骨肉瘤的新輔助化療

關(guān)于骨肉瘤的新輔助化療第1頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日生存率：從70年代開(kāi)始的骨肉瘤綜合治療已成為骨肉瘤治療的基木原則。五年生存率由原來(lái)單純手術(shù)的20%提高到60%~70%保肢：新輔助化療—手術(shù)—輔助化療的方式普及Ifyoudonotoperate,theydie.Ifyoudooperate,theydiejustthesame第2頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日新輔助化療

NeoadjuvantChemotherapy

第3頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Rosen等1979年提出新輔助化療的概念新輔助化療：術(shù)前對(duì)骨肉瘤進(jìn)行化療根據(jù)術(shù)前化療的敏感性及TNR制定術(shù)后的化療方案目的：達(dá)到控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展增加保肢手術(shù)的機(jī)會(huì)第4頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日新輔助化療原則術(shù)前化療劑量強(qiáng)度多藥聯(lián)合第5頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日新輔助化療方案化療方案T系列方案（MemorialSloan-KetteringCanerCenter）COSS系列方案（CooperativeOsteosarcomaStudies）N系列方案（RizzoliInstitue）Jaffe系列化療方案原則的共識(shí)化療為了提高患者的生存率，殺滅遠(yuǎn)處的微小轉(zhuǎn)移灶化療的效果必須以5年或10年生存率為標(biāo)準(zhǔn)不是局部復(fù)發(fā)或切除率第6頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日APMMAPMMOP1234567891011APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829APMIEMAiMIEMAP121314151617181920212223242526272829infinfInfinf30313233infinfinfinf101102103104……MIEMMMM3031323334353637383940APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829M=High-DoseMethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI/i=IfosfamideE=Etoposide(VP-16)EURAMOSItreatmentregimenrandomizegoodresponseMAPMAPifnpoorresponserandomizeMAPIEMAP第7頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日P/AI/PI/Aop0123456789P/AI/PI/AP/AI/PI/A10111213141516171819202122232425P/AMI/PMI/AMP/AM10111213141516171819202122232425I/PMI/A2627282930M=High-Dose-MethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI=IfosfamideweekweekweekVeryPoorResponse(≥50%viabletumor)Good&intermediateResponse(≥50%viabletumor)Patientswithoutprimarysurgery:NeoadjuvantandadjuvantchemotherapyweekEURO-B.O.S.S.treatmentregimen第8頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Z(yǔ)alupski2004年報(bào)道SOGS小組1992年~1996年骨肉瘤化療效果總劑量ADM：500mg/m2CDP：480mg/m2IFO：32g/m25年生存率58%第9頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日ProtocolPeriodNumberofpatientsPreoperativetreatmentPostperativetreatmentIOR/OS-N11983-1986127HDMTX-CDPvsMTX-CDPGoodresponders:MTX-CDP-ADMPoorresponders:ADM-BCDIOR/OS-N21986-1989165MTX-CDP-ADMGoodresponders:MTX-CDP-ADMPoorresponders:MTX-CDP-ADM-IFO-ETOIOR/OS-N31990-1993156MTX-CDP-LDADMGoodresponders:MTX-CDP-LDADMPoorresponders:MTX-CDP-LDADM-IFO-ETOIOR/OS-N41994-1995132HDMTX-CDP-ADM-IFOGood&Poorresponders:HDMTX-CDP-ADM-IFOIOR/OS-N5199668HDMTX-CDP-ADM-HDIFOGoodresponders:HDMTX-CDP-ADM-HDIFO(3cycles)Goodresponders:HDMTX-CDP-ADM-HDIFO(4cycles)IOR/OS-N61997128AsprotocolIOR/OS-N5AsprotocolIOR/OS-N5IOR/OS-N71998-1999124AsprotocolIOR/OS-N2vsAsprotocolIOR/OS-N2vsAsprotocolIOR/OS-N4AsprotocolIOR/OS-N4ProtocolsofneoadjuvantchemotherapyMTX=Methotrexat(LD=Lowdose,HD=highdose).CDP=Cisplatin.ADM=Doxorubicin(LD=Lowdose,HD=highdose).BCD=Bleomycin+Cyclophosphamide+Dactinomycin.IFO=Ifosfamide(LD=Lowdose,HD=highdose).ETO=Etoposide.第10頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Studygroup/institutionPatientPeriodTreatmentOutcomeEOI[6]1191983-1986MTX-CDP-ADM5-yearDFS41%EOI[7]1671986-1991CDP-ADM5-yearRFS44%CCG[8]2681983-1986MTX-CDP-ADM-BCD8-yearEFS53%SSG[9]971982-1989MTX-CDP-ADM-BCD5-yearRFS54%Rizzoli[10]1641983-1986MTX-CDP-ADM-IFO5-yearEFS63%COSS[11]1711986-1988MTX-CDP-ADM-IFO10-yearEFS66%ResultswithstudyprotocolsusingdifferentchemotherapyregimentsEOI,EuropeanOsteosacromaIntergroup;CCG,Childern’scancergroup;SSG,scandinaviansarcomagroup;COSS,CooperativeOsteosacromastudygroup;MTX,highdosemethotrexate;CDP,cisplatin;ADM,doxorubicin.BCD,bleomycin;cyclophosphamide,dactinomycin;IFO,ifosfamide;DFS,disease-freesurvival;PFS,progression-freesurvival;RFS,relapse-freesurvival;EFS,event-freesurvival;第11頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日135791214(周)MTXCDPADMMTXIFO手術(shù)161820MTX2426MTX283032(周)MTX22IFOCDPADMCDPADMCDPADMCDPADMIFOIFOIFO氨甲喋呤（MTX）：8~12g/m2，iv，6h，8~12h后LV解救順鉑（CDP）：120~150mg/m2，iv，分2d輸入阿霉素（ADM）：60mg/m2，iv異環(huán)磷酰胺（IFO）：15g/m2，iv,分5d輸入骨肉瘤化療方案第12頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日術(shù)前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

大部分原發(fā)灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞壞死，減少術(shù)中活腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散及接種的機(jī)會(huì)腫瘤周?chē)仔运[反應(yīng)區(qū)和腫瘤新生血管消失，瘤體縮小，能夠獲得較為安全的外科切除緣第13頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨肉瘤化療前后病理組織學(xué)示意圖第14頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日未術(shù)前化療和術(shù)前化療反應(yīng)不佳，可以見(jiàn)到由部分受擠壓的周?chē)＝M織和反應(yīng)組織形成的形態(tài)不太完整、組織結(jié)構(gòu)松散的假膜假膜常被活腫瘤細(xì)胞形成的指尖樣突起所穿破，形成假膜外衛(wèi)星病灶分化較差的腫瘤，其反應(yīng)帶外的腫瘤細(xì)胞多生長(zhǎng)活躍

術(shù)前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第15頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日化療反應(yīng)良好者假膜分化程度接近正常無(wú)腫瘤細(xì)胞所形成的指尖樣突起周?chē)墒斓哪z原組織包繞其下的壞死腫瘤組織偶見(jiàn)的衛(wèi)星病灶也多形成完整的包膜在成熟的假膜形成后，進(jìn)行廣泛切除時(shí)，只有很少的病人由于衛(wèi)星病灶的存在而導(dǎo)致復(fù)發(fā)如果假膜形成不佳，腫瘤有較多的穿破區(qū)域，由于外科切除緣接近腫瘤，將有較高的局部復(fù)發(fā)率術(shù)前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第16頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

有效的術(shù)前化療雖然不能改變腫瘤切除原則，但可以提高手術(shù)切除緣的質(zhì)量切除緣的病理組織學(xué)質(zhì)量比腫瘤局圍所包繞的組織厚度更為重要術(shù)前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第17頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨肉瘤保肢手術(shù)后復(fù)發(fā)將嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和預(yù)后國(guó)內(nèi)術(shù)前化療后60%~70%病人得以保肢，10%出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道骨肉瘤保肢手術(shù)后復(fù)發(fā)率的1%~5%Poon報(bào)道臺(tái)灣1990年~2001年74例骨肉瘤1995年NationalHealthInsurance，化療得以完成之前：2年生存率46.9%，5年37.5%之后：2年生存率73.8%，5年63.6%術(shù)前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第18頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日化療與復(fù)發(fā)研究表明主要有三個(gè)因素與腫瘤復(fù)發(fā)有明顯關(guān)系手術(shù)切除邊緣腫瘤與神經(jīng)血管束及關(guān)節(jié)內(nèi)外結(jié)構(gòu)的關(guān)系術(shù)前化療后腫瘤組織壞死的程度有效、正規(guī)的術(shù)前化療可以提高保肢手術(shù)成功率，減少?gòu)?fù)發(fā)率如果患者就醫(yī)過(guò)晚，已失去保肢機(jī)會(huì)，則可不必行術(shù)前化療截肢術(shù)后早期積極化療，這并不違背新輔助化療的原則第19頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Bacci報(bào)道1972年~1999年:

1126例四肢骨肉瘤局部復(fù)發(fā)多因素分析與復(fù)發(fā)有關(guān)的因素手術(shù)切除緣新輔助化療后組織學(xué)反應(yīng)與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)因素年齡性別腫瘤部位大小組織類(lèi)型病理性骨折ALP水平第20頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日確診時(shí)80%~90%存在肺內(nèi)微小的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶微小轉(zhuǎn)移灶對(duì)化療敏感性較大的轉(zhuǎn)移灶為高Provisor等報(bào)道206例骨肉瘤結(jié)果：

TNR>95%，8年生存率87%；TNR<95%，52%COSS報(bào)道：化療反應(yīng)良好：5年生存率68%

化療反應(yīng)不良：5年生存率39%術(shù)前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第21頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日根據(jù)手術(shù)切除腫瘤標(biāo)本的組織壞死程度，評(píng)價(jià)術(shù)前化療方案的效果，并根據(jù)術(shù)前化療的敏感性制定術(shù)后化療方案也有許多學(xué)者的研究證明對(duì)術(shù)前化療病理組織學(xué)反應(yīng)不佳者修改術(shù)后化療方案不能改善其預(yù)后，并且在術(shù)前難以確定患者對(duì)化療的腫瘤組織學(xué)反應(yīng)情況為增加總的有效率，應(yīng)對(duì)所有的患者進(jìn)行更具有殺傷力的術(shù)前化療，最有效的藥物、最好的方案都應(yīng)術(shù)前應(yīng)用術(shù)前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第22頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日影響化療效果的因素化療藥物的選擇：阿霉素ADM、順鉑CDP、氨甲喋吟MTX、異環(huán)磷酰胺IFO

化療藥物的劑量強(qiáng)度(doseintensity)：在準(zhǔn)確的時(shí)間、通過(guò)恰當(dāng)?shù)耐緩?、接受?zhǔn)確的劑量，即要求化療達(dá)到100%的劑量強(qiáng)度

化療的給藥途徑：在動(dòng)、靜脈聯(lián)合術(shù)前化療時(shí)，MTX、IFO和ADM應(yīng)靜脈給藥，動(dòng)脈化療宜采用CDP，在術(shù)后化療中再將CDP改為靜脈給藥方式第23頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日化療效果的評(píng)價(jià)即使采用具有較強(qiáng)殺傷力的術(shù)前化療方案，但仍有20%~30%的病人化療效果不佳及時(shí)、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)化療效果，對(duì)制定手術(shù)切除原則及術(shù)后化療方案具有重要意義第24頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日疼痛：術(shù)前化療后病人在幾小時(shí)或幾日后疼痛可有部分或大部分緩解體積：骨肉瘤為荷瘤，腫瘤體積難以迅速減小，腫瘤完全吸收則更為困難。病理組織學(xué)證明骨肉瘤的體積減小主要為瘤體內(nèi)水腫、炎性反應(yīng)及新生血管消失所致影像學(xué)：影像學(xué)變化多在術(shù)前化療的第二個(gè)療程中出現(xiàn)，可見(jiàn)腫瘤的邊界清楚，有新骨形成，腫瘤段骨密度趨于正常?；熜Чc瘤體的大小具有很大關(guān)系：當(dāng)腫瘤的體積較小時(shí)，效果往往較為明顯。如果術(shù)前化療規(guī)范，藥物劑量強(qiáng)度理想，絕大多數(shù)可以控制腫瘤的繼續(xù)生長(zhǎng)化療效果的評(píng)價(jià)

第25頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日TNR是反應(yīng)骨肉瘤對(duì)化療敏感與否最為有效的指標(biāo)腫瘤組織壞死率在90%以上表明化療反應(yīng)良好術(shù)前化療應(yīng)至少進(jìn)行兩個(gè)療程且正規(guī)，方可正確地進(jìn)行腫瘤組織壞死率的評(píng)估術(shù)前化療的腫瘤組織學(xué)壞死率也是預(yù)測(cè)骨肉瘤預(yù)后最為重要的指標(biāo)化療效果的評(píng)價(jià)

第26頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日腫瘤壞死率

TNR（TumorNecrosisRate）在腫瘤切除后評(píng)價(jià)無(wú)法在術(shù)前及早發(fā)現(xiàn)對(duì)化療不敏感者對(duì)于手術(shù)計(jì)劃的制定也無(wú)參考價(jià)值第27頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日MRI血管造影同位素化療效果的影像學(xué)評(píng)價(jià)

第28頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日MRI評(píng)價(jià)化療效果Holscher等研究影像學(xué)變化與組織學(xué)反應(yīng)的相關(guān)性：體積增大，水腫增加或不變提示： 病理組織學(xué)反應(yīng)不良，其預(yù)測(cè)價(jià)值為85％~92％體積減小或不變，水腫減少提示： 病理組織學(xué)反應(yīng)良好，其預(yù)測(cè)價(jià)值為56％~62％關(guān)節(jié)滲出在反應(yīng)良好和反應(yīng)不良者之間差異無(wú)顯著性腫瘤界限是否清晰也無(wú)顯著差異： 即腫瘤界限的改變與病理組織學(xué)反應(yīng)無(wú)關(guān)結(jié)論：MRI在評(píng)價(jià)骨肉瘤患者早期化療反應(yīng)中的作用有限，其僅有助于早期確認(rèn)組織反應(yīng)不良者第29頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Shin等分別測(cè)量41位骨肉瘤患者在化療前后X線、MRI和三維MRI片的腫瘤體積研究骨肉瘤術(shù)前、輔助化療后的腫瘤體積變化及其與病理組織學(xué)反應(yīng)間的相互關(guān)系結(jié)論：三維MRI所測(cè)得的腫瘤體積變化可反映骨肉瘤化療后腫瘤的病理組織學(xué)反應(yīng)MRI評(píng)價(jià)化療效果第30頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Woude等用快速動(dòng)態(tài)強(qiáng)化MRI和減影MRI與病理組織學(xué)進(jìn)行對(duì)比早期強(qiáng)化和進(jìn)行性增強(qiáng)的組織為供血?jiǎng)用}、生長(zhǎng)區(qū)和存活的腫瘤細(xì)胞，3～5mm2的腫瘤存活灶即可在動(dòng)態(tài)強(qiáng)化MRI中清晰顯示緩慢強(qiáng)化和不強(qiáng)化的區(qū)域在病理組織學(xué)上表現(xiàn)為壞死、黏液變性或纖維化在動(dòng)脈增強(qiáng)后6s以?xún)?nèi)快速、進(jìn)行性增強(qiáng)的部位，病理證實(shí)為腫瘤細(xì)胞存活區(qū)結(jié)論：快速動(dòng)態(tài)強(qiáng)化MRI是了解化療后腫瘤細(xì)胞存活情況的簡(jiǎn)單、有效的診斷方法MRI評(píng)價(jià)化療效果第31頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日血管造影評(píng)價(jià)化療效果Fuji等分析了25例骨腫瘤的術(shù)前化療前后數(shù)字減影血管造影表現(xiàn)的變化腫瘤染色、血管增生、動(dòng)脈擴(kuò)張與病理組織學(xué)表現(xiàn)密切相關(guān)，其準(zhǔn)確率≧70％第32頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日同位素評(píng)價(jià)化療效果

201TI在腫瘤細(xì)胞中蓄積的機(jī)制與鉀離子類(lèi)似，其細(xì)胞攝取取決于ATP酶依賴(lài)性Na+/K+泵和胞漿內(nèi)濃度梯度的被動(dòng)擴(kuò)散Ramanna等證實(shí)201TI在評(píng)估骨肉瘤的化療效果比99mTc-MDP和67Ga優(yōu)越第33頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨肉瘤化療的并發(fā)癥造血系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)心臟毒性第34頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日造血系統(tǒng)并發(fā)癥骨髓抑制是大多數(shù)化療藥物共有的毒性反應(yīng)，是化療延遲和減量的最常見(jiàn)原因表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞等重要細(xì)胞的減少程度、出現(xiàn)早晚和恢復(fù)快慢試圖通過(guò)大幅度提高藥物劑量來(lái)改善腫瘤的化療效果，但骨髓抑制成為提高藥物劑量的主要限制性因素第35頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨髓抑制的程度藥物的種類(lèi)：即不同藥物對(duì)骨髓抑制可表現(xiàn)為近期、中期和延遲毒性在化療后減少的機(jī)會(huì)取決于其壽命的長(zhǎng)短：白細(xì)胞為6小時(shí)血小板壽命為5～7天紅細(xì)胞的壽命為120天骨髓抑制的時(shí)間多在化療停藥后5～7天開(kāi)始，經(jīng)過(guò)升血藥物治療后10～14天左右開(kāi)始恢復(fù)第36頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨髓抑制的預(yù)防骨髓抑制主要是采取有效的預(yù)防措施，集落刺激因子（GSF）可刺激骨髓釋放白細(xì)胞自體骨髓移植克服化療對(duì)骨髓功能的抑制，在惡性骨腫瘤化療中已取得了成功研究表明：與骨髓和胚胎肝的造血干細(xì)胞移植相比，自體外周血干細(xì)胞移植更具優(yōu)勢(shì)第37頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日消化系統(tǒng)并發(fā)癥藥物直接刺激胃腸道藥物對(duì)胃腸增值旺盛粘膜上皮細(xì)胞抑制藥物作用于延腦的化學(xué)感受器常見(jiàn)的消化道反應(yīng)：食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉甲氨喋呤可出現(xiàn)口腔炎、腸炎以及粘膜潰瘍第38頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日惡心、嘔吐為最常見(jiàn)的消化道毒性反應(yīng)，其治療和預(yù)防的方法基本一致，關(guān)鍵在于預(yù)防中樞性止吐藥物5－羥色胺（5－HT3）受體拮抗劑，對(duì)預(yù)防化療所致惡心、嘔吐具有良好的效果，可明顯增加患者對(duì)化療的耐受性第39頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日口腔炎、口腔潰瘍胃、腸、口腔粘膜要不斷代謝而經(jīng)常脫落，因?yàn)樵鲋凳茏鑼?dǎo)致粘膜損害，出現(xiàn)炎癥，其中以MTX最為明顯一般發(fā)生在用藥后2～10d，持續(xù)2周左右，化療患者開(kāi)始口腔粘膜紅腫、疼痛，繼而出現(xiàn)大面積的潰瘍?；熡盟幒?，患者應(yīng)保持口腔衛(wèi)生，避免辛辣刺激性食物發(fā)生口腔潰瘍者噴涂軟膏等，促進(jìn)上皮細(xì)胞再生，加速粘膜修復(fù)并具有止痛作用第40頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日腎毒性順鉑和大劑量甲氨喋呤可引起腎臟毒性順鉑引起的腎臟損害主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞急性壞死、變性、間質(zhì)水腫、腎小管擴(kuò)張，甚至出現(xiàn)腎功能衰竭。在無(wú)水化及利尿措施時(shí)，大劑量順鉑間歇給藥（>100mg/m2）的腎毒性發(fā)生率為100％表現(xiàn)為腎功能指標(biāo)的異常變化在治療用藥時(shí)充分水化用藥前后加用甘露醇和速尿促進(jìn)其代謝物－鉑化合物的排泄，使其腎毒性降低第41頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日腎毒性MTX可發(fā)生腎小管沉積，阻塞腎小管，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管排泄均有影響用藥前后應(yīng)水化，即靜脈補(bǔ)液和大量飲水，給予甘露醇利尿，尿量保持在100ml/h以上，使其代謝產(chǎn)物盡快排泄同時(shí)必須給予碳酸氫鈉口服或靜脈注射，以堿化尿液，防止MTX沉積在腎小管內(nèi)第42頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日異環(huán)磷酰胺膀胱毒性肝內(nèi)被活化后，活性代謝產(chǎn)物為磷酰胺氮芥及丙烯醛丙烯醛即為引起出血性膀胱炎的主要毒性物質(zhì)。丙烯醛與膀胱粘膜上皮結(jié)合，引起粘膜損傷，給藥后4h膀胱的上皮細(xì)胞即可發(fā)生組織學(xué)變化，且可持續(xù)36h，最終使粘膜壞死、出血及潰瘍美司鈉可以和膀胱內(nèi)的丙烯醛特異性結(jié)合，形成無(wú)毒的復(fù)合物，對(duì)丙烯醛起中和作用美司鈉用量一般為異環(huán)磷酰胺的20％堿化尿液起保護(hù)膀胱粘膜的作用，而水化每日補(bǔ)液量應(yīng)達(dá)到3000ml以上，可使毒物稀釋?zhuān)瑴p少其對(duì)膀胱粘膜的刺激并加速排泄第43頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日心臟毒性ADM可引起急性心臟毒性和慢性心肌病變ADM總劑量<550mg/m2：心力衰竭0.1％～0.3％

>550mg/m2：心力衰竭25％～30％急性心臟毒性表現(xiàn)為心電圖異常：ST-T波非特異性改變，QRS電壓降低，T波延長(zhǎng)等，房性及室性心律失常，短期自行恢復(fù)ADM所引起慢性心肌病變較嚴(yán)重，死亡率亦較高ADM應(yīng)控制藥物的累積劑量，并延長(zhǎng)滴注時(shí)間，用藥期間患者避免劇烈活動(dòng)并且在ADM化療期間應(yīng)定期檢查心電圖、超聲心動(dòng)圖心肌病的治療可給洋地黃、利尿劑、低鹽飲食和臥床第44頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日截肢者不術(shù)前化療腫瘤切除以前，處于靜止期，化療不敏感腫瘤負(fù)荷大，產(chǎn)生耐藥瘤株的機(jī)會(huì)高一旦化療無(wú)效，會(huì)耽誤病情術(shù)前化療會(huì)增加術(shù)后的并發(fā)癥腫瘤切除后，能使殘留的細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，提高對(duì)化療藥物的敏感性第45頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日高溫隔離灌注

HyperthermiaIsolatedLimbPerfusion

大腿根部止血帶股動(dòng)靜脈插管體外循環(huán)機(jī)指標(biāo)：溫度42~43度時(shí)間60分鐘第46頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日局部高藥物濃度高溫殺滅腫瘤細(xì)胞藥物與高溫的協(xié)同作用高溫隔離灌注化療

HyperthermiaIsolatedLimbPerfusion

第47頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日全身毒性腎衰、再灌注、藥物殘留低血壓局部肢體腫脹、張力性水皰、壞死神經(jīng)損傷骨筋膜綜合征肌肉炎性水腫動(dòng)脈栓塞高溫隔離灌注的并發(fā)癥第48頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日壞死率高復(fù)發(fā)率低生存率影響有限靜脈途徑化療完全可以達(dá)到對(duì)原發(fā)腫瘤的控制，就不必要實(shí)施高溫隔離灌注化療高溫隔離灌注化療第49頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨肉瘤化療的藥物第50頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日甲氨蝶呤(MTX)抗代謝藥物二氫葉酸還原酶抑制劑(DHFR)DHFR是維持四氫葉酸存在的關(guān)鍵酶MTX主要作用S期，對(duì)快速增殖細(xì)胞作用最強(qiáng)，細(xì)胞毒性作用：絕對(duì)濃度用藥時(shí)間第51頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日高壓液相色譜儀（HPLC）檢測(cè)血藥濃度影響藥物代謝的因素：腎臟90%苯甲酸、青霉素類(lèi)、阿司匹林、非甾體類(lèi)所抑制非甾體類(lèi)與MTX聯(lián)合出現(xiàn)嚴(yán)重毒性（Lancet,1986,1:256）膽道10%三腔體液（胸水、腹水）累及的MTX釋放緩慢，延長(zhǎng)終末半衰期，嚴(yán)重增加臨床毒性甲氨蝶呤(MTX)第52頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日MTX的用法水化：125ml/m2/h，在輸入前4~6h，持續(xù)3天堿化尿液：尿pH>7后輸入MTX，到血漿濃度<0.2μmol/L解救：15mg/m2，q6h，12~24h后解救，到血漿濃度<0.2μmol/L葉酸加量（延遲排泄）：MTX濃度：48h>20μmol/L，72h>2.0μmol/L第53頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日水化：3000ml/m2/24h，給藥前12小時(shí)，持續(xù)36小時(shí)。當(dāng)尿流速為100ml/h且尿pH>7時(shí)，方可輸入MTX，防止腎小管內(nèi)沉淀引起的急性腎衰第54頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日MTX排泄延遲者表現(xiàn)：濃度72h后>2.0μmol/L白細(xì)胞和血小板減少時(shí)間長(zhǎng)胃腸道黏膜炎癥重過(guò)敏征象葉酸靜脈給藥有口腔黏膜炎癥可以口服（48h>10μmol/L）嚴(yán)重排泄延遲者大劑量葉酸解救作用也很差活性碳柱進(jìn)行血液灌注增加腸肝循環(huán)：口服活性碳、消膽胺輸入羧基肽酶第55頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日MTX毒性骨髓抑制（14天）胃腸道黏膜炎癥（14天）腎小管沉積自限性肺炎肝毒性過(guò)敏反應(yīng)：紅斑、脫皮第56頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日CDP毒性腎毒性：水化，12.5~25g甘露醇，速尿惡心、嘔吐：5-HT3受體拮抗劑耳毒性神經(jīng)毒性：可逆骨髓抑制第57頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日順鉑CDP的耳毒性不可恢復(fù)雙側(cè)高頻→聽(tīng)力耳鳴第58頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日總劑量年齡小腎功能欠佳共用其他耳毒性藥物個(gè)體的易感性治療：停藥、聽(tīng)力輔助、語(yǔ)言訓(xùn)練順鉑CDP的耳毒性第59頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日異環(huán)磷酰胺由于發(fā)現(xiàn)美司那的尿路保護(hù)功能，大劑量的IFO的抗骨肉瘤的作用被確認(rèn)療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺骨髓抑制出血性膀胱炎美司那（巰乙磺酸鈉）20%第60頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日劑量強(qiáng)度的概念

（DoseIntensity）單位時(shí)間內(nèi)給藥劑量：mg/m2/w不考慮給藥時(shí)間和給藥途徑：分次給藥下降的原因：毒性、不合理藥物聯(lián)合減少劑量：延長(zhǎng)化療周期相對(duì)劑量強(qiáng)度（RDI，relativedoseintensity）評(píng)價(jià)預(yù)后評(píng)估化療的價(jià)值探索輔助化療的缺陷第61頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日MTX排泄延遲骨髓抑制黏膜炎癥肝炎過(guò)敏征象第62頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期日MTX的死亡率1975年，pitman報(bào)道3/64例死亡1977年，Hoff報(bào)道29/498（