藥動學與影響藥效因素

藥動學與影響藥效因素第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日

1、脂溶擴散（簡單擴散）轉(zhuǎn)運特點（1）不消耗能量。（2）不需載體。（3）分子量小，極性小，脂溶性大的藥物均易轉(zhuǎn)運。

HAH++A-BH+H++B

非解離型解離型

脂溶性大脂溶性小第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日

2、易化擴散轉(zhuǎn)運特點（1）不消耗能量（2）需要載體

3、濾過（水溶擴散）是指有外力促進的擴散，分子量小的水溶性藥物易擴散。第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日

（二）主動轉(zhuǎn)運(activetransport)

依賴特異性載體，從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。特點（1）耗能（2）需要載體，有競爭性抑制和飽和現(xiàn)象。第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日（三）膜動轉(zhuǎn)運

1、胞飲

2、胞吐第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日

二、藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收(absorption)

是指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。

1、消化道吸收小腸是吸收的主要部位舌下給藥和直腸給藥不經(jīng)過門靜脈，可避免首過消除現(xiàn)象。第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日2、注射部位的吸收與注射部位的血流量和藥物的劑型有關(guān)3、呼吸道吸收4、皮膚和粘膜吸收第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日（二）影響吸收的因素

1、藥物的理化性質(zhì)

2、首關(guān)效應(yīng)（第一關(guān)卡效應(yīng)，firstpasseffect）一些經(jīng)胃粘膜吸收的藥物，首先經(jīng)過肝門靜脈系統(tǒng)，某些藥物在通過腸粘膜和肝臟時，部分可被代謝滅活，使第一次進入體循環(huán)的有效藥量減少，藥效下降的現(xiàn)象。

3、吸收環(huán)境胃的排空、腸蠕動的快慢、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)等。

第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日

三、藥物的分布(distribution)和影響因素是指藥物從血液轉(zhuǎn)運到各組織器官的過程。

影響因素

1、與血漿蛋白結(jié)合

第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日

血漿蛋白結(jié)合型藥物特點（1）分子量大，不易通過毛細血管壁，不易跨膜轉(zhuǎn)運。（2）暫時失去藥理活性。（3）不被肝代謝，不易經(jīng)腎排泄。（4）結(jié)合是可逆的，有競爭性和飽和性。

第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日

2、體內(nèi)屏障組織主要有血腦屏障和胎盤屏障

3、體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)

4、藥物與組織的親和力

5、局部器官的血流量第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日

四、藥物的代謝(metabolism)

又稱生物轉(zhuǎn)化(biotransformation),是指進入機體的藥物在藥酶的影響下所發(fā)生的化學結(jié)構(gòu)變化。

1、藥物代謝的器官：主要在肝臟。

2、藥物代謝方式和步驟（1）Ⅰ相反應(yīng)：氧化、還原、水解。（2）Ⅱ相反應(yīng)：結(jié)合第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日

3、藥物代謝酶系（1）專一性酶如膽堿酯酶、單胺氧化酶等（2）非專一性酶一般指存在于肝細胞微粒體的混合功能氧化酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶，其中最關(guān)鍵的酶是細胞色素P-450酶系。

第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日肝藥酶特點

①選擇性低，能催化多種藥物。②變異性大：個體差異明顯。③酶活性易受外界因素影響

第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日

藥酶誘導劑凡能提高藥酶活性或增加藥酶生成，從而加速其它藥物及其自身的代謝的藥物。如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等。

藥酶抑制劑凡能降低藥酶活性或減少藥酶生成，從而減慢其它藥物及其自身的代謝的藥物。如西米替丁、氯霉素、異煙肼等。

第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日

五、藥物的排泄(excretion)

是指藥物以原型或代謝形式，通過不同途徑排出體外的過程。

1、排泄的器官主要：腎次要：肺、膽道、乳腺、唾液腺、汗腺等

第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日

2、影響因素（1）腎排泄

①腎小球濾過：因存在“球管平衡”，影響不大。②腎小管分泌：為主動轉(zhuǎn)運過程，需要載體，可產(chǎn)生競爭性抑制。如丙磺舒與青霉素合用。③腎小管重吸收：與尿液的pH值有關(guān)。

第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日

（2）膽道

肝腸循環(huán)(hepato-enteralcirculation)

藥物從肝細胞隨膽汁排入腸腔，再由腸壁重吸收入血的過程?？墒寡帩舛认陆稻徛?，作用時間明顯延長。

（3）其它途徑：如乳腺。因乳汁偏酸性，弱堿性藥物易經(jīng)乳汁排出。

第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日

§3-2藥動學的基本概念

一、血藥濃度——時間曲線的意義曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)

是坐標軸與時量曲線圍成的面積。AUC反映進入體循環(huán)藥物的相對量，與吸收進入血液循環(huán)的藥物相對累積量成比例。二、給藥途徑與藥-時曲線

第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日三、生物利用度(bioavailability,F)

是指非血管給藥的藥物進入血液循環(huán)的量與所給總藥量之比，它反映一個藥物制劑被人體吸收利用的程度和速度。F=進入血液循環(huán)的藥量（A）/給藥總量（D）×100%

絕對生物利用度＝口服等量藥物后AUC/靜注定量藥物后AUC

相對生物利用度=待測制劑AUC/標準制劑AUC第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日意義

●生物利用度可用于評價各種藥物制劑的生物等效性，指導臨床合理用藥，查明藥物無效或中毒的原因。

●絕對生物利用度可用于評價同一藥物不同途徑給藥的吸收程度。

●相對生物利用度可用于評價藥物劑型對吸收率的影響以及同一藥物不同廠家甚至不同批號的吸收情況。第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日

四、表觀分布容積

(apparentvolumeofdistribution,Vd)

是假定藥物均勻分布于機體所需要的理論容積，即藥物在機體分布平衡時體內(nèi)藥量（D）與血藥濃度（C）之比值。Vd=D/C第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日意義反映藥物分布的廣泛程度或與組織中生物大分子結(jié)合的程度。①推測藥物分布范圍。②推測藥物排泄速度。Vd越大，藥物排泄越慢。第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日五、速率過程和有關(guān)參數(shù)

1、一級動力學（恒比消除）即單位時間內(nèi)藥量以恒定比例消除。

特點（1）血漿藥物消除速度與血漿內(nèi)藥物濃度成正比。（2）藥物的血漿半衰期是恒定的。第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日（1）速率常數(shù)一級動力學的數(shù)學方程dC/dt=－kC積分后得Ct=C0e－KtlnCt=lnC0－kt以常用對數(shù)表示logCt=logC0－kt/2.303第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日k=(logC0－logCt)×2.303t（2）消除半衰期是指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。

t1/2=0.693/k第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日意義①藥物分類依據(jù)。②確定給藥間隔時間。③預(yù)測達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間。④預(yù)測藥物基本消除的時間。

第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日

2、零級動力學（恒量消除）即單位時間內(nèi)以恒定的數(shù)量消除。dC/dt=－k0或Ct=C0－k0tt1/2=C0/2k0

特點（1）血漿藥物消除速度與血漿內(nèi)藥物濃度無關(guān)。（2）藥物的血漿半衰期隨劑量的增加而增加。第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日

3、非線性動力學某些以主動轉(zhuǎn)運或易化擴散方式轉(zhuǎn)運，或者降解受酶活力限制的藥物，在藥物劑量過大，消除能力飽和時呈現(xiàn)恒量消除，但當血藥濃度下降到最大消除能力以下時，又可轉(zhuǎn)為恒比消除。類似酶動力學的Michaelis-Menten過程－dC/dt=VmC/(km+C)第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日

4、清除率(clearance,CL)

是指單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除。CL=kVd

它反映肝、腎功能狀態(tài)，在肝、腎功能不全時CL值會下降，藥物易在體內(nèi)蓄積。單位時間內(nèi)清除的藥量等于CL與血藥濃度的乘積。第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日六、房室模型

1、一室開放型模型（一室模型）藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率高，在全身體液和各組織器官中分布可迅速達到動態(tài)平衡，此時的整個機體可視作單一房室。一室模型分布藥物從體內(nèi)消除的速率常與血藥濃度成正比。第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日

2、二室開放型模型（二室模型）表示藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同，吸收后首先分布到血流豐富的組織器官，然后再分布到血流較少的組織器官。

中央室：血液及心、肝、腦、肺、腎等

周邊室：肌肉、皮膚、脂肪、骨髓等藥物的消除發(fā)生在中央室

3、分布相與消除相第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日

七、多次用藥和給藥方案

1、等劑量等間隔多次用藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(steadystateconcentration,Css)

恒比消除的藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥的過程中，血藥濃度會逐漸增高，通常經(jīng)4~5個半衰期，此時給藥速率與消除速率相等，血藥濃度維持在一個基本穩(wěn)定的水平，即稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度，又稱坪值。第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日

（1）坪濃度的高低與劑量成正比（2）坪濃度上下限的波動幅度與給藥劑量或每日用藥總量成正比（3）趨坪時間：4~5個半衰期第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日

2、負荷量與維持量方案當給藥間隔等于或接近藥物的半衰期時，通常將負荷量定為維持量的兩倍，則可在一個半衰期達到坪濃度。

3、間歇用藥與沖擊療法

4、給藥方案個體化第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日

思考題

1、藥物的體內(nèi)過程包括哪幾個階段？各自影響因素是什么？

2、某一失眠患者服用一催眠藥200mg后入睡，該藥的t1/2為2h，8h后該患者蘇醒，試問此時的血藥濃度為多少？

第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日第四章影響藥效的因素§4-1機體方面的因素一、年齡和性別的影響二、功能和病理狀態(tài)的影響三、個體差異和遺傳因素第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日（一）個體差異1、量的差別：高敏性和耐受性2、質(zhì)的差異：如變態(tài)反應(yīng)（二）遺傳因素1、藥物吸收和分布異常2、代謝過程異常3、遺傳性高鐵血紅蛋白血癥4、藥物引起溶血性貧血第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日四、種屬差異（一）動物種屬差異（二）人種或民族差異五、心理因素

安慰劑：是指不具有藥理活性，但和臨床試驗藥物具有相同形狀的劑型，常用于藥物臨床實驗的空白對照。第四十頁，共四十五頁，2022年，8月28日§4-2藥物方面的影響一、劑量和劑型的影響1、劑量2、劑型二、給藥途徑和反復用藥的影響（一）給藥途徑不同給藥途徑影響吸收的快慢排序為：吸入＞肌肉注射＞皮下注射＞舌下＞直腸＞口服＞粘膜＞皮膚

第四十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日（二）給藥的時間