化療惡心嘔吐的對策

化療惡心嘔吐的對策第1頁/共38頁惡心嘔吐的發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為化療誘導(dǎo)的惡心、嘔吐（Chemotherapy-inducednauseaandvomiting,CINV）主要通過以下途徑引起：一是化療藥物刺激胃腸道，嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合，由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入嘔吐中樞而導(dǎo)致嘔吐；二是化療藥物及其代謝產(chǎn)物直接刺激化學(xué)感受器激發(fā)區(qū)（CTZ），進(jìn)而傳遞至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐；三是感覺、精神因子直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐，此類多見于預(yù)期性CINV第2頁/共38頁惡心嘔吐的發(fā)生機(jī)制導(dǎo)致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)主要有多巴胺、組胺、5-羥色胺、P物質(zhì)等，其中多巴胺、5-羥色胺、P物質(zhì)是與CINV最相關(guān)的3種神經(jīng)遞質(zhì)，分別與相應(yīng)的多巴胺受體2、5-HT3受體、NK-1受體結(jié)合，刺激CTZ和嘔吐中樞，誘發(fā)嘔吐反應(yīng)。第3頁/共38頁與嘔吐相關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路

（DA受體）

（M受體、組胺受體、

5－HT受體）

（M受體、組胺受體）①血液CTZ（化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)）②消化道

迷走神經(jīng)及交感神經(jīng)向心性通路③感覺前庭器官④感覺、情感大腦皮層嘔吐中樞（延髓外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)背側(cè)）第4頁/共38頁嘔吐分類一急性嘔吐(治療24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的嘔吐))二遲發(fā)性嘔吐(治療24小時(shí)后發(fā)生的嘔吐)三特殊嘔吐問題

1.預(yù)期性嘔吐

2.序慣性嘔吐３.頑固性嘔吐４.放療所致嘔吐

第5頁/共38頁嘔吐分類急性嘔吐

發(fā)生于用藥后的幾分鐘到幾個(gè)小時(shí)之內(nèi),多在24小時(shí)之內(nèi)消失,發(fā)生強(qiáng)度高峰在用藥5-6小時(shí)。急性嘔吐的發(fā)生受以下因素影響：年齡、性別、化療用藥環(huán)境、是否有慢性酒精中毒史、運(yùn)動病、以前惡心嘔吐發(fā)生情況、致吐藥劑量、止吐藥效果等。

遲發(fā)性嘔吐主要發(fā)生于用藥２４小時(shí)后，通常與順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素等有關(guān)。對順鉑來說，嘔吐在化療后４８－７２小時(shí)達(dá)到高峰，可能持續(xù)６－７天。第6頁/共38頁嘔吐分類預(yù)期性嘔吐預(yù)期性嘔吐發(fā)生于既往化療中嘔吐控制不佳的患者，在下一次化療之前發(fā)生；他只是一種條件反射，有暈動病病史者易發(fā)生預(yù)期性嘔吐。他的發(fā)生率約１８％－５７％，惡心比嘔吐更常見；年輕的患者更容易發(fā)生預(yù)期性惡心嘔吐，因?yàn)樗麄兘邮芰烁鼜?qiáng)烈的化療，總體上，對惡心嘔吐的控制更差。序慣性嘔吐指盡管接受了預(yù)防治療，仍然發(fā)生的嘔吐，要求進(jìn)一步救治。第7頁/共38頁嘔吐分類頑固性嘔吐指在早期的化療周期止吐預(yù)防或治療失敗，而后續(xù)的化療期間又發(fā)生的嘔吐。放療引起的惡心嘔吐

接受全身或上腹部放療的患者最有可能發(fā)生惡心嘔吐，因?yàn)槲改c（尤其是小腸）神經(jīng)束包含的快速分裂細(xì)胞對放療特別敏感；另外，分次照射量、總照射量、被照射組織總量越高，惡心嘔吐的可能性就越大；在骨髓移植術(shù)之前給與全身照射時(shí)也有可能引起惡心嘔吐。第8頁/共38頁化療藥的致吐風(fēng)險(xiǎn)依據(jù)致吐強(qiáng)度2009年NCCN止吐臨床實(shí)踐指南第4版將常用抗腫瘤藥物分為高度、中度、低度、極低度4級:高致吐風(fēng)險(xiǎn)（５級）：９０％以上病人發(fā)生嘔吐。中致吐風(fēng)險(xiǎn)（３，４級）：３０％－９０％病人發(fā)生嘔吐。低致吐風(fēng)險(xiǎn)（２級）：１０％－３０％病人發(fā)生嘔吐。極低致吐風(fēng)險(xiǎn)（１級）：１０％以下病人發(fā)生嘔吐。第9頁/共38頁靜脈用抗腫瘤藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)分級致吐風(fēng)險(xiǎn)（不用止吐藥時(shí)的嘔吐發(fā)生危險(xiǎn)）

藥物（乳腺癌化療藥物相關(guān)）高（＞90％）順鉑≥50mg／m2、環(huán)磷酰胺≥1500mg／m2，AC(阿霉素或表阿霉素+環(huán)磷酰胺)中（30％～90％）卡鉑、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺＜1500mg／m2、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、表阿霉素，順鉑<50mg/m2,甲氨蝶呤＞1,000mg/m2低（10％～30％）紫杉醇、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、氟尿嘧啶、曲妥珠單抗，脂質(zhì)體阿霉素，甲氨蝶呤＞250mg/m2＜1,000mg/m2等極低（＜10％）貝伐單抗、博來霉素、長春花堿，長春新堿，長春瑞濱第10頁/共38頁給予抗癌劑伴隨嘔吐的分類分型傳導(dǎo)通路特征即時(shí)型血液CTZ、消化道迷走神經(jīng)及交感神經(jīng)向心性通路給予抗癌劑后較短時(shí)間內(nèi)發(fā)生精神心理型（情感型）感覺、情感大腦皮層有給抗癌劑引起嘔吐經(jīng)歷的患者居多延遲型即時(shí)型＋精神心理型嘔吐可達(dá)數(shù)日，與抗癌藥物代謝產(chǎn)物及精神因素有關(guān)第11頁/共38頁CINV的影響因素影響惡心、嘔吐的因素分藥物和非藥物兩點(diǎn)。藥物因素與化療藥物致吐作用的強(qiáng)弱、藥物單次劑量、用法以及既往化療是否合理有效應(yīng)用止吐藥物等有關(guān)。通常年輕、女性、酒量差、既往妊娠嘔吐反應(yīng)重、既往化療惡心嘔吐控制不良的患者，惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)增大第12頁/共38頁CINV的防治第13頁/共38頁治療早期發(fā)生惡心嘔吐使用止吐劑5－HT受體拮抗劑：格拉思瓊，昂丹思瓊,雷莫司瓊，托烷司瓊等。作用機(jī)制：與抗癌劑引起回腸粘膜釋放的5－HT競爭結(jié)合，阻斷向心性神經(jīng)通路，從而抑制嘔吐，幾乎無中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。給藥方法：在給抗癌劑前30分鐘到1小時(shí)給予，每日一次。第14頁/共38頁治療早期發(fā)生惡心嘔吐使用止吐劑DA拮抗劑：甲氧氯普胺(胃復(fù)安)，多潘立酮（嗎丁啉）等。但兩藥在乳癌患者禁用常規(guī)劑量很少能起作用，大劑量表現(xiàn)出5－HT受體拮抗作用，以前采用大劑量給藥方法，由于5－HT受體拮抗劑出現(xiàn)，現(xiàn)幾乎不用，需要注意錐體外系癥狀等副作用第15頁/共38頁治療早期發(fā)生惡心嘔吐使用止吐劑皮質(zhì)激素類藥物：地塞米松，氫化可的松。作用機(jī)制：作用機(jī)制不明，實(shí)驗(yàn)表明，和5－HT受體拮抗合用，可提高止吐療效。第16頁/共38頁對心理因素引起惡心嘔吐的止吐劑苯二氮卓類藥物：地西泮，勞拉西泮等。特異性的作用于大腦邊緣系統(tǒng)，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜和催眠作用，同時(shí)基于脊髓反射的抑制，具有肌松作用和抗痙攣?zhàn)饔?。大劑量給藥誘導(dǎo)睡眠，由于睡眠時(shí)的嘔吐有時(shí)引起誤吸，必須注意。第17頁/共38頁對治療后24小時(shí)以后發(fā)生的惡心嘔吐的止吐劑追加給予5－HT受體拮抗是有效的其它皮質(zhì)激素、滅吐靈等也適合使用。第18頁/共38頁ASCO腫瘤患者止吐藥應(yīng)用指南解讀主要用藥原則：將化療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)和止吐藥物的治療效果分級。

臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的嘔吐風(fēng)險(xiǎn)分級及其他特征應(yīng)用相應(yīng)的止吐藥。

第19頁/共38頁止吐藥物治療指數(shù)分級止吐藥物治療指數(shù)止吐藥物種類高5-HT3受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇激素、NK1受體拮抗劑(如阿瑞吡坦)低甲氧氯普胺、丁酰苯類、吩噻嗪類和大麻酯止吐藥物輔助藥物苯二氮類和抗組胺藥第20頁/共38頁高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥

高度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療前推薦NK-1受體拮抗劑、地塞米松、5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合止吐治療（1類證據(jù)）。NK-1受體拮抗劑首推阿瑞吡坦125mg第1天口服或其前體藥物福沙吡坦115mg第1天靜脈注射、第2-3天應(yīng)用阿瑞吡坦每天80mg口服；地塞米松12mg第1-4天口服或靜脈注射；第21頁/共38頁高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥4種5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊控制急性嘔吐療效的作用相似，首選帕洛諾司瓊0.25mg第1天靜脈注射（2B類證據(jù)）。在三藥聯(lián)合基礎(chǔ)上，可根據(jù)患者實(shí)際情況合用鎮(zhèn)靜劑羅拉西泮（氯羥安定）、H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。第22頁/共38頁中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥:（2A類證據(jù)）

接受卡鉑、順鉑、甲氨蝶呤，蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療的患者應(yīng)聯(lián)用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞吡坦。接受其他中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥化療的患者應(yīng)聯(lián)用5-HT3受體拮抗劑和地塞米松。

第23頁/共38頁低度及極低度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥（2A類證據(jù)）低度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療不推薦使用5-HT3受體拮抗劑，只需選用地塞米松、甲氧氯普胺、氯丙嗪中任何一種藥物，必要時(shí)合用羅拉西泮（氯羥安定）、H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。極低度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療無需常規(guī)預(yù)防用藥。使用氯丙嗪需要監(jiān)測肌張力，如果出現(xiàn)肌張力異常推薦每4h或6h口服或靜脈注射苯海拉明25-50mg。

第24頁/共38頁口服化療（2A類證據(jù)）使用白消安（馬利蘭）、卡培他濱等選擇性使用止吐藥物的口服化療藥物前推薦口服甲氧氯普胺或氯丙嗪，必要時(shí)合用羅拉西泮（氯羥安定）、H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。第25頁/共38頁爆發(fā)性CINV的治療（2A類證據(jù)）爆發(fā)性嘔吐是指預(yù)防處理好轉(zhuǎn)后再次發(fā)生的嚴(yán)重惡心嘔吐。爆發(fā)性嘔吐預(yù)防比治療更重要，也更容易。治療爆發(fā)性嘔吐的一般原則是聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)理的其他有止吐作用的藥物,其中多巴胺受體拮抗劑如甲氧氯普胺、氟哌啶醇、皮質(zhì)激素、羅拉西泮（氯羥安定）等是治療爆發(fā)性嘔吐的必需用藥。治療爆發(fā)性嘔吐強(qiáng)調(diào)按時(shí)給藥，而不是按需給藥第26頁/共38頁爆發(fā)性CINV的治療（2A類證據(jù)）無論是在化療第1天還是化療后，止吐方案療效不佳時(shí)推薦采取以下措施：①既往未用阿瑞吡坦者可加用該藥；②加用其他止吐藥物如多巴胺受體拮抗劑（甲氧氯普胺或氟哌啶醇）；③調(diào)整5-HT3受體拮抗劑使用的強(qiáng)度或頻率，或換用其他5-HT3受體拮抗劑；④如果患者接受的是姑息性治療，可以考慮使用其他療效相似、致吐風(fēng)險(xiǎn)小的化療方案；⑤止吐藥物同時(shí)合用抗焦慮藥物。第27頁/共38頁預(yù)期性嘔吐的防治（2A類證據(jù)）第1次化療采取最佳的止吐治療是防止預(yù)期性嘔吐的關(guān)鍵。行為治療包括放松療法，系統(tǒng)脫敏，催眠、遐想，音樂治療。藥物治療目前推薦從治療前一晚開始口服阿普唑侖0.25-0.5mgtid或在治療前一晚和當(dāng)天早晨口服羅拉西泮（氯羥安定）0.5-2mg。第28頁/共38頁多日化療嘔吐的治療原則（2B類證據(jù)）

對于中、高度致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療，5-HT3受體拮抗劑推薦在每天化療前最先使用，地塞米松每天口服或靜脈使用1次；對遲發(fā)性嘔吐風(fēng)險(xiǎn)較高的化療，地塞米松在化療結(jié)束后再使用2-3天。若化療方案中已包含皮質(zhì)激素類藥物，不推薦加入地塞米松。

第29頁/共38頁多天致吐性化療用藥處理原則阿瑞毗坦可用于有可能導(dǎo)致高致吐性和與延遲性惡心嘔吐有關(guān)的多日化療；按照使用說明，阿瑞毗坦可在化療之前一個(gè)小時(shí)給于125mg口服，和5－HT3受體拮抗劑和地塞米松一起使用。化療開始后第2-3天口服阿瑞吡坦80mgqd，也可與地塞米松合用?；?期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在化療之后的第4、5天，給于80mg的阿瑞毗坦可能是安全的福沙吡坦115mg靜脈注射僅在化療第1天可替換阿瑞吡坦125mg口服。第30頁/共38頁止吐治療類型一般而言，對化療誘發(fā)的惡心嘔吐提供最佳保護(hù)應(yīng)該在化療之前開始；止吐治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)該等于化療用藥所致嘔吐活動持續(xù)時(shí)間止吐治療用藥途徑包括口服、肛塞、靜注、肌注等；和其他用藥途徑相比，口服模式是等效，安全，更方便，成本更低；對于因嘔吐不能吞咽或消化片劑的病人，就要靜注治療。第31頁/共38頁５－羥色胺受體拮抗劑５－羥色胺受體拮抗劑包括昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉斯瓊、帕洛諾司瓊等，所有這些藥物都顯示在控制癌癥化療誘導(dǎo)的急性嘔吐方面是有效的。帕洛諾司瓊第2代長效、高選擇性5-HT3受體拮抗劑，與5-HT3受體的結(jié)合力是其他第1代拮抗劑（昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊）的30-100倍，半衰期長達(dá)40h，1次給藥止吐作用時(shí)間可持續(xù)6天，顯著優(yōu)于第1代拮抗劑。它的優(yōu)勢在于對延遲性嘔吐的有效性優(yōu)于多拉斯瓊。由于用藥劑量低，使用方便且副作用少，明顯提高了化療的安全性和順應(yīng)性第32頁/共38頁５－羥色胺受體拮抗劑帕洛諾司瓊是通過靜脈注射用藥，ＦＤＡ批準(zhǔn)帕洛諾司瓊單藥０.２５mg化