手術疼痛藥物治療新理念

術后疼痛的普遍性

外科手術引起的組織損傷性疼痛占臨床各類急性疼痛的44%，是外科病人最常見的癥狀，也是臨床最緊迫和最需要得到治療的一類疼痛。當前1頁，總共50頁。

目前仍有高達70%的手術患者對術后鎮(zhèn)痛療效不滿意，相當一部分患者因不能耐受副作用而拒絕和中斷鎮(zhèn)痛治療。由于術后鎮(zhèn)痛的不完善，有25%～55%的術后急性疼痛轉化為慢性疼痛。當前2頁，總共50頁。術后疼痛是臨床關注的重點在PubMed數據庫中以主題詞途徑檢索有關術后問題的文章共有59025篇，其中有22.76%討論術后疼痛問題，有5.57%討論術后鎮(zhèn)痛的問題當前3頁，總共50頁。定義疼痛

組織損傷或潛在組織損傷引起的不愉快感覺和情感體驗。

—世界衛(wèi)生組織和國際疼痛研究協會術后疼痛

是指機體對疾病本身和手術創(chuàng)傷的一種應激反應,表現為心理和行為上一種不愉快的經歷。當前4頁，總共50頁。術后疼痛發(fā)病機制Julius&Basbaum.Nature2001:413(6852):203.術后組織損傷釋放炎癥介質（包括PGE2、5-HT3等）刺激傷害感受器痛覺信息向大腦傳遞（阿片受體參與）當前5頁，總共50頁。脈搏血壓體溫呼吸?疼痛:

第五生命體征11.AmericanPainSocietyWebsite.當前6頁，總共50頁。

中國人長久以來以“忍耐”為美德，加之社會教育、經濟發(fā)展等因素，常忽視對疼痛的治療，而且對止痛藥的應用也存有戒心.

當前7頁，總共50頁。當前8頁，總共50頁。

生活水平改善，追求更高的生活質量，止痛需求日益增高，應改變傳統的、消極的疼痛治療。當前9頁，總共50頁。理念一2000年JCI疼痛管理建議：減少疼痛是病人權利疼痛控制不充分是一種醫(yī)療過失強調進行病人宣教對醫(yī)務工作者進行培訓進行系統量化評估和再評估、監(jiān)測和記錄根據評估結果選擇合理治療根據治療結果調整治療方案出院后隨訪溝通全面認識術后疼痛管理DonaldM.Phillips.JAMA,July26,2000,Vol284,No.4當前10頁，總共50頁。JCI建議：疼痛管理機構和標準的設定醫(yī)院設立一個跨學科疼痛委員會，包含臨床醫(yī)師、麻醉科、藥劑師和護理人員多方面獲得領導層的支持，保證提供資源明確并實施實際工作標準明確疼痛管理的責任持續(xù)教育及致力于改善疼痛管理質量當前11頁，總共50頁。理念二圍手術期鎮(zhèn)痛≠手術后鎮(zhèn)痛

當前12頁，總共50頁。理念三超前鎮(zhèn)痛：在傷害性刺激作用于機體之前采取一定的措施，阻止外周損傷沖動向中樞傳遞的一種鎮(zhèn)痛方法。當前13頁，總共50頁。超前鎮(zhèn)痛的分類狹義：切皮前給藥。廣義：發(fā)生中樞敏化之前給鎮(zhèn)痛措施，而不限于給藥時間的限制，包括術前、術中、術后乃至整個圍術期。當前14頁，總共50頁。超前鎮(zhèn)痛的意義提高痛閾保持手術后的無痛或輕度疼痛狀態(tài)減少疼痛出現后的“止痛”藥量

當前15頁，總共50頁。理念四痛覺敏化

是指組織或神經損傷后,正常情況一定閾下痛刺激強度在損傷部位或損傷以外部位引起更強的痛。

在病理性疼痛的形成過程中起重要作用。

包括外周敏化和中樞敏化。當前16頁，總共50頁。外周敏化是初級傳入纖維的變化引起的。導致初級痛覺過敏，表現為對來自損傷區(qū)域的刺激產生夸大的疼痛反應。外周傷害性感受器很容易對溫度刺激產生敏化，對機械性刺激的敏化卻很難證實。神經生長因子、補體系統、乳酸等參與外周敏化。不扮演主要角色。當前17頁，總共50頁。中樞敏化是指外周傷害性刺激的傳入能提高中樞神經系統疼痛傳遞神經元的反應。中樞敏化導致次級痛覺過敏，表現為損傷區(qū)域外的刺激也能產生明顯的疼痛反應。神經膠質細胞、興奮性氨基酸（主要是谷氨酸）及其受體等參與中樞敏化。當前18頁，總共50頁。阿片類藥物只能緩解疼痛癥狀抑制痛覺敏化，才能根本鎮(zhèn)痛！抑制痛覺敏化可以從根本上解除疼痛當前19頁，總共50頁。影響痛覺敏化的藥物影響藥物1.阿片類藥物↑

2.NSAIDs↓3.NMDA受體拮抗劑↓

4.α2受體激動劑↓當前20頁，總共50頁。電生理學研究已經證實組織損傷能導致脊髓中樞敏化。興奮性氨基酸及其受體系統在脊髓中樞痛覺敏化中有重要作用。當前21頁，總共50頁。

興奮性氨基酸受體NMDA受體非NMDA受體AMPA受體KA受體當前22頁，總共50頁。氯胺酮為NMDA受體拮抗劑可使機械性痛覺過敏反應閾值恢復至術前水平NMDA受體拮抗劑對痛覺敏化的影響當前23頁，總共50頁。Joly等證實，在手術中輸注相對大劑量的瑞芬太尼后可觸發(fā)術后繼發(fā)性痛覺過敏，而小劑量氯胺酮可起到預防作用。Guignard等的研究顯示，給予氯胺酮可使術中瑞芬太尼的用量和術后嗎啡的消耗量降低，并改善疼痛評分。當前24頁，總共50頁。阿片類藥物引起的痛覺過敏

機制與NMDA受體的激活相關當前25頁，總共50頁。研究發(fā)現，在術中使用阿片類藥物尤其是短效的瑞芬太尼后，患者蘇醒期躁動發(fā)生率高，術后出現痛覺過敏，對鎮(zhèn)痛藥的需求量明顯增加。當前26頁，總共50頁。

Vinik等在志愿者實驗中發(fā)現，對阿片類藥物的鎮(zhèn)痛耐受出現在持續(xù)輸注瑞芬太尼60~90min內。Angst等發(fā)現，在輸注瑞芬太尼90min后的30min內，原來存在的皮膚機械性痛覺過敏區(qū)域明顯擴大。Hodd等的實驗表明，在輸注瑞芬太尼后的4h內，由辣椒素所造成的痛覺區(qū)域明顯擴大。Koppert等的研究表明，在輸注瑞芬太尼后，疼痛和痛覺過敏更加顯著。Joly等的實驗表明，術中使用較大劑量的瑞芬太尼會增加術后疼痛和術后48h累積嗎啡的消耗量。當前27頁，總共50頁。

非甾體類抗炎藥對痛覺敏化的影響

抗痛覺敏化可能與拮抗脊髓興奮性神經元有關當前28頁，總共50頁。α2受體激動劑對痛覺敏化的影響Smith等報道α2受體激動劑可與脊髓后角α2受體結合，減少突觸前膜釋放P物質和興奮性氨基酸，降低對興奮刺激的敏感性，阻斷傷害性刺激從脊髓向中樞傳遞。Faber等發(fā)現右美托咪定濃度依賴性抑制NMDA受體介導的低強度突觸后電位和高強度突觸后電位，抑制A和C初級傳入纖維介導的突觸傳遞，從而發(fā)揮抗傷害性刺激作用。當前29頁，總共50頁。理念五多元化鎮(zhèn)痛

聯合使用不同作用機制的藥物

采取不同的鎮(zhèn)痛措施

當前30頁，總共50頁。評估疼痛強度的“疼痛臉譜”當前31頁，總共50頁。圍手術期疼痛評分與多元化鎮(zhèn)痛方案的選擇疼痛評分≤3即輕度疼痛疼痛評分4~6即中度疼痛疼痛評分≥7即重度疼痛NSAIDs非藥物治療*（心理疏導）等弱阿片類藥物+NSAIDs/+-輔助藥物?非藥物治療等強阿片類藥物+NSAIDs/+-輔助藥物?非藥物治療等反復評估；及時按階梯調整用藥劑量及給藥方式；確定患者保持無痛狀態(tài)，提高生活質量中華醫(yī)學會骨科學分會.中華骨科雜志2008;28(1):78-81疼痛評估當前32頁，總共50頁。不同鎮(zhèn)痛藥物的特點藥物類別作用機制適用范圍代表藥物非甾體類抗炎藥(NSAIDs)抑制前列腺素釋放與合成用于輕、中度疼痛或重度疼痛的協同治療選擇性環(huán)COX-2抑制劑：塞來昔布、帕瑞昔布等特點：胃腸道安全性高，不增加出血非選擇性NSAIDs：雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、氟比洛芬等特點：胃腸道副作用明顯，增加潰瘍發(fā)生阿片類鎮(zhèn)痛藥作用于中樞或外周的阿片類受體用于中、重度疼痛弱阿片類：可待因、曲馬多、布桂嗪等強阿片類：嗎啡、芬太尼、哌替啶、羥考酮等特點：鎮(zhèn)痛強，無封頂效應，不良反應惡心、嘔吐、便秘、嗜睡及過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等當前33頁，總共50頁。抑制COX-2抑制COX-1解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎胃黏膜損害、出血損害腎臟均衡抑制COX當前34頁，總共50頁。骨科手術的爭議

Vuolteenaoho等研究認為PG參與早期對損傷的炎癥應答，為骨折提供血供，促進新生血管生產，促進破骨細胞活性和骨吸收，促進新骨生產COX-2參與機體生理活動，過度抑制可影響心、腎、骨骼等器官，在骨愈合過程中必不可少特異性COX-2抑制劑由于影響骨愈合使其在骨科使用中受到一定的限制。當前35頁，總共50頁。AkritopoulosP等給予股骨中斷骨折術后小鼠1.06mg/kg帕瑞昔布連續(xù)7天,術后28天及42天骨折愈合率降低,但無統計學差異,提示高劑量短期應用帕瑞昔布對骨折無影響。Dimmen等在脛骨骨折小鼠術后給與帕瑞昔布連續(xù)一周,發(fā)現術后第2、3周骨折處的骨密度減少,第6周后的骨密度無明顯差異,考慮帕瑞昔布可影響早期骨折愈合,不影響晚期的骨折愈合。Kelllinsalmi等研究發(fā)現帕瑞昔布可以抑制破骨細胞吸收活性,抑制破骨細胞分化,抑制骨組織愈合階段成骨細胞標記分子表達,從而抑制間葉干細胞分化為成骨細胞前體,并促進其分化為脂肪細胞系,減少了骨細胞數量。當前36頁，總共50頁。PountosI，等研究認為NSAIDs對軟骨形成的重要物質硫酸鹽黏多糖影響較大，可抑制軟骨分化，雙氯芬酸、酮咯酸、帕瑞昔布、美洛昔康對硫酸鹽黏多糖的抑制分別為45%、55%、22%、27%。當前37頁，總共50頁。帕瑞昔布，起效快，7-13min出現可感知的止痛作用，23-39min出現臨床意義的止痛作用，2h內達到最大效果，止痛時間在6-12h，甚至更長。>3d使用該藥可明顯提高心血管或血栓事件發(fā)生率，建議臨床連續(xù)使用不超過3d。目前帕瑞昔布對骨愈合的影響罕有臨床證據,多為動物實驗。當前38頁，總共50頁。一個例外

阿司匹林對COX-1的乙?；豢赡?且血小板無法自身更新COX-1一次給予阿司匹林40mg,即可抑制血小板8-11天可能導致手術中或手術后增加出血當前39頁，總共50頁。非甾體類抗炎藥在圍手術期鎮(zhèn)痛中的優(yōu)勢無阿片類不良反應，如呼吸抑制、惡心、嘔吐等降低痛覺敏化對炎癥所造成的疼痛有較好的鎮(zhèn)痛作用,對某些術后疼痛,其鎮(zhèn)痛效果可能優(yōu)于阿片類藥物當前40頁，總共50頁。

重視病人的高風險高齡>

65歲長期應用NSAIDS使用激素使用抗凝藥物1—如關節(jié)置換術病人應激性潰瘍酗酒上消化道潰瘍、出血病史胃腸道高危人群1.中華醫(yī)學會骨科學分會中華骨科雜志2008;28(1):78-81當前41頁，總共50頁。

重視病人的高風險高齡>

65歲腦血管病史心血管病史同時使用ACEI及利尿劑冠脈搭橋圍術期禁用心、腦、腎高危人群1.中華醫(yī)學會骨科學分會中華骨科雜志2008;28(1):78-81當前42頁，總共50頁。NSAIDs使用注意

胃腸道高風險患者加用H2受體阻斷劑、質子泵抑制劑、

胃黏膜保護劑或改用選擇性COX2抑制劑心血管疾病高?；颊?，權衡療效和安全因素避免同時使用兩種以上NSAIDs

NSAIDs具有劑量限制性

當前43頁，總共50頁。內源性阿片肽阿片類鎮(zhèn)痛藥激動阿片受體Gi抑制AC促進K+外流減少Ca2+內流突觸后膜超極化使突觸前膜遞質釋放減少產生鎮(zhèn)痛作用減弱或阻滯痛覺信號傳遞阿片類藥物作用機制當前44頁，總共50頁。阿片類藥物無法滿足病人術后鎮(zhèn)痛的需求便秘、惡心、嘔吐、尿潴留、呼吸抑制等對靜息痛療效較好，對