噬血細(xì)胞綜合癥

噬血細(xì)胞綜合癥當(dāng)前1頁，總共50頁。噬血細(xì)胞綜合征亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)一種以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞非惡性增生伴噬血細(xì)胞增多。多器官、多系統(tǒng)受累，呈進(jìn)行性加重。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少為特征的綜合征。病情常發(fā)展迅速，若不及時(shí)診斷及治療則預(yù)后很差。7天—5年，平均存活時(shí)間8周。當(dāng)前2頁，總共50頁。分類根據(jù)觸發(fā)噬血細(xì)胞綜合征的病因不同分為兩類型原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征，或稱家族性噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥(FHL)繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征1.感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征2.腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征3.藥物相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征4.免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征當(dāng)前3頁，總共50頁。原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征，或稱家族性噬血細(xì)胞綜合征。為常染色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。

已知基因缺陷：穿孔素(perfrin)基因

Munc13-4基因syntaxin11

基因

免疫缺陷：

Chediak-Higashisyndrome（白細(xì)胞顆粒異常綜合征）

Griscellisyndrome(部分白化伴有多種免疫異常)

X-linkedprliferativeSyndrme,XLP

（X-連鎖淋巴增殖綜合征）

當(dāng)前4頁，總共50頁。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征外源性因素（病原微生物、毒素）（感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，IAHS）（病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，VAHS)內(nèi)源性因素（組織損害、代謝產(chǎn)物）（兒童風(fēng)濕?。壕奘杉?xì)胞活化綜合征ＭＡＳ）（腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，MAHS）當(dāng)前5頁，總共50頁。感染病毒：EB病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人細(xì)小病毒B19、乙肝病毒等；細(xì)菌：布氏桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌、色素桿菌、β-溶血性鏈球菌；真菌：念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌；立克次體：恙蟲病、Q熱等；原蟲：利什曼原蟲、瘧原蟲；當(dāng)前6頁，總共50頁。腫瘤急性非淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B/NK細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血管內(nèi)淋巴瘤病、骨髓增生異常綜合征惡性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腫瘤等；當(dāng)前7頁，總共50頁。非腫瘤疾病自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病等、川崎病、自身免疫性淋巴細(xì)胞增多征；免疫缺陷狀態(tài)：艾滋病、免疫抑制劑和（或）細(xì)胞毒藥物治療、脾切除等；其他：成人Still病、壞死性淋巴結(jié)炎、慢性腎衰、腎移植術(shù)后等；當(dāng)前8頁，總共50頁。藥物苯妥英鈉當(dāng)前9頁，總共50頁。

發(fā)病機(jī)制-先天性或獲得性免疫缺陷PRF1基因缺陷與穿孔素功能異常相關(guān)。MUNC13-4、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1基因缺陷可導(dǎo)致NK細(xì)胞和CTL脫顆粒異常，細(xì)胞表面CD107a表達(dá)水平降低。NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞數(shù)量與功能受到損害，導(dǎo)致溶細(xì)胞顆粒（穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能“殺死”受感染的靶細(xì)胞，使感染持續(xù)存在并不斷加重以及多臟器損傷（uncontrolledinflammatoryprocess）；由于巨噬細(xì)胞的過度活化、增殖，致巨噬細(xì)胞侵潤和吞噬作用“泛化”，導(dǎo)致持續(xù)性的全血細(xì)胞減少、感染、出血和多臟器功能障礙。當(dāng)前10頁，總共50頁。淋巴細(xì)胞介導(dǎo)溶細(xì)胞作用示意圖靶細(xì)胞殺傷性T細(xì)胞穿孔素“打孔”介導(dǎo)性顆粒（穿孔素、顆粒酶）細(xì)胞膜損傷細(xì)胞凋亡或壞死調(diào)亡或壞死當(dāng)前11頁，總共50頁。穿孔素(Perforin)

的作用機(jī)制

當(dāng)前12頁，總共50頁。噬血細(xì)胞綜合征時(shí)溶解細(xì)胞效應(yīng)缺失示意圖當(dāng)前13頁，總共50頁。

遺傳缺陷

T細(xì)胞、NK細(xì)胞功能缺陷

病原體來源的抗原持續(xù)刺激淋巴細(xì)胞

感染因素

活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞持續(xù)增多Th1細(xì)胞活化分泌細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞

(IFN-γ、GM－CSF）

活化巨噬細(xì)胞

活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤組織同時(shí)分泌細(xì)胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6等）組織損傷當(dāng)前14頁，總共50頁。“細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)”干擾素-γ（IFN-γ）白介素-6，-10，-12，-16，-18sIL-2R（sCD25）腫瘤壞死因子-α(TFN-α)這些細(xì)胞因子源自過度活化的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，又進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤、吞噬現(xiàn)象，同時(shí)進(jìn)一步造成殺傷T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能缺陷；受感染的細(xì)胞（靶細(xì)胞）不能溶解和清除而持續(xù)存在，導(dǎo)致多臟器功能損害，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。當(dāng)前15頁，總共50頁。臨床表現(xiàn)發(fā)熱：早期多見發(fā)熱，為高熱-稽留熱、馳張熱或不規(guī)則熱。體溫峰值>38.5℃，持續(xù)7天以上，可自行下降。肝、脾腫大：明顯腫大，且進(jìn)行性加重；可出現(xiàn)黃疸、腹水。皮疹：20%患者可有一過性皮疹，無特征性，常伴有高熱。淋巴結(jié)腫大：約一半患兒淋巴結(jié)腫大，甚至為巨大淋巴結(jié)。出血：因血小板減少，纖維蛋白原降低及肝功能損害。本病常有出血，可表現(xiàn)為皮膚出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他出血。當(dāng)前16頁，總共50頁。臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：晚期多見，表現(xiàn)為興奮、抽搐、小兒前囟隆起，頸強(qiáng)直、肌張力增高或降低，第6、7對(duì)顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)，偏癱或全癱，失明和意識(shí)障礙顱內(nèi)壓增高。肺部癥狀：與肺部淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)；其它：可有乏力、厭食、體重增加、關(guān)節(jié)痛、胃腸道癥狀。當(dāng)前17頁，總共50頁。實(shí)驗(yàn)室檢查

全血細(xì)胞減少

轉(zhuǎn)氨酶膽紅素鐵蛋白甘油三酯纖維蛋白原

巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象

(吞噬RBC、WBC、PLT)

注：輸血、外科術(shù)后亦可見吞噬RBC現(xiàn)象當(dāng)前18頁，總共50頁。吞噬現(xiàn)象當(dāng)前19頁，總共50頁。實(shí)驗(yàn)室檢查凝血檢查:纖維蛋白原降低、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長，肝功能損害者，凝血酶原時(shí)間(PT)延長。腦脊液:壓力升高，細(xì)胞數(shù)增多，5-20×106/L，但以淋巴細(xì)胞為主，可有單核樣細(xì)胞，蛋白升高，但也有腦炎癥狀明顯而腦脊液正常者。

免疫學(xué)檢查:家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。ANA、Coomb’stest可陽性當(dāng)前20頁，總共50頁。實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓檢查：骨髓多數(shù)增生活躍，在骨髓涂片的尾部可發(fā)現(xiàn)單獨(dú)存在或成團(tuán)分布的噬血細(xì)胞性組織細(xì)胞增生，陽性率為75％。但有少數(shù)病例早期僅表現(xiàn)為增生活躍，并無嗜血細(xì)胞，病程晚期出現(xiàn)增生低下。影像檢查：部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時(shí)亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。B超提示肝脾腫大。當(dāng)前21頁，總共50頁。實(shí)驗(yàn)室檢查病理學(xué)檢查：肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓、N-S、甲狀腺、肺、心、腸、腎和胰腺均可受累。在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤、組織細(xì)胞有吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細(xì)胞為主。當(dāng)前22頁，總共50頁。診斷當(dāng)前23頁，總共50頁。診斷指南（HLH-2004）符合下列2項(xiàng)中1項(xiàng)者即可診斷:1.

分子生物學(xué)診斷符合HPS2.符合下列8項(xiàng)中5項(xiàng)者以上者

1.發(fā)熱；2.脾腫大；3.全血細(xì)胞減少（外周血2或3系細(xì)胞減少）Hb＜90g/L,新生兒＜100g/L；血小板＜100×109/L；中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L；當(dāng)前24頁，總共50頁。4.高甘油三脂血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，甘油三脂≥3.0mmol/L或纖維蛋白原＜1.5g/L;5.骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織細(xì)胞非惡性增生伴嗜血細(xì)胞現(xiàn)象;6.NK細(xì)胞活性降低或完全缺少;7.血清鐵蛋白≥500mg／L；8.可溶性CD25(IL-2受體)≥2400u／ml；當(dāng)前25頁，總共50頁。鑒別診斷當(dāng)前26頁，總共50頁。原發(fā)與繼發(fā)鑒別原發(fā)：家族遺傳性，（近親結(jié)婚）基因缺陷，2歲前發(fā)病多見，病情重，易于反復(fù)，NK細(xì)胞活性進(jìn)行性減低，HSCT為目前唯一根治性治療手段。在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。繼發(fā)：無家族史，無基因缺陷，多有明確誘因或基礎(chǔ)疾病，8歲后發(fā)病者多，病情輕，NK細(xì)胞活性階段性減低一般不需要HSCT治療。注意：在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPS。當(dāng)前27頁，總共50頁。與其他疾病鑒別—與全血細(xì)胞減少相關(guān)疾病鑒別：惡性組織細(xì)胞?。汗撬枰姰惓＝M織細(xì)胞，多無血脂改變。再生障礙性貧血：肝脾不大，骨髓無噬血細(xì)胞。白血?。汗撬杓巴庵苎梢娫技?xì)胞其他疾病：傳染性單核細(xì)胞增多癥敗血癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。以上疾病均可合并繼發(fā)HLH疾病，需鑒別。當(dāng)前28頁，總共50頁。惡性組織細(xì)胞?。∕H）本病無血脂改變，外周血或骨髓中可發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞：外周血、骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾等組織中可找到惡性組織細(xì)胞，支持MH；惡性組織細(xì)胞對(duì)乙酸萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色陽性，免疫組化是細(xì)胞內(nèi)鏈及鏈均陽性；HPS的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性可增高；MH血清鐵蛋白和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶增高，組化染色見巨噬細(xì)胞中大量抗核蛋白酶；部分MH含有特異性染色體異常，如t(2；5)等；當(dāng)前29頁，總共50頁。郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥LCH發(fā)病是以嬰兒多見，2歲以上少見。表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤、N-S受累，但LCH的皮疹為特異性皮疹，多分布于軀干、胸腹部、發(fā)際、耳后及頸部，可與HPS的一過性皮疹鑒別，LCH常出現(xiàn)骨骼破壞，活檢組織在電鏡下見到含有Birbeck顆粒的郎格漢斯細(xì)胞是診斷LCH的主要依據(jù)。當(dāng)前30頁，總共50頁。并發(fā)癥出血感染多臟器功能衰竭彌散性血管內(nèi)凝血當(dāng)前31頁，總共50頁。治療當(dāng)前32頁，總共50頁。治療原則原發(fā)性或病因不明、未檢出明顯潛在疾病者

1.支持治療

2.并發(fā)癥治療

3.同種異體造血干細(xì)胞移植繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

1.查明病因

2.治療基礎(chǔ)病與噬血細(xì)胞綜合征并重當(dāng)前33頁，總共50頁。原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征一旦確診，盡早HLH-2004方案治療。有條件盡早行HSCT方能根治當(dāng)前34頁，總共50頁。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征病情穩(wěn)定、癥狀輕，先選擇糖皮質(zhì)激素，如不能控制再加用CSA及VP-16.EBV相關(guān)者早期使用VP-16效果較好持續(xù)病毒感染者每4周輸注丙球0.5g/(kg.次)重癥病例行血漿置換巨噬細(xì)胞活化綜合征相關(guān)者建議強(qiáng)免疫抑制治療（大劑量甲潑尼龍、CSA/DEX方案）大劑量丙球效果好，無效采用HLH-2004對(duì)HLH-2004方案無效或者復(fù)發(fā)，建議盡早行HSCT當(dāng)前35頁，總共50頁。HSCT指征原發(fā)性HLHNK細(xì)胞活性持續(xù)降低無明確陽性家族史或基因突變，但誘導(dǎo)治療8周未緩解停藥后復(fù)發(fā)者是否疾病緩解后移植成功率高于疾病活動(dòng)期移植尚有爭議當(dāng)前36頁，總共50頁。HLH-2004方案早期治療：地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周減半量，第7周每日1.25mg/m2，第8周后間歇療法。足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周，以后每2周一次，共6周。環(huán)孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血藥濃度監(jiān)測），共一年甲氨蝶呤（MTX）鞘內(nèi)注射：第3～6周每周1次，共4次。維持治療：足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周用3天，共一年。當(dāng)前37頁，總共50頁。作用機(jī)制足葉已甙較好的細(xì)胞凋亡始動(dòng)因子環(huán)孢菌素A：降低T細(xì)胞活性地塞米松：抗炎、促凋亡及很強(qiáng)的腦膜穿透作用當(dāng)前38頁，總共50頁。當(dāng)前39頁，總共50頁。挽救治療當(dāng)前40頁，總共50頁。當(dāng)前41頁，總共50頁?？谷诵叵偾虻鞍祝ˋTG）根據(jù)病情輕重給予總劑量25mg/kg或50mg/kg，分5d給予。初始劑量逐漸加量至患兒能完全耐受。同時(shí)給予甲潑尼龍4mg/(kg.d)連用5d后緩慢減量一線和二線治療一個(gè)療程緩解率分別為82%和50%當(dāng)前42頁，總共50頁。COP方案誘導(dǎo)治療：環(huán)磷酰胺0.3g/m2,1次/周，連用8周長春新堿1.4mg/m2,1次/周，連用8周潑尼松60mg/（m2.d),口服，每2周減半量，第8周減停當(dāng)前43頁，總共50頁。COP方案維持治療：4周