人衛(wèi)藥理學(xué)第86抗癲癇藥

濱州醫(yī)學(xué)院藥理教研室蔣王林第十六章

抗癲癇藥和抗驚厥藥

AntiepilepsyDrugs&AnticonvulsionDrugs

當(dāng)前1頁，總共27頁。【目的要求】

掌握苯妥英鈉的藥理作用及臨床應(yīng)用、作用機制和不良反應(yīng)；熟悉卡馬西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸鈉及苯二氮卓類的抗癲癇作用特點與應(yīng)用；了解癲癇的分類發(fā)病機制、抗癲癇藥的作用機制。當(dāng)前2頁，總共27頁。一、癲癇的發(fā)病機制與臨床表現(xiàn)發(fā)病機制：腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電，并向周圍正常腦組織擴(kuò)散。臨床表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作的﹑突發(fā)性的、短暫的運動、感覺、意識或精神等失常。當(dāng)前3頁，總共27頁。EpilepsyThecauseofmostcasesofepilepsyisunknown,althoughsomepeopledevelopepilepsyastheresultofbraininjury,stroke,braintumor,anddrugandalcoholmisuse.Seizuresarecontrollablewithmedicationinabout70%ofcases.About1%ofpeopleworldwide(65million)haveepilepsy,[andnearly80%ofcasesoccurindevelopingcountries.當(dāng)前4頁，總共27頁。2013itresultedin116,000deathsupfrom111,000deathsin1990.

Epilepsybecomesmorecommonaspeopleage.Inthedevelopedworld,onsetofnewcasesoccursmostfrequentlyininfantsandtheelderlyinthedevelopingworldthisisinolderchildrenandyoungadults.當(dāng)前5頁，總共27頁。二、癲癇的發(fā)作類型（一）全身性發(fā)作：（二）局限性發(fā)作：

強直－陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)

失神性發(fā)作（小發(fā)作）(<30s)

肌陣攣性發(fā)作（1s）癲癇持續(xù)狀態(tài)

單純性局限性發(fā)作（20-60s）復(fù)合性局限性發(fā)作（0.5-2min）當(dāng)前6頁，總共27頁。三、癲癇的治療方法目前主要是長期口服抗癲癇藥，一般用至完全無發(fā)作2-3年，然后在數(shù)月或1-2年內(nèi)逐漸減量停藥。開始時選一種適當(dāng)藥物，從小劑量開始，逐漸增量至控制發(fā)作而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)。突然停藥/換藥可加重發(fā)作或引起癲癇持續(xù)態(tài)。當(dāng)前7頁，總共27頁。四、抗癲癇藥的作用機制作用方式：1.作用于病灶神經(jīng)元，抑制異常放電；2.作用于病灶周圍正常腦組織,阻止異常放電擴(kuò)散。作用基礎(chǔ)：1.阻滯Na、K、Ca通道,抑制神經(jīng)元的持續(xù)重復(fù)放電，如苯妥英鈉。2.增強腦內(nèi)GABA介導(dǎo)的突觸抑制效應(yīng)，如BZ類。當(dāng)前8頁，總共27頁。第二節(jié)常用的抗癲癇藥

苯妥英鈉(phenytoinsodium)

卡馬西平(carbamazepine)

苯巴比妥(phenobarbital,luminal)

丙戊酸鈉(sodiumvalproate)

苯二氮卓類(benzodiazepines)

乙琥胺(primidone）氟桂利嗪(flunarizine)

拉莫三嗪(lamotrigine)

托吡酯(topiramate)

加巴噴丁(gabapentin)撲米酮(primidone)當(dāng)前9頁，總共27頁。

苯妥英鈉（phenytoinsodium）

【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.抗癲癇：大發(fā)作、局限性發(fā)作（首選）；對小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作無效，或加重小發(fā)作。2.抗外周神經(jīng)痛:三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛3.抗心律失常：強心苷中毒性快速型心律失常。4.抗高血壓:輕癥高血壓，尤其伴癲癇的患者。當(dāng)前10頁，總共27頁。【MechanismofAction】作用方式：阻止異常放電向外周腦組織擴(kuò)散。作用基礎(chǔ)：膜穩(wěn)定作用:與阻滯Na+、Ca2+通道、抑制鈣調(diào)素激酶的活性有關(guān)。抑制突觸傳遞的強直后增強。抑制K+外流，延長APD和ERP(較高濃度)。增強GABA能神經(jīng)功能(較高濃度抑制神經(jīng)末梢對GABA的攝取、誘導(dǎo)GABA-R增加)。APD：動作電位時程；當(dāng)前11頁，總共27頁?！倔w內(nèi)過程】PO吸收慢慢而不規(guī)則；強堿性；不宜im.不同制劑F顯著不同，個體差異大；為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物代謝，如皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、環(huán)孢素、茶堿、口服抗凝藥等。當(dāng)前12頁，總共27頁?！静涣挤磻?yīng)】1.局部刺激:

胃腸反應(yīng)；靜脈炎。2.急性毒性:

小腦前庭功能失調(diào)、心血管抑制。3.慢性毒性:1)牙齦增生2)外周神經(jīng)炎3)精神異常

4)巨幼RC貧血(甲酰四氫葉酸+B12)5)低血鈣、佝僂病、軟骨癥(補VitD)4.其他：過敏反應(yīng)、致畸反應(yīng)、停藥反應(yīng)等。當(dāng)前13頁，總共27頁。

卡馬西平(carbamazepine,酰胺咪嗪)抑制異常放電向外周神經(jīng)元擴(kuò)散；廣譜抗癲癇，是大發(fā)作、單純性局限性發(fā)作、精神運動性發(fā)作的首選藥；抗外周神經(jīng)痛療效優(yōu)于苯妥英鈉；抗躁狂抑郁、抗心律失常、抗利尿作用。嚴(yán)重不良反應(yīng)：骨髓抑制（少見）。當(dāng)前14頁，總共27頁。

苯巴比妥(phenobarbital)抑制病灶異常放電，并阻止異常放電擴(kuò)散；對大多數(shù)驚厥動物模型及癲癇發(fā)作有效,但缺乏選擇性,主用于癲癇大發(fā)作及持續(xù)狀態(tài)；中樞抑制作用明顯，不作為首選藥。戊巴比妥鈉靜注可治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。當(dāng)前15頁，總共27頁。丙戊酸鈉（valproatesodium）1.廣譜抗癲癇，對各型發(fā)作均有效。2.對大發(fā)作療效＜苯妥英鈉、苯巴比妥；對精神運動性發(fā)作療效＝卡馬西平；對小發(fā)作療效＞乙琥胺。3.肝毒性大—嚴(yán)重致肝衰竭、死亡，對小發(fā)作首選乙琥胺。4.大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。當(dāng)前16頁，總共27頁。

撲米酮(primidone)

又名

抗癇靈(antiepilepsirin)

1.廣譜抗癲癇，對大發(fā)作療效顯著。2.與苯巴比妥相比無特殊優(yōu)點，且價貴，只用于其他藥物不能控制的癲癇。3.中樞抑制明顯，但大劑量不引起麻醉。當(dāng)前17頁，總共27頁。

苯二氮卓類(benzodiazepine,BZ)地西泮(diazepam)：

氯硝西泮(clonazepam)：

硝西泮(nitrazepam)：

癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥（iv）。廣譜抗癲癇，對小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作最佳。主用于小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、嬰兒痙攣。當(dāng)前18頁，總共27頁。

其他抗癲癇藥乙琥胺(ethosuximide):

小發(fā)作首選,對其他類型無效。療效＜氯硝西泮，但副作用小。氟桂利嗪(flunarizine)：

廣譜抗癲癇,尤其對局限發(fā)作、大發(fā)作效好。拉莫三嗪(lamotrigine)：

廣譜,療效似卡馬西平,主用于局限發(fā)作大發(fā)作托吡酯(topiramate)：

廣譜,主用于局限發(fā)作、大發(fā)作、難治性癲癇。當(dāng)前19頁，總共27頁。應(yīng)用抗癲癇藥注意事項1癥狀性癲癇應(yīng)去除病因結(jié)合藥物治療。2根據(jù)發(fā)作類型選藥。3選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?注意毒副作用：定期查血象、肝功等。5孕婦服用抗癲癇藥畸胎和死胎幾率較高。當(dāng)前20頁，總共27頁。根據(jù)發(fā)作類型選藥大發(fā)作：苯妥英、卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥小發(fā)作：首選乙琥胺，次選氯硝西泮、丙戊酸鈉單純局限性：首選卡馬西平/苯妥英鈉復(fù)雜局限性：苯妥英鈉、卡馬西平或+撲米酮肌陣攣發(fā)作：首選丙戊酸鈉，次選氯硝西泮癲癇持續(xù)狀態(tài)：首選地西泮靜脈注射當(dāng)前21頁，總共27頁。癲癇藥物治療方案1單純性癲癇最好先用一種藥物，自小劑量開始，獲得理想效果后維持治療；若一種藥難以奏效或混合型癲癇可聯(lián)合用藥。2換藥時采用過渡方式。3治療中不可突然停藥，在完全無發(fā)作2-3年后方可停藥，而且應(yīng)在半年甚至1-2年內(nèi)逐漸減量停藥；有些案例需終生用藥。當(dāng)前22頁，總共27頁。第二節(jié)抗驚厥藥驚厥是各種原因引起的CNS過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強烈收縮（強直/陣攣）。多見于小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及中樞興奮藥中毒等。抗驚厥藥：苯二氮卓類、巴比妥類、水合氯醛、硫酸鎂當(dāng)前23頁，總共27頁。硫酸鎂(magnesiumsulfate)

【ACTION&USES】一、注射給藥1.抗驚厥→各種原因的驚厥,尤其子癇機制:(1)Mg2+拮抗Ca2+，抑制骨骼肌、平滑肌、心肌收縮；(2)Mg2+抑制CNS。2.降壓→高血壓危象、高血壓腦病、妊高癥3.抑制平滑肌(子宮、支氣管、膽道)→防治早產(chǎn)、支氣管哮喘、膽絞痛。當(dāng)前24頁，總共27頁。

【ACTION&USES】二、口服給藥

1.導(dǎo)瀉→排除腸內(nèi)毒物。

2.利膽→阻塞性黃疸、慢性膽囊炎。三、外用熱敷：消炎消腫當(dāng)前25頁，總共