基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)糖代謝與衰老

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)糖代謝與衰老第1頁/共32頁一、血糖來源與去路第2頁/共32頁二、血糖濃度的調(diào)節(jié)（一）神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用——下丘腦

1.通過內(nèi)臟神經(jīng)作用于腎上腺髓質(zhì)，刺激腎上腺素的分泌；另一方面作用于胰島α-細(xì)胞，使其分泌胰高血糖素；同時(shí)還可以直接作用于肝——使血糖濃度升高。

2.通過迷走神經(jīng)興奮，使胰腺β-細(xì)胞分泌胰島素。（二）肝在糖代謝調(diào)節(jié)中的作用（三）激素的調(diào)節(jié)作用第3頁/共32頁降低血糖激素胰島素（insulin）胰島素樣生長因子（IGF）升高血糖激素胰高血糖素(glucagon)腎上腺素(epinephrine)生長激素(growthhormone)其他激素其他激素生長激素釋放抑制激素(GIH)甲狀腺激素(thyroidhormone)三、激素對(duì)血糖濃度的調(diào)節(jié)第4頁/共32頁胰島素（insulin）是由胰島β細(xì)胞合成分泌的多肽激素。它主要作用于肝臟、骨骼肌和脂肪組織。一方面促進(jìn)這些組織細(xì)胞攝取葡萄糖，并轉(zhuǎn)換成糖原或脂肪貯存，另一方面抑制肝臟的糖原分解和糖異生，從而降低血糖。胰島素作用機(jī)制第5頁/共32頁胰島素在細(xì)胞內(nèi)的合成及分泌過程在葡萄糖的刺激下在β細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生成前胰島素原，有102個(gè)氨基酸。在信號(hào)肽的作用下進(jìn)入胞漿，切去16肽的信號(hào)肽，經(jīng)折疊生成胰島素原（proinsulin），有86個(gè)氨基酸。它包括3個(gè)部分：α鏈、β鏈和C肽（C-peptide）。再經(jīng)蛋白酶的水解生成含35個(gè)氨基酸的C肽和包括α、β鏈共51個(gè)氨基酸的胰島素。第6頁/共32頁隨門靜脈血液進(jìn)入肝臟，有40%~50%的胰島素被滅活，其余部分通過體循環(huán)送往全身作用于靶器官。葡萄糖、氨基酸、胰腺、胃腸激素和β-腎上腺素能激動(dòng)劑等藥物都可刺激胰島素分泌。高血糖、生長抑素和β-腎上腺素能阻斷劑等藥物抑制胰島素的釋放。胰島素在體內(nèi)的生物半壽期為5~10min。

胰島素的釋放第7頁/共32頁胰島素受體是一種位于細(xì)胞膜上的糖蛋白，能特異性與胰島素結(jié)合而引起細(xì)胞效應(yīng)。主要分布于肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞，也分布于腦細(xì)胞、性腺細(xì)胞、紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。胰島素受體第8頁/共32頁高血糖癥（hyperglycemia）是糖代謝紊亂導(dǎo)致血糖濃度高于參考上限的一種異?，F(xiàn)象，主要表現(xiàn)為空腹血糖損傷、糖耐量減退或糖尿病?？崭寡菗p傷和糖耐量減退是正常糖代謝與糖尿病之間的中間狀態(tài)，皆系發(fā)展為糖尿病及心血管病變的危險(xiǎn)因子和標(biāo)志。第二節(jié)高血糖癥與糖尿病第9頁/共32頁糖尿病（diabetesmellitus,DM）是一組由于胰島素分泌不足或/和胰島素作用低下而引起的糖代謝紊亂性疾病，其特征是高血糖癥。糖尿病的長期高血糖將導(dǎo)致多種組織器官的損害、功能紊亂和衰竭，尤其是眼、腎、神經(jīng)與心血管系統(tǒng)。一、糖尿病第10頁/共32頁（5%~10%）

（85%~90%）

比例較小比例較小糖尿病的分型第11頁/共32頁主要有兩種病理過程參與其發(fā)病機(jī)制：多種因素引起的胰腺β細(xì)胞功能減退，導(dǎo)致胰島素分泌的絕對(duì)不足。機(jī)體對(duì)胰島素的作用產(chǎn)生抵抗，導(dǎo)致胰島素分泌的相對(duì)不足。糖尿病患者胰島素的絕對(duì)或/和相對(duì)不足是導(dǎo)致糖、脂和蛋白質(zhì)代謝紊亂的基礎(chǔ)。

糖尿病的發(fā)病機(jī)制第12頁/共32頁糖尿病時(shí)體內(nèi)的代謝紊亂1.糖代謝：葡萄糖在肝、肌肉和脂肪組織的利用減少，肝糖原降解和糖異生增多，引起血糖升高。2.脂肪代謝：（1）脂肪組織攝取葡萄糖及從血漿移除甘油三酯減少，脂肪合成減少；（2）脂蛋白脂肪酶活性增加，血漿游離脂肪酸和甘油三酯濃度升高；（3）脂肪組織大量動(dòng)員分解產(chǎn)生大量酮體。3.蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)合成減弱，分解代謝加速，可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)負(fù)氮平衡。第13頁/共32頁二、2型糖尿病

患者胰島β細(xì)胞的功能減退，對(duì)胰島素不敏感；無自身免疫損傷；患者血漿胰島素水平可正常或稍高。這類糖尿病的發(fā)生與年齡、肥胖、慢性炎癥和缺乏體育鍛煉等環(huán)境因素有關(guān)。

2型糖尿病特點(diǎn)：①常見肥胖的中老年成人，偶見于幼兒；②起病較慢；③血漿中胰島素含量絕對(duì)值并不降低；④ICA等自身抗體呈陰性；⑤單用口服降糖藥一般可以控制血糖；⑥發(fā)生酮癥酸中毒的比例不如1型糖尿??；⑦有遺傳傾向，但與HLA基因型無關(guān)。第14頁/共32頁什么是胰島素抵抗？機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降胰島素降血糖的能力降低身體組織對(duì)葡萄糖的利用障礙糖尿病、高血壓、血脂異常、肥胖根本原因：胰島素抵抗第15頁/共32頁第16頁/共32頁三、糖尿病血管并發(fā)癥的進(jìn)程5100-515-10糖尿病微血管病變糖尿病大血管病變2型糖尿病發(fā)病大血管病變：造成死亡的首要原因！

糖尿病治療費(fèi)用80%用于大血管并發(fā)癥！第17頁/共32頁糖尿病慢性并發(fā)癥2型糖尿病最重要的慢性并發(fā)癥是累及血管和神經(jīng)

微血管病變是糖尿病特異性的視網(wǎng)膜病變腎臟病變神經(jīng)病變

大血管病變不是糖尿病特異性的冠心病腦血管病周圍血管病并發(fā)癥的危險(xiǎn)與糖尿病病程與血糖升高程度有關(guān)第18頁/共32頁第三節(jié)衰老與糖代謝改變隨著年齡的增長．人體細(xì)胞吸收葡萄糖的能力下降。老年細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)移系統(tǒng)有顯著缺陷，主要是由于老年細(xì)胞缺少胰島素受體。胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的感受性也隨增齡而降低．因此老年人糖耐量降低，糖氧化代謝也明顯低于青年人。第19頁/共32頁一、增齡與糖代謝中老年人群隨著年齡的增加，運(yùn)動(dòng)和肌肉容量減少，發(fā)生中心性肥胖等，肌肉、脂肪這些外周組織對(duì)胰島素敏感性降低，糖負(fù)荷后的葡萄糖攝取減少，但由于胰島β細(xì)胞代償性分泌的功能尚好，僅發(fā)生糖耐量減低（IGT）的改變。隨著年齡繼續(xù)增長，中心性肥胖更為明顯，胰島β

細(xì)胞的增齡性改變使其無法繼續(xù)維持良好的代償分泌功能，不足以控制負(fù)荷后的血糖水平，進(jìn)而出現(xiàn)隱性糖尿病。第20頁/共32頁二、糖尿病和自由基

1.細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖在線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)變成能量的過程中會(huì)產(chǎn)生自由基，使線粒體變質(zhì)，結(jié)果葡萄糖不能被利用，也不產(chǎn)生能量，導(dǎo)致血液中葡萄糖增加并發(fā)生糖尿病。血液中增加的葡萄糖流到全身各處，引起蛋白質(zhì)代謝紊亂并加速自由基的生成，這些自由基便攻擊體內(nèi)組織或內(nèi)臟，發(fā)生糖尿病的各種合并癥。2.胰島β細(xì)胞不斷受自由基的攻擊和損害，分泌胰島素?cái)?shù)量減少，出現(xiàn)糖尿病癥狀。第21頁/共32頁三、非酶糖基化衰老學(xué)說

——糖基化/美拉德（Maillard）反應(yīng)衰老學(xué)說1.在生理?xiàng)l件下，葡萄糖能與多種氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)中的氨基發(fā)生反應(yīng)，生成Schiff-bases。后者可發(fā)生分子內(nèi)的重排而生成較為穩(wěn)定的Amadori重排產(chǎn)物。2.該產(chǎn)物的進(jìn)一步降解，如脫氨、水解則可產(chǎn)生脫氧鄰?fù)?Deoxyosone)等不飽和醛酮類中間產(chǎn)物。

3.這些產(chǎn)物被籠統(tǒng)地稱之為糖基化終產(chǎn)物(AGEs)，其中包括嘧啶吡咯、吡嗪、咪唑以及它們與生物分子的聚合物。第22頁/共32頁該學(xué)說指出：糖基化造成的蛋白質(zhì)的交聯(lián)損傷是衰老的主要原因，糖基化造成的蛋白質(zhì)的交聯(lián)硬化和逐漸變性是造成血管、腎臟、肺葉和關(guān)節(jié)提前老化的關(guān)鍵因素。主要與糖類分子結(jié)構(gòu)中的羰基發(fā)生反應(yīng)的氨基酸殘基有賴氨酸、精氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸以及蘇氨酸等。第23頁/共32頁（一）非酶糖基化反應(yīng)第24頁/共32頁（二）糖化蛋白（glycatedprotein）糖化蛋白是指蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基與自由糖（主要是葡萄糖）不經(jīng)酶催化發(fā)生結(jié)合的產(chǎn)物。人體的組織蛋白（如膠原蛋白）、血紅蛋白、血清（漿）蛋白在一定條件下都可以發(fā)生非酶促糖基化。臨床上常檢測(cè)的糖基化蛋白主要是糖化血紅蛋白和糖化血清蛋白。

第25頁/共32頁高血糖產(chǎn)生有害效應(yīng)的分子機(jī)制還不清楚，但組織蛋白的糖化是一個(gè)重要因素。非酶促作用使葡萄糖與長壽命蛋白質(zhì)（如膠原）或DNA相連，產(chǎn)生穩(wěn)定的Amadori早期糖化產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)一系列分子重排、脫氫和斷裂反應(yīng)，產(chǎn)生不可逆的晚期糖化終末產(chǎn)物（advancedglycationendproduction,AGE）。AGE是一種比GHb更長期的糖尿病控制指標(biāo)。

晚期糖化終末產(chǎn)物第26頁/共32頁（三）糖尿病的慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理

（一）蛋白質(zhì)非酶性糖基化作用葡萄糖與蛋白質(zhì)中氨基的結(jié)合，發(fā)生在肽鏈的賴氨酸的C1的氨基上，也可發(fā)生在其它氨基酸N端的氨基上，這被稱為人體內(nèi)的manad反應(yīng)，也即糖基化反應(yīng)。

（二）葡萄糖的轉(zhuǎn)化作用糖尿病時(shí)由于葡萄糖利用障礙，細(xì)胞中高濃度的葡萄糖在醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶的催化下，較多地轉(zhuǎn)化為山梨醇和果糖，而在細(xì)胞中積聚，可造成組織損傷。如眼晶狀體中山梨醇和果糖增多，使局部滲透壓增高，而吸引水內(nèi)流，造成晶狀體混濁和腫脹第27頁/共32頁（四）AGEs的直接病理作用（1）AGEs修飾蛋白質(zhì)：AGEs具有不斷交聯(lián)的能力，被修飾的長壽命蛋白由于更新緩慢，故活性大受影響。糖尿病患者腎臟、肝臟、晶狀體、腦和肺部的蛋白較其他組織更易被糖基化修飾。膠原是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的形成AGEs共價(jià)交聯(lián)的基質(zhì)蛋白。隨著年齡增加，膠原的溶解性下降、對(duì)膠原酶的抗性增強(qiáng)、熱穩(wěn)定性增強(qiáng)、糖化程度加深。膠原蛋白交聯(lián)可引發(fā)衰老時(shí)心、肺、動(dòng)脈、關(guān)節(jié)周等硬化，由于彈性減弱導(dǎo)致心臟指數(shù)、肺活量、最大氧吸收、腎血流量等生理功能不斷衰退。（2）AGEs修飾脂質(zhì)：還原糖可以與含有游離氨基的脂質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，生成脂溶性AGEs。脂質(zhì)的非酶糖基化直接促進(jìn)脂質(zhì)的氧化，產(chǎn)生大量的自由基，引起一系列的組織損傷。（3）AGEs修飾核酸：還原糖可以與核苷酸（主要是鳥苷酸）以及核酸反應(yīng)。DNA的半衰期較長，有足夠的時(shí)間積累類似AGEs的結(jié)構(gòu)DNA糖基化產(chǎn)生的N2-羧乙基鳥苷酸可以從DNA鏈上脫落，造成遺傳信息發(fā)生改變。第28頁/共32頁（五）Amadori產(chǎn)物的生理病理意義（1）糖尿病患者體內(nèi)此反應(yīng)過程和其產(chǎn)物的積累加速，糖基化作用增強(qiáng)。（2）糖基化血紅蛋白(HbA1c)：糖尿病人紅細(xì)胞的形成、變形和膜的流動(dòng)性減少，紅細(xì)胞聚集，血漿黏度增大，可能都與蛋白糖基化程度較高有關(guān)。（3）高血糖癥患者細(xì)胞中戊糖磷酸化途徑增強(qiáng)，從而使核糖還原性加強(qiáng)，與還原型谷胱甘肽共價(jià)反應(yīng)可生成不能被谷胱甘肽過氧化酶作用的早期糖基化產(chǎn)物N-ribosyl-1-glutathione，從而降低了細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽水平和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，削弱了細(xì)胞對(duì)毒性自由基的防御能力。（4）阿爾茨海默病人的腦脊髓液Amadori產(chǎn)物水平比同齡的正常人高1·7倍，Amadori產(chǎn)物的積累增加幾乎發(fā)生于病人腦脊髓液中主要蛋白質(zhì)上。第29頁/共32頁（六）體內(nèi)由于過度非酶糖基化帶來

的生物學(xué)效應(yīng)糖基化蛋白質(zhì)交聯(lián)；纖維蛋白硬化增強(qiáng)；酶失活；通過糖基化的細(xì)胞外基質(zhì)捕捉可溶性蛋白；抑制調(diào)控分子的結(jié)合；降低對(duì)蛋白水解