診斷試驗設(shè)計與循證評價

診斷試驗設(shè)計與循證評價第一頁，共四十九頁，2022年，8月28日一.診斷試驗（diagnostictest）是對疾病進行診斷的試驗方法。包括實驗室檢查，各種物理診斷如各種影像診斷（X線診斷、CT、磁共振成像）、超聲診斷以及放射性核素檢查、纖維內(nèi)窺鏡、電鏡等方法。第二頁，共四十九頁，2022年，8月28日診斷試驗評價的意義應(yīng)用流行病學(xué)的方法對新的診斷試驗進行評價研究，將有助于臨床醫(yī)師正確選用各種診斷試驗，科學(xué)地解釋診斷試驗的各種結(jié)果，從而提高診斷水平。第三頁，共四十九頁，2022年，8月28日二.診斷試驗研究的設(shè)計原則確定“金標(biāo)準(zhǔn)”選擇研究對象樣本含量的估計診斷試驗臨界值的制定盲法比較診斷試驗與金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果第四頁，共四十九頁，2022年，8月28日（一）金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard）是指當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)界公認的診斷疾病的最可靠的方法。也稱為標(biāo)準(zhǔn)診斷。通常包括：活檢、手術(shù)發(fā)現(xiàn)、微生物培養(yǎng)、尸檢、特殊檢查和影像診斷，以及長期隨訪的結(jié)果。第五頁，共四十九頁，2022年，8月28日關(guān)于金標(biāo)準(zhǔn)可正確區(qū)分“有病”或“無病”。當(dāng)新試驗實際上更優(yōu)于傳統(tǒng)“金標(biāo)準(zhǔn)”方法時，應(yīng)采用最新的病理生理知識去更新傳統(tǒng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”第六頁，共四十九頁，2022年，8月28日常見問題金標(biāo)準(zhǔn)選擇不當(dāng):會造成對受試者診斷分類上的錯誤,使整個試驗的評價失去準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)。研究設(shè)計方法不熟悉,或是對金標(biāo)準(zhǔn)在診斷性試驗評價中的重要性認識不足以及疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)過于復(fù)雜或風(fēng)險較大等原因,常選用容易得到結(jié)果的、但準(zhǔn)確性不高的診斷方法作為金標(biāo)準(zhǔn)。導(dǎo)致結(jié)論的可信度低甚至是錯誤的結(jié)論。第七頁，共四十九頁，2022年，8月28日（二）研究對象病例組：是指用金標(biāo)準(zhǔn)確診“有病”的病例，應(yīng)包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，輕、中、重病例，有和無并發(fā)癥的患者。對照組：是指用金標(biāo)準(zhǔn)證實沒有目標(biāo)疾病的其他病例，特別是與該病容易混淆的病例。正常人一般不宜納入對照組。研究對象的代表性影響評價指標(biāo)的真實性第八頁，共四十九頁，2022年，8月28日常見錯誤將已知某病患者作為病例組,然后再挑選健康人或其他疾病患者作為對照組只對診斷試驗陽性的患者行金標(biāo)準(zhǔn)檢查僅選用經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)確診的患者及非患者為研究對象；而將曾疑為某病,但因某診斷試驗陰性暫未采用金標(biāo)準(zhǔn)檢查的患者除外只選用金標(biāo)準(zhǔn)確診有病的患者作為研究對象而無對照組第九頁，共四十九頁，2022年，8月28日（三）樣本含量的估計診斷試驗要求有一定數(shù)量的觀察對象，即樣本含量。按照統(tǒng)計學(xué)中有關(guān)總體率的樣本含量估算方法，分別計算病例組和對照組的樣本含量。第十頁，共四十九頁，2022年，8月28日樣本含量計算舉例：第十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日（五）診斷試驗結(jié)果的測量1.同步盲法比較受檢對象在檢測前不分組，在整理資料時才按金標(biāo)準(zhǔn)進行分組，盡可能讓所有受試患者同時接受診斷試驗和金標(biāo)準(zhǔn)方法采用同步盲法判定結(jié)果(尤其是定性結(jié)果)，由不知另一試驗結(jié)果的人獨立、客觀地對診斷試驗或金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果做出判斷（四）結(jié)果測量與處理第十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日（五）診斷試驗結(jié)果的測量1.同步盲法比較如果先做診斷試驗或金標(biāo)準(zhǔn),然后由了解前一試驗結(jié)果的人判斷后一試驗結(jié)果,則會發(fā)生判斷傾向性,使兩種方法一致性增高當(dāng)評估者了解受試者是患者,就會潛意識地尋找可能存在的陽性結(jié)果；相反，如果知道受試者不是患者，則可能放棄仔細尋找陽性信息的機會,使可能存在的陽性信息被遺漏,從而導(dǎo)致敏感度和特異度高于真實值偏倚的原因第十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日2.診斷實驗的測量偏倚應(yīng)注意診斷試驗的重復(fù)性及測量結(jié)果的可靠性,防止測量偏倚。如需要由操作者判斷結(jié)果的試驗,至少應(yīng)該用部分受試者對操作者的變異性進行簡要評估。試驗結(jié)果由儀器判斷時,應(yīng)對儀器的變異性進行簡要估計。對診斷試驗中不確定結(jié)果出現(xiàn)的頻率,計算評價指標(biāo)時是否包括了這些不確定結(jié)果均應(yīng)說明。偏倚的原因第十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日不同診斷界值時敏度與特異度間的平衡0204060801005060708090100特異度靈敏度百分率（％）Testvariable第十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日（五）診斷試驗臨界值的制定ROC曲線法確定診斷試驗臨界值是目前較為理想的方法第十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日ROC曲線反映了靈敏度與特異度間的平衡。在ROC曲線空間，如果曲線沿著左邊線，然后沿著上邊線越緊密，則試驗準(zhǔn)確度越高。在ROC曲線空間，如果曲線沿著機會線（45度對角線）越緊密，則試驗準(zhǔn)確度越低。ROC曲線下面積是重要的試驗準(zhǔn)確度指標(biāo)。第十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日完美與無用的ROC曲線真陽性率即靈敏度假陽性率即1－特異度機率線(chanceline)

(diagonalreferenceline)第十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日診斷準(zhǔn)確度較低（<0.7）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA＝0.664A＝0.830診斷準(zhǔn)確度較高（>0.9）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA＝0.938ROC曲線下面積（Area）與診斷準(zhǔn)確度高低高0.90-1.00=excellent(A)中0.80-0.90=good(B)0.70-0.80=fair(C)低0.60-0.70=poor(D)0.50-0.60=fail(F)第十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日臨界值的選擇其選擇直接影響到敏感度和特異度等評價指標(biāo)診斷試驗不僅要有區(qū)分健康或非某病與某病的界值，最好還有需要治療與判斷預(yù)后的界值（如：醫(yī)學(xué)決定水平）其選擇取決于診斷試驗的目的與權(quán)衡漏診和誤診的利弊有時還要根據(jù)研究對象中不同年齡組、不同臨床特征時臨界值的差異對診斷試驗準(zhǔn)確性的影響等多種臨床實際情況,分別選用多個臨界值第二十頁，共四十九頁，2022年，8月28日參考區(qū)間的差別正常參考區(qū)間的獲得可根據(jù)常用的統(tǒng)計學(xué)方法,如正態(tài)分布法及百分位數(shù)法資料必須來源于健康人的結(jié)果,同時要注意不同人種、地區(qū)、性別、年齡、不同的檢測方法和系統(tǒng)誤差等對參考值的影響正態(tài)分布法要求資料呈正態(tài)分布,且樣本含量要大(120例以上),以保證樣本的代表性和結(jié)果的穩(wěn)定性,一般用(X±2SD)作為正常參考值資料呈偏態(tài)分布時,要求使用百分位數(shù)法第二十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日三、診斷試驗評價診斷試驗評價就是將待評診斷試驗與診斷目標(biāo)疾病的標(biāo)準(zhǔn)方法，即“金標(biāo)準(zhǔn)”(goldstandard)，進行同步盲法比較，判定該方法對疾病“診斷”的真實性、可靠性和實用性。

第二十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日目標(biāo)人群金標(biāo)準(zhǔn)病人非病人待評價診斷試驗評價指標(biāo)有效無效有效無效診斷試驗評價程序第二十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日診斷試驗與金標(biāo)準(zhǔn)比較的四格表標(biāo)準(zhǔn)診斷有病無病診斷性試驗+a(真陽性)b(假陽性)-c(假陰性)d(真陰性)第二十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日診斷試驗的評價指標(biāo)特征值別名含義公式

靈敏度（S）

真陽性率（真患者）

在金標(biāo)準(zhǔn)診斷的“有病”病例中，診斷性試驗檢測為陽性例數(shù)的比例。真陽性率越高，漏診率越低

a/（a+c）特異性（Sp）

真陰性率（非患者）

在金標(biāo)準(zhǔn)診斷的“無病”病例中，診斷性試驗檢測為陰性例數(shù)的比例。真陰性率越高，誤診率越低。d/（b+d）第二十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日靈敏度與特異度的優(yōu)缺點優(yōu)點：靈敏度與特異度不受患病率的影響，其取值范圍均在（0,1）之間，其值越接近于1，說明其診斷準(zhǔn)確性越好。缺點：當(dāng)比較兩個診斷試驗時，單獨使用靈敏度或特異度，可能出現(xiàn)矛盾。解決辦法：將兩指標(biāo)結(jié)合：Youden指數(shù)、陽性似然比、陰性似然比等第二十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日第二十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日醫(yī)生最關(guān)心的問題：

1.試驗陽性時患病的概率多大？

2.試驗陰性時不患病的概率多大？第二十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日診斷試驗的指標(biāo)（續(xù)）陽性預(yù)測值（PPV）

陽性試驗的事后概率

診斷試驗出現(xiàn)陽性的全部事例中，有病患者出現(xiàn)陽性所占的比率。

a/(a+b)陰性預(yù)測值（NPV）

陰性試驗的事后概率

診斷試驗出現(xiàn)陰性的全部事例中，無病患者出現(xiàn)陰性所占的比率。

d/(c+d)

準(zhǔn)確性（Acc）

－

所有檢測結(jié)果中，全部真陽性和真陰性所占的比率

(a+d)/(a+b+c+d)

第二十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日例:

陽性預(yù)測值=215/231X100%=93.07%

陰性預(yù)測值=114/129X100%=88·37%

PPV=93.07%表示用CPK診斷心肌梗死，結(jié)果陽性者中有93.07%確實患心肌梗死，或者說某受檢者得到陽性結(jié)果時，有93.07%的可能患心肌梗死。NPV=88.37%則表示結(jié)果為陰性者不患心肌梗死的比例，即得到陰性結(jié)果時，排除患心肌梗死的概率。第三十頁，共四十九頁，2022年，8月28日預(yù)測值與靈敏度、特異度、患病率的關(guān)系1·預(yù)測值與患病率的關(guān)系當(dāng)靈敏度、特異度一定時，陽性預(yù)測值隨著患病率的升高而升高；陰性預(yù)測值隨著患病率的降低而升高。

Sketch做了一個冠狀動脈狹窄的診斷研究，取了195個受試者。動脈造影以動脈狹窄≥75％作為異常，而運動試驗以心電圖判斷，結(jié)果見下表。第三十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日第三十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日患病率高時，陽性預(yù)測值高；患病率低時，陰性預(yù)測值高。第三十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日陽性試驗似然比（+LR）

在“有病”患者中，真陽性比例與在“無病”患者中，假陽性的比例的比值。表明試驗陽性時，患病與不患病機會的比值。比值越大（如≥10），患病概率越大，試驗越好。靈敏度/（1－特異性）[a/(a+c)]/[1－d(b+d)]陰性試驗似然比（-LR）

患者試驗假陰性比例與非患者試驗真陰性比例的比值，表明試驗陰性時，患病與不患病機會的比值。比值越小（如≤0.1），不患病的概率越大，試驗越好。

(1－靈敏度)/特異性[1-a(a+c)]/[d(b+d)]

比數(shù)比（OR）

有病患者陽性試驗似然比與陰性試驗似然比的比值。數(shù)值越大，表明診斷試驗區(qū)分患者與非患者的能力越大。

[靈敏度/(1－特異性)]/[(1－靈敏度)/特異性](a×d)/(c×b)

注：a，真陽性；b，假陽性；c，假陰性；d，真陰性診斷試驗的指標(biāo)（續(xù)）第三十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日臨床實踐中似然比應(yīng)用的粗略判斷原則陽性似然比陰性似然比臨床判斷＞10＜0.1基本上可確定或排除診斷5～100.1～0.2試驗前后概率中度變化2～50.2～0.5試驗前后概率變化較小1～20.5～1試驗前后概率基本上無變化第三十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日關(guān)于診斷性能指標(biāo)特點：*靈敏度和特異性是最基本、必須具備的獨立指標(biāo)，不受患病率影響。*診斷性能其他指均來自S和Sp的計算。*預(yù)測值高低常取決于患病率。*似然比同時反映S和Sp的復(fù)合指標(biāo)，比S和Sp指標(biāo)更穩(wěn)定。第三十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日關(guān)于診斷試驗臨床實用性評價指所獲證據(jù)的診斷試驗是否能鑒別目標(biāo)疾病和非目標(biāo)疾病，其鑒別診斷的臨界點是什么，如果使用此試驗或不使用此試驗，對目標(biāo)疾病的結(jié)局有何不同。受試者操作特性曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC）：常被用來決定診斷試驗,鑒別診斷的最佳臨界點。第三十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日四.診斷試驗的臨床應(yīng)用穩(wěn)定的指標(biāo)：敏感性、特異性、＋LR、－LR（是最重要的指標(biāo)）相對穩(wěn)定的指標(biāo)：準(zhǔn)確性不穩(wěn)定的指標(biāo)：陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、患病率第三十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日似然比的應(yīng)用——計算驗后概率驗前比（PretestOdds）=驗前概率/（1-驗前概率）驗后比（Post-testOdds）=驗前比×似然比驗后概率（Post-testProbability）=驗后比/（1+驗后比）第三十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日診斷性試驗證據(jù)的應(yīng)用示例第四十頁，共四十九頁，2022年，8月28日該患者患?。↖DA）概率的計算估計驗前概率為30%該患者血清鐵為40mg/L，LR8.2驗前比＝0.3/（1－0.3）＝0.43驗后比＝0.43×8.2=3.53驗后概率＝3.53/（1+3.53）＝77.9%第四十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日Qualityassessmentofdiagnosisstudy1．疾病譜是否包含了各種病例及易混淆的病例？

Wasthespectrumofpatientsrepresentativeofthepatientswhowillreceivethetestinpractice?2．研究對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)是否明確?

Wereselectioncriteriaclearlydescribed?3．參考標(biāo)準(zhǔn)是否能準(zhǔn)確區(qū)分有病、無病狀態(tài)？

Isthereferencestandardlikelytocorrectlyclassifythetargetcondition?五.診斷試驗證據(jù)的質(zhì)量評價第四十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日4．參考標(biāo)準(zhǔn)與診斷試驗的實施是否時間間隔夠短，以避免病情變化的影響?

Isthetimeperiodbetweenreferencestandardandindextestshortenoughtobereasonablysurethatthetargetconditiondidnotchangebetweenthetwotests?5．是否所有的樣本或隨機選擇的樣本均接受了參考標(biāo)準(zhǔn)的驗證？

Didthewholesampleorarandomselectionofthesample,receiveverificationusingareferencestandard?6．不管試驗結(jié)果如何,是否所有的納入病人均接受了同一參考標(biāo)準(zhǔn)的證實?

Didpatientsreceivethesamereferencestandardregardlessoftheindextestresult?第四十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日7．參考標(biāo)準(zhǔn)是否與研究試驗獨立不相干（即參考標(biāo)準(zhǔn)不包含研究試驗）?Wasthereferencestandardindependentoftheindextest(i.e.theindextestdidnotformpartofthereferencestandard)?8．診斷性試驗的細節(jié)是否已充分描述并可重復(fù)?

Wastheexecutionoftheindextestdescribedinsufficientdetailtopermitreplicationofthetest?9．參考標(biāo)準(zhǔn)的細節(jié)是否已充分描述并可重復(fù)?

Wastheexecutionofthereferencestandarddescribedinsufficientdetailtopermititsreplication?第四十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日10．診斷試驗的結(jié)果解釋是否是在不知曉參考標(biāo)準(zhǔn)試驗結(jié)果的情況下進行的？

Weretheindextestresultsinterpreted