IL-2和T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。IL-1、IL-2、IL-6、IL-122.T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

絲裂原激活的蛋白激酶

3.抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化(1)T細(xì)胞的增殖活化的T細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過(guò)有絲分裂而大量增殖，并進(jìn)一步分化，成為效應(yīng)細(xì)胞，然后離開淋巴器官隨血流循環(huán)到達(dá)特異性抗原聚集部位。IL-2與IL-2R結(jié)合是促進(jìn)T細(xì)胞增殖的重要因素靜止T細(xì)胞----中親和力的IL-2R=β+γ激活T細(xì)胞----高親和力的IL-2R=α+

β+γT細(xì)胞的增殖A.CD4+T細(xì)胞的增殖分化(2)T細(xì)胞的分化B.CD8+T細(xì)胞的分化▽Th細(xì)胞依賴性激活——間接激活機(jī)制▽Th細(xì)胞非依賴性激活——直接激活機(jī)制由病毒感染的專職APC直接激活CD8+T細(xì)胞，無(wú)須Th細(xì)胞輔助。低表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子的靶細(xì)胞需要APC和Th細(xì)胞的輔助。IL-2*病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號(hào)1、2，激活CD8+T并使其表達(dá)IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。

CD8+CTL直接激活機(jī)制Th細(xì)胞依賴性激活機(jī)制▽靶細(xì)胞一般低表達(dá)或不表達(dá)B7等協(xié)同刺激分子；▽APC吞噬、攝取胞內(nèi)產(chǎn)生的病毒抗原或腫瘤抗原；▽APC表面同時(shí)表達(dá)抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物和抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物，向CD4+和CD8+T細(xì)胞遞呈抗原；▽CD4+T細(xì)胞提供IL-2或刺激APC表達(dá)協(xié)同刺激分子，輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞。IL-2CD8+CTL間接激活機(jī)制(1)*信號(hào)1作用的CD8+T細(xì)胞表達(dá)IL-2R,在活化Th細(xì)胞分泌IL-2的作用下增殖分化。IL-2CD8+T細(xì)胞間接激活機(jī)制(2)

*活化Th細(xì)胞表達(dá)CD40L與APC的CD40結(jié)合，活化APC，表達(dá)共刺激分子，向CD8+T細(xì)胞提供雙信號(hào)，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。三、T細(xì)胞的效應(yīng)功能效應(yīng)TLCD4+Th1、Th2CD8+CTL(Tc)1.Th細(xì)胞的效應(yīng)功能(1)Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性---抗胞內(nèi)病原體感染1)Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用A.激活Mφ，消滅胞內(nèi)寄生菌IFN-γ、CD40LB.促進(jìn)抗原的加工提呈B7、MHCIIC.誘生并募集巨噬細(xì)胞▽IL-3、GM-CSF---促進(jìn)造血干細(xì)胞分化為新的單核細(xì)胞▽TNF-α、LTα、MCP-1---誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子，促進(jìn)單核細(xì)胞募集到感染灶。2)對(duì)淋巴細(xì)胞的作用3)對(duì)中性粒細(xì)胞的作用A.產(chǎn)生IL-2，促進(jìn)Th1、Th2、CTL和NK細(xì)胞的活化和增殖，放大免疫效應(yīng)；B.Th1輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體(如IgG2a)。Th1細(xì)胞產(chǎn)生TNF-β和TNF-α，活化中性粒細(xì)胞。Th1的作用通過(guò)釋放細(xì)胞因子活化Mф，引起以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性炎癥。在抗胞內(nèi)寄生病原體感染中起主要作用。▽Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-β等CK；▽表達(dá)CD40L，并與巨噬細(xì)胞表面的CD40結(jié)合。巨噬細(xì)胞活化活化的巨噬細(xì)胞*殺傷活性增強(qiáng)*分泌IL-12促進(jìn)Th0細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞----放大免疫效應(yīng)*高表達(dá)MHCII類分子、B7----有效提呈抗原----激活CD4+Th1CD4+Th1Cells&Granulomas(2)Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性1)輔助體液免疫應(yīng)答☆I(lǐng)L-4、5、10、13→B細(xì)胞→漿細(xì)胞→Ab2)參與I型超敏反應(yīng)和抗寄生蟲免疫☆細(xì)胞因子→肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞→超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染2.CTL細(xì)胞的效應(yīng)(1)效-靶細(xì)胞結(jié)合

(2)CTL的極化(3)致死性攻擊

特異性殺傷胞內(nèi)寄生病原體感染的宿主細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。(1)效-靶細(xì)胞結(jié)合

效應(yīng)CTL高表達(dá)黏附分子(如LFA-1、CD2等)；TCR+Ag→可增強(qiáng)效-靶細(xì)胞表面黏附分子的作用，并形成緊密狹小的空間。(2)CTL的極化效-靶細(xì)胞接合，形成免疫突觸，導(dǎo)致CTL內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化，包括細(xì)胞骨架系統(tǒng)、高爾基復(fù)合體和胞質(zhì)顆粒等結(jié)構(gòu)均向突觸部位重新排列和分布，從而保證CTL分泌的效應(yīng)分子有效殺傷靶細(xì)胞。

(3)致死性攻擊

①穿孔素-顆粒酶途徑②Fas/FasL途徑

TNF/TNFR途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡穿孔素:在膜上聚合成穿膜孔道顆粒酶:激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng)，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制：CTL殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程CTL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞

CTL殺傷靶細(xì)胞的特點(diǎn)：抗原特異性、MHCI類限制性、高效性與連續(xù)性T細(xì)胞活化后產(chǎn)生的免疫效應(yīng)▽CD8+CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)▽CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)▽CD4+Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體3.記憶性T細(xì)胞(memoryTcell,Tm)

記憶性T細(xì)胞-----是指對(duì)特異性抗原有記憶能力，壽命較長(zhǎng)的T淋巴細(xì)胞。（CD45RA-CD45RO+）

記憶能力的細(xì)胞再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞，介導(dǎo)再次應(yīng)答。特點(diǎn):▽激活記憶性T細(xì)胞所需抗原濃度較低；

▽對(duì)協(xié)同刺激信號(hào)依賴性較低；

▽對(duì)細(xì)胞因子更為敏感。

4.T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)的凋亡A.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(activationinducedcelldeath,AICD)活化的TL高度表達(dá)FasL——表達(dá)Fas的TL細(xì)胞凋亡B.被動(dòng)細(xì)胞凋亡意義：控制特異性TL的擴(kuò)增，負(fù)向免疫調(diào)節(jié)。在應(yīng)答晚期，淋巴細(xì)胞接受的抗原刺激和生存信號(hào)減少可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。四、細(xì)胞免疫應(yīng)答的病理生理學(xué)意義1.抗感染：主要針對(duì)胞內(nèi)寄生的病原體，包括某些細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲等。2.抗腫瘤：CTL