內分泌科會獨特分子結構延緩血管病變

獨特分子結構

延緩血管病變事物發(fā)展的結果，對初始條件具有極為敏感的依賴性，初始條件的極小偏差，都將可能會引起結果的極大差異著名的蝴蝶效應帶給我們哪些啟示？CH3OOCCH3HHClCOOC2H5硝苯地平絡活喜?NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NCH2OCH2CH2NH3+分子改造以硝苯地平為模板進行分子改造找出更親水、更長效生物利用度更高的新型CCB類藥物ArrowsmithJetal,JMedChem,1985絡活喜?的誕生是CCB優(yōu)化的結果絡活喜?——獨特分子結構

帶來更多獲益CH3OOCCH3HHClCOOC2H5絡活喜?NCH2OCH2CH2NH3+帶正電荷的氨基側鏈L/N雙通道阻滯左右旋結構更多心腦腎獲益絡活喜?具有獨特的帶正電荷的氨基側鏈與鈣通道緩慢結合與解離、起效和緩、作用持久1.ArrowsmithJEetal.JMedChem.1986Sep;29(9):1696-7022.MasonRP,etal.MolPharmacol.1992;41(2):315-21.絡活喜?的化學結構絡活喜?與細胞膜的作用受電荷平衡影響苯磺酸氨氯地平的分子側鏈帶正電荷，因此可在帶負電荷的細胞膜脂質雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結合與解離絡活喜?半衰期長達35-50小時，真正分子長效實現(xiàn)持久降壓血藥濃度達峰時間(小時)血漿半衰期(小時)生物利用度(%)劑型相關影響因素絡活喜?16-1235-5064-90無硝苯地平控釋片26-121.7-3.445-56受食物、胃腸道動力、PH值等影響非洛地平緩釋片32.5-511-16201.絡活喜?中文說明書2硝苯地平控釋片中文說明書3.非洛地平緩釋片英文說明書高血壓已成為糖尿病患者患病率最高的并發(fā)癥2型糖尿病并發(fā)癥患病率(%)中華醫(yī)學會糖尿病學分會慢性并發(fā)癥調查組報告2型糖尿病并發(fā)癥患病率中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南草案2010。2005中國高血壓防治指南糖尿病與高血壓并存危險增加調糖調壓更加困難糖尿病合并高血壓患者加速并發(fā)癥進展*增加患者死亡率中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南草案。2010。*加速心血管病、腦卒中、腎病及視網膜病變的發(fā)生和發(fā)展絡活喜?平穩(wěn)持久控制24h血壓，優(yōu)于其他CCBFerrucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl1):67-72AJH1998;11:690–696開放、交叉對照研究共40名輕中度高血壓患者接受起始劑量絡活喜?5mg/天,或硝苯地平控釋片30mg/天，治療期12周應用24h動態(tài)血壓監(jiān)測評估了兩藥降壓效果多中心、單盲、隨機、平行對照研究216名輕中度高血壓患者給予絡活喜?5-10mg/天或非洛地平緩釋片(5-10mg/天)，共治療8周絡活喜?——獨特分子結構

帶來更多獲益CH3OOCCH3HHClCOOC2H5絡活喜?NCH2OCH2CH2NH3+帶正電荷的氨基側鏈L/N雙通道阻滯左右旋結構更多心腦腎獲益硝苯地平、非洛地平僅阻斷L-型鈣通道050100硝苯地平絡活喜?通道阻滯率(%)N-型L-型Furukawa,Taijietal.JPET1999;291:464–473Furukawa等的研究是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑對L亞型外其他亞型鈣離子作用的離體試驗絡活喜?同時阻斷L-型、N-型鈣通道，而硝苯地平僅阻斷L-型鈣通道硝苯地平絡活喜?非洛地平非洛地平絡活喜?具有獨特的L/N雙通道阻滯Ca2+通道亞型LNP/QRT二氫吡啶類CCB的主要作用位點阻滯后產生降壓療效大量分布于交感神經末梢阻滯后調控交感神經活性阻斷去甲腎上腺素LN更多獲益絡活喜?阻滯L/N-型鈣通道降壓同時抑制交感神經興奮，不增加心率絡活喜?雙通道阻滯1.HayashiK,etal.CircRes.2007;100(3):342-53.2.YamamotoT,etal.BioorgMedChemLett.2006;16(4):798-802.糖尿病患者常同時存在三高狀態(tài)超過一半的糖尿病患者伴血脂異常40%-55%40%-60%中國發(fā)達國家約一半的糖尿病患者伴高血壓患病率(%)中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南草案2010。2005中國高血壓防治指南與絡活喜組相比的降幅差異

(mmHg)左圖顯示了ASCOT、PLISH研究糖尿病亞澤中絡活喜?及對照藥物的降壓幅度對照藥：ASCOT：阿替洛爾+芐氟噻嗪；PLISH：氫氯噻嗪+貝那普利1.JournalofHypertension2008,26:2103–21112.MichaelA,etal.JAmCollCardiol.2010;56(1):77-85.12眾多大型研究糖尿病亞組分析一致證實：

絡活喜?為基礎的治療方案能夠嚴格控制血壓Ascot-糖尿分支Numberatrisk絡活喜培哚普利 9639 9383 9165 8966 8726 7618 阿替洛爾芐氟噻嗪

9618 9295 9014 8735 8455 7319 0.01.02.03.04.05.0Years0.02.04.06.08.010.0絡活喜培哚普利(No.ofevents=567)阿替洛爾芐氟噻嗪(No.ofevents=799)HR=0.70(0.63-0.78)p<0.0001%30%Dahl?fBetal.Lancet2005:366;895-906(OnlineSept4,2005)Beautiful研究：心率>70次/分顯著增加心血管事件發(fā)生率Lancet.2008Sep6;372(9641):817-21心血管事件風險增幅34%53%46%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脈成形術38%0102030405060P=0.0041P<0.0001P=0.0066P=0.037隨機對照研究通過使用Cox比例風險模型分析心率≥70bpm(2693例)和心率<70bpm(2745例)的兩組患者靜息心率與心血管結局的關系研究證實：心率增加可升高心腦血管事件風險研究證實：絡活喜?

降壓同時不增加心率-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控釋片(n=15)絡活喜?(n=15)治療后心率較基線的改變(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535入選高血壓和左室肥大或左室舒張功能障礙,男性絡活喜?5mg/天和硝苯地平控釋片20-40mg/天，6個月后觀察心率變化絡活喜?治療6月后心率較基線顯著降低達2次/分與基線相比硝苯地平控釋片心率顯著增加1.6次/分1.6次/分P<0.052次/分P<0.05糖尿病腎病是造成慢性腎功能衰竭的常見原因，在亞太地區(qū)的患病率較高2001年我國住院患者的回顧性分析顯示，2型糖尿病并發(fā)腎病的患病率為34.7%中國2型糖尿病防治指南2010糖尿病腎病是糖尿病常見并發(fā)癥硝苯地平僅作用于

L-型通道HayashiK,etal.CircRes.2007;100(3):342-53.N-型Ca2+通道

同時分布于出/入球小動脈阻斷N-型Ca2+通道同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球囊內壓L-型Ca2+通道

僅分布于入球小動脈阻斷L-型Ca2+通道主要擴張入球小動脈，升高腎小球囊內壓絡活喜?同時作用于L/N-型鈣通道絡活喜?同時阻滯L/N-型鈣離子通道，均衡擴張出/入球小動脈，保護腎臟入球小動脈出球小動脈絡活喜?聯(lián)合ACEI貝那普利

有效延緩糖尿病合并高血壓患者eGFR*下降，保護腎臟eGFR*eGFR改變的量(ml/min)絡活喜?/貝那普利組氫氯噻嗪/貝那普利組P＜0.001MichaelA,etal.JAmCollCardiol.2010;56(1):77-85.*腎小球濾過率PLISH研究是第一項大型、隨機、比較兩種聯(lián)合治療方案對糖尿病合并高血壓患者的心血管事件發(fā)生率和死亡率的臨床試驗，6946名糖尿病患者隨機接受B+A（3478例）或B+H（3468例）治療，降壓標準為≤130/80mmHg治療30個月，評估不同降壓藥物對心血管事件的影響絡活喜?——獨特分子結構

帶來更多獲益CH3OOCCH3HHClCOOC2H5絡活喜?NCH2OCH2CH2NH3+帶正電荷的氨基側鏈L/N雙通道阻滯左右旋結構更多心腦腎獲益絡活喜：左旋+右旋的消旋體左旋氨氯地平右旋氨氯地平絡活喜?——獨特分子構象

同時具有苯磺酸氨氯地平左旋及右旋結構苯磺酸氨氯地平具有手性結構，根據(jù)旋光特性不同可分為苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸右旋氨氯地平，絡活喜?為苯磺酸左旋/右旋氨氯地平消旋化合物左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻滯L-型鈣通道促進內源NO釋放降壓保護血管內皮功能絡活喜消旋體結構“左右”逢源強效降壓同時保護血管內皮功能內皮功能是影響血糖血脂血壓控制的要素Diabetes1997;46:s9-s13內皮功能基因+早期環(huán)境組織平滑肌結構平滑肌功能單核細胞粘合低高密度脂蛋白膽固醇高甘油三酯血癥胰島素抵抗過高血液凝固性血管滲透性微量白蛋白尿高血壓吸煙、自由基氧化血脂、高血糖高甘油三酯血癥切應力研究強調了在從血管到間質運輸胰島素內皮毛細管的重要性。Jansson等表示內皮組織是胰島素的屏障，在血漿胰島素濃縮的改變被更低的間質胰島素的改變影響(在狗中的實驗結論)。MasonRP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155-63.張慶梅.中國心血管雜志.2003；8(4):297-300.JeremyJY,etal.CardiovascRes.1999;43(3):580-94.右旋絡活喜?可作用于血管緊張素Ⅱ受體促進內源性NO的生成與釋放，保護內皮功能IDNT:氨氯地平?較安慰劑更多降低2型糖尿病腎病患者腦卒中/心肌梗死危險35%和42%TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.危險降低35%P=0.18發(fā)生腦卒中的患者比例(%)4.62.600.511.522.533.544.55安慰劑氨氯地平危險降低42%P=0.02發(fā)生心肌梗死的患者比例(%)84.80123456789安慰劑氨氯地平1715例2型糖尿病腎病伴高血壓患者中開展的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究IDNT:氨氯地平?較厄貝沙坦更多降低2型糖尿病腎病患者腦卒中55%和心肌梗死54%危險降低54%P=0.068發(fā)生心肌梗死的患者比例(%)7.64.8012345678厄貝沙坦氨氯地平厄貝沙坦氨氯地平危險降低55%P=0.16發(fā)生腦卒中的患者比例(%)4.82.60123456TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.絡活喜?循證證據(jù)不斷充實*PubMed檢索關鍵詞：分別用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease檢索日期：2008年9月22日與2011年10月21日PUBMED索引*結果氨氯地平學術研究持續(xù)增加硝苯地平控釋片和非洛地平緩釋片學術研究增長幅度較小文獻數(shù)量(篇)氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片24513603006009001200150018002100240027003000330014125720082011200820112008201182434662642眾多循證證據(jù)從各方面充分驗證了絡活喜?臨床獲益1993TOMHS1994CAPE1996PRAISE2000PREVENT20022003IDNT20042004CAMELOT20052006200820082010BPV絡活喜?：循證經典，久經考驗【適應癥】高血壓冠心病(慢性穩(wěn)定性心絞痛，血管痙攣性心絞痛及經血管造影證實的冠心病)【用法用量】本品治療高血壓的起始劑量為5mg，每日一次，最大劑量為10mg，每日一次。身材小、虛弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始劑量為2.5mg，每日一次；此劑