醫(yī)資源糖尿病腎病診治

醫(yī)資源糖尿病腎病診治第1頁(yè)/共89頁(yè)全球有1.7億糖尿病患者，2030年患者總數(shù)翻倍在糖尿病患者中腎臟病的發(fā)病率為30%-40%我國(guó)大約有4千萬(wàn)糖尿病患者，其中1/3~1/4患者有糖尿病腎病流行病學(xué)第2頁(yè)/共89頁(yè)3中國(guó)糖尿病腎病流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病腎病在我國(guó)的流行趨勢(shì)可概括為“三高二低”三高:患病率高、致殘致死率高、治療費(fèi)用高二低：知曉率低、有效治療率低第3頁(yè)/共89頁(yè)

腎臟病變的患病率中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組全國(guó)30個(gè)省市自治區(qū)2萬(wàn)4千余例住院糖尿病患者早期腎?。?8.0%臨床腎?。?3.2%腎功能不全：5.3%尿毒癥：1.2%腎臟病變總計(jì)：33.6%第4頁(yè)/共89頁(yè)52型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危險(xiǎn)因素

——全球流行病學(xué)研究DevelopingEducationonMicroalbuminuriaforAwarenessofrenalandcardiovascularriskinDiabetesDEMAND第5頁(yè)/共89頁(yè)6DEMAND研究目的通過(guò)對(duì)微量白蛋白尿的流行病學(xué)調(diào)查，提高對(duì)糖尿病腎臟、心血管等并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)方法多中心研究，對(duì)受試者進(jìn)行單一、隨機(jī)的白蛋白/肌苷比測(cè)定對(duì)象：32個(gè)國(guó)家、多種族、32,000余名2型糖尿病患者H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.第6頁(yè)/共89頁(yè)7DEMAND研究——結(jié)果2型糖尿病患者白蛋白尿患病率約50％微量白蛋白尿39％大量蛋白尿10％55％的亞洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低為40.6%中國(guó)42個(gè)中心5000余例的結(jié)果與總體結(jié)果極為相似血壓、種族、視網(wǎng)膜病變、糖尿病病程、體重、吸煙等是微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.第7頁(yè)/共89頁(yè)8腎臟損害如果得不到干預(yù)……預(yù)測(cè)2030年全球T2DM人數(shù)將增長(zhǎng)到3.6億近40%發(fā)展成慢性腎病10－20%的糖尿病腎病者會(huì)發(fā)展成ESRDADANephropathyinDiabetes.Diabetescare,vol27,suppl1,Jan2004(2005ADR)第8頁(yè)/共89頁(yè)USRenalDataSystem,2009AnnualReport.Diabetesistheleadingcauseofend-stage

renaldisease(ESRD)intheUSAandEuropeNumberofpatientswithESRD(inthousands)1980 1984 1988 1992 1996 2000 2004YearDiabetesHypertensionGlomerulonephritisCystickidney200150500第9頁(yè)/共89頁(yè)透析患者的病因糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者數(shù)預(yù)計(jì)95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者數(shù)(千)糖尿病是終末期腎病的主要原因第10頁(yè)/共89頁(yè)心血管病心血管疾病增長(zhǎng)2～4倍與65%～75%糖尿病死亡有關(guān)中風(fēng)中風(fēng)危險(xiǎn)性增加2～4倍非創(chuàng)傷性下肢截肢的主要原因（＞60%）下肢血管病變成年人中新發(fā)失明的主要原因神經(jīng)病變新發(fā)終末期腎病的主要原因（2002年新診斷的腎衰中為44%）腎臟病變眼睛病變

微血管病變（一般管腔直徑<100微米）

(基底膜增厚為主）

大血管病變（一般管腔直徑>500微米）

(動(dòng)脈粥樣硬化為主）患病率高致殘率高死亡率高醫(yī)藥費(fèi)高

糖尿病足糖尿病的危害第11頁(yè)/共89頁(yè)IFG空腹血糖受損;IGT糖耐量受損;IPH單純負(fù)荷后高血糖:IGR葡萄糖調(diào)節(jié)受損空腹血糖負(fù)荷后血糖6.1mmol/L7.0mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/LIPHIFG/IGTIGTIFGT2DMNGT糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[靜脈血]第12頁(yè)/共89頁(yè)13糖尿病腎病的分期（

Mogensen分期）

分期 病理表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)

1

高濾過(guò)期

腎小球肥大

GFR

2

無(wú)癥狀期 腎小球基底膜增厚間斷MAU系膜擴(kuò)張GFR較高或正常（活檢）

3

MAU期GBM明顯增厚MAU小動(dòng)脈壁玻璃樣變 輕度高血壓

4臨床腎病期 部分腎小球硬化尿常規(guī)蛋白陽(yáng)性灶狀腎小管萎縮GFR降低腎間質(zhì)纖維化血壓明顯升高

5

腎衰竭期

多數(shù)腎小球硬化出現(xiàn)腎性貧血多灶性腎小管萎縮腎功能異常腎間質(zhì)廣泛纖維化

血壓明顯升高第13頁(yè)/共89頁(yè)Stagesandpathologyofdiabeticnephropathy0510152025150100500PreIncipientOvert2020010005000Clinicaldiagnosis+therapyYearsAlbuminuria(mg/24h)Glomerularfiltrationrate(GFR)(mL/min)第14頁(yè)/共89頁(yè)功能改變*糖尿病腎病的自然病程臨床蛋白尿終末期腎病臨床2型糖尿病結(jié)構(gòu)改變?血壓升高血肌酐升高心血管死亡微量白蛋白尿出現(xiàn)糖尿病25102030年*腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，腎小球高濾過(guò)?

腎小球基底膜增厚↑,系膜擴(kuò)張↑第15頁(yè)/共89頁(yè)16糖尿病腎病的自然病程（1）早期腎病的特點(diǎn)為微量白蛋白尿（≥30mg/d或≥20μg/min）約80%微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄將以每年10～20%的速度增加，歷經(jīng)10～15年，發(fā)展到臨床蛋白尿（≥300mg/d或≥200μg/min），同時(shí)伴有高血壓的出現(xiàn)，該期為顯性腎病。一旦發(fā)生顯性腎病，若未予干預(yù)，腎小球?yàn)V過(guò)率在數(shù)年內(nèi)將逐漸下降，下降速度因人而異（2～20ml/min/

year）。第16頁(yè)/共89頁(yè)17糖尿病腎病的自然病程（2）GFR一旦開(kāi)始下降，下降速度在1型和2型糖尿病患者間沒(méi)有顯著差異。約50%顯性腎病的1型糖尿病患者在10年內(nèi)發(fā)展到ESRD，75%患者在20年內(nèi)發(fā)展到ESRD。較高比例的2型糖尿病患者診斷糖尿病后不久即發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿和顯性腎病，這與糖尿病在診斷之前多年就已存在有關(guān)。隨著心血管疾病診治水平的不斷提高，越來(lái)越多的2型糖尿病由于生存期延長(zhǎng)而發(fā)展到腎功能衰竭。第17頁(yè)/共89頁(yè)1802511-2313-2515-27開(kāi)始出現(xiàn)糖尿病開(kāi)始出現(xiàn)蛋白尿血肌酐升高ESRD早期腎病微量白蛋白尿血壓升高高血壓功能改變

↑GFR

可逆性白蛋白尿↑腎體積結(jié)構(gòu)改變

↑腎小球基底膜厚度系膜擴(kuò)張?zhí)悄虿∧I病的自然病程（3）第18頁(yè)/共89頁(yè)糖尿病腎病的臨床特點(diǎn)腎功能進(jìn)行性下降大量持續(xù)蛋白尿伴發(fā)嚴(yán)重高血壓血糖控制困難/胰島素抵抗血脂代謝紊亂代謝產(chǎn)物聚集引起尿毒癥癥狀心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高患者合并貧血、營(yíng)養(yǎng)不良，內(nèi)科治療非常困難第19頁(yè)/共89頁(yè)目前關(guān)于糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究三高：高濾過(guò)、高灌注、高跨膜壓代謝的改變生長(zhǎng)因子(TGF-β,IL-6,PDGF)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成增加遺傳因素蛋白激酶C(PKC)絲裂原活化蛋白(MAP)糖基化終末產(chǎn)物(AGE)第20頁(yè)/共89頁(yè)21DN的致病途徑-糖代謝異常多元醇（山梨醇）代謝通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）第21頁(yè)/共89頁(yè)22DN的致病途徑-血流動(dòng)力學(xué)改變?nèi)砀哐獕河绊懩I內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變第22頁(yè)/共89頁(yè)23DN的致病途徑-細(xì)胞因子的作用腎小球血流動(dòng)力學(xué)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）、血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子（PDGF）細(xì)胞肥大轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）、IGF-1細(xì)胞外基質(zhì)代謝TGF-β、IGF-1、PDGF細(xì)胞增殖

PDGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）胰島素信號(hào)傳遞腫瘤壞死因子（TNF-α）、IGF-1細(xì)胞凋亡

TNF-α、TGF-β1第23頁(yè)/共89頁(yè)24糖尿病腎臟局部活性因子↑血管緊張素Ⅱ血栓素內(nèi)皮素PDGFPKC↑TGF-β↑ECM合成↑腎小球高濾過(guò)高血糖AGE↑ECM降解↓腎小球硬化腎小球肥大第24頁(yè)/共89頁(yè)糖尿病腎病的病理變化糖尿病導(dǎo)致GFR增高腎小球直徑即隨之增大腎臟體積亦相應(yīng)增大20%~40%腎臟尚無(wú)其它器質(zhì)性改變。第25頁(yè)/共89頁(yè)糖尿病腎病的病理變化從臨床呈現(xiàn)微量白蛋白尿開(kāi)始，腎臟即出現(xiàn)以細(xì)胞外基質(zhì)蓄積為主要特征的器質(zhì)性變化，腎小球基底膜彌漫變厚，腎小球系膜基質(zhì)增多。第26頁(yè)/共89頁(yè)糖尿病腎病的病理變化光學(xué)顯微鏡檢查→呈現(xiàn)兩種病理類(lèi)型:彌漫性腎小球硬化：

腎小球系膜基質(zhì)增寬，腎小球基底膜彌漫增厚，此型表現(xiàn)并非DN特有。結(jié)節(jié)性腎小球硬化：

腎小球系膜基質(zhì)增寬，并且出現(xiàn)Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)，周?chē)?xì)血管袢受壓或呈小血管瘤樣擴(kuò)張；腎小球基底膜彌漫增厚，此型為DN特異表現(xiàn)。第27頁(yè)/共89頁(yè)糖尿病腎病的病理變化有時(shí)尚可見(jiàn)腎小球內(nèi)滲出性病變：腎小囊滴：腎小囊基底膜與壁層上皮間纖維素帽：腎小球毛細(xì)血管基底膜與內(nèi)皮細(xì)胞間內(nèi)含血漿成分，而非細(xì)胞外基質(zhì)。第28頁(yè)/共89頁(yè)糖尿病腎病的病理變化

腎血管：出、入球小動(dòng)脈及小葉間動(dòng)脈壁玻璃樣變腎小管：晚期萎縮，基底膜增厚腎間質(zhì)：晚期纖維化第29頁(yè)/共89頁(yè)

正常腎小球切面，系膜干呈分枝狀，毛細(xì)血管盤(pán)旋附著于系膜干上形成周邊小葉。PASx260第30頁(yè)/共89頁(yè)彌漫結(jié)節(jié)性糖尿病性腎小球硬化。近1點(diǎn)鐘處見(jiàn)一完好結(jié)節(jié)，近8點(diǎn)鐘處見(jiàn)一致密小結(jié)節(jié)。PASx260第31頁(yè)/共89頁(yè)

糖尿病腎病的診斷微量白蛋白測(cè)定：UAE20~200ug/分，早期糖尿病腎病尿白蛋白排泄率和24h尿蛋白定量：UAE>200ug/分,或尿蛋白>0.5g/天，臨床糖尿病腎病腎功能不全：肌酐、Ccr測(cè)定，顯性蛋白尿后腎功悪化迅速。腎穿：特征性改變?yōu)槟I小球硬化癥（腎小球基底膜增厚，系膜基質(zhì)增生），足細(xì)胞病變、其它的還有滲出性病變等。特點(diǎn)：尿蛋白排出量與GFR(早中期凸平）呈反向拋物線(xiàn)，終未期DKD患者尿蛋白仍可很高。第32頁(yè)/共89頁(yè)33

DN與DKD概念的提出KDOQI《糖尿病及慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》提出之前，DM患者出現(xiàn)的腎損害多被定義為DM腎病（DN）DN的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)1型DM患者，經(jīng)腎活檢，臨床診斷的DN中有相當(dāng)部分患者不符合典型的糖尿病腎病的腎損害，不同患者之間的變異很大這種狀況在2型糖尿病患者中更常見(jiàn)DN是作為臨床診斷，還是病理診斷？臨床與病理表現(xiàn)的不相符，往往會(huì)造成DN診斷的混亂第33頁(yè)/共89頁(yè)34DKD的診斷☆2007年美國(guó)KDOQI指南將DKD作為糖尿病腎損害的臨床診斷，糖尿病患者臨床出現(xiàn)以下任何一條應(yīng)考慮：①大量蛋白尿②微量白蛋白尿并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變或1型糖尿病病程超過(guò)10年者☆通過(guò)腎活檢病理，明確腎損害由糖尿病本身導(dǎo)致則被定義為糖尿病腎小球?。―iabeticglomerulopathy，DG）☆2008年第41屆美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)（ASN）年會(huì)正式應(yīng)用DKD取代了DN，但我國(guó)目前仍然還在沿用糖尿病腎?。―N）這一概念第34頁(yè)/共89頁(yè)35糖尿病腎病的臨床診斷

5～10年糖尿病史臨床有蛋白尿、高血壓、腎功能受損等特征性表現(xiàn)同時(shí)合并視網(wǎng)膜病變除外其它腎損害第35頁(yè)/共89頁(yè)362型DM患者出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)考慮

并發(fā)非DM腎病

無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變腎小球?yàn)V過(guò)率迅速降低急劇增多的蛋白尿或腎病綜合征頑固性高血壓血尿其它系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征ACEI或ARB開(kāi)始治療后2～3個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)率下降超過(guò)30%

第36頁(yè)/共89頁(yè)37CKD的定義1.腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個(gè)月，可有或無(wú)GFR下降，可表現(xiàn)為下面任意一條：病理學(xué)檢查異常腎損傷的指標(biāo)：包括血、尿成分異常或影像學(xué)檢查異常2.GFR＜60ml/min/1.73m2≥3個(gè)月，不管有無(wú)腎臟損傷證據(jù)第37頁(yè)/共89頁(yè)38

分期描述GFR(ml/min/1.73m2)1腎臟損傷，正?；騁FR≥902腎臟損傷有輕度GFR60～893中度GFR30～594重度GFR15～295腎衰竭15或透析

CKD的分期第38頁(yè)/共89頁(yè)39慢性腎臟病臨床行動(dòng)計(jì)劃（K/DOQI）分期臨床情況GFR（ml/min/1.73m2)

采取措施

1腎損害≤90

診斷與治療

GFR正?；蛏吆喜Y的治療，延緩腎病進(jìn)展，控制CVD

發(fā)生危險(xiǎn)因素

2腎損害，GFR輕度↓60～89

估計(jì)腎病進(jìn)展的快慢

3腎損害，GFR中度↓30～59

評(píng)估和治療并發(fā)癥

4

GFR嚴(yán)重下降15～29

為腎臟替代治療作準(zhǔn)備

5腎功能衰竭<15或透析如果存在尿毒癥，則進(jìn)行腎臟替代治療第39頁(yè)/共89頁(yè)40影像學(xué)在糖尿病腎病的應(yīng)用影像學(xué)是研究腎臟生理和病理生理的重要手段，越來(lái)越受到腎病學(xué)家的重視，包括：⊙形態(tài)影像學(xué)B超、X線(xiàn)檢查、CT和MRI、DSA⊙功能影像學(xué)斷層顯像、灌注成像、光學(xué)成像⊙分子影像學(xué)第40頁(yè)/共89頁(yè)41糖尿病腎病的治療（1）糖尿病腎病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素遺傳背景糖尿病病程高血糖高血壓脂代謝紊亂蛋白尿吸煙第41頁(yè)/共89頁(yè)42糖尿病腎病的治療（2）遺傳因素及糖尿病病程是人為無(wú)法干預(yù)的。因此，對(duì)糖尿病腎病的治療主要集中在對(duì)血糖、血壓、血脂及蛋白尿的控制當(dāng)然，生活方式的干預(yù)，包括低蛋白飲食及戒煙等也是不可忽視的重要環(huán)節(jié)。第42頁(yè)/共89頁(yè)43控制血糖（1）UKPDS、DCCT等證實(shí)，嚴(yán)格的血糖控制可以明顯減少糖尿病腎病的發(fā)生，但是否有助于延緩糖尿病腎病的發(fā)展還缺乏足夠的證據(jù)。多數(shù)指南均將HbA1c目標(biāo)值定為6.5%以下，但2008年兩大循癥醫(yī)學(xué)ADVANCE、ACCORD結(jié)果提示，將HbA1c控制在6.5%以下，可以減少DN的發(fā)生，但卻不能減少心血管事件，反而可能增加患者的死亡率。第43頁(yè)/共89頁(yè)44

DCCT結(jié)果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)強(qiáng)化組常規(guī)組7.29.1155230126164強(qiáng)化組與常規(guī)組相比病變進(jìn)展危險(xiǎn)度微量白蛋白尿（>40mg/日）臨床蛋白尿（>300mg/日）↓60%↓54%結(jié)論：胰島素強(qiáng)化治療能有效地延緩T1DM微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。第44頁(yè)/共89頁(yè)45控制血糖（2）因此，2008年美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)指出，無(wú)論是否并發(fā)DKD，糖尿病患者的HbA1c應(yīng)控制在7.0%左右,不宜過(guò)低。另外，應(yīng)用HbA1c作為血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)時(shí)，需要注意某些疾病狀態(tài)對(duì)檢測(cè)值的影響，例如貧血或其它紅細(xì)胞壽命縮短疾病可導(dǎo)致HbA1c檢測(cè)值偏低，而尿毒癥（由于酸中毒及氨甲?；挠绊懀┠苁箼z測(cè)值偏高。第45頁(yè)/共89頁(yè)46控制血壓◎高血壓不僅是糖尿病腎病的重要臨床表現(xiàn)之一，而且又加重了腎臟的“高濾過(guò)、高灌注、高壓力”狀態(tài)，形成惡性循環(huán)?！蛞虼耍瑖?yán)格的血壓控制不僅可以有效預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生，而且可以延緩糖尿病腎病的發(fā)展。第46頁(yè)/共89頁(yè)472型糖尿病患者高血壓的患病率蛋白尿正常(UAE30mg/天)微量白蛋白尿(UAE30-300mg/天)大量白蛋白尿(UAE300mg/天)所有患者TarnowLetal.DiabetesCare1994;17:1247-1251.高血壓定義為： 血壓3140/90mmHg；UAE：尿白蛋白排泄率高血壓患病率(%)05010071909380n=323n=151n=75n=549第47頁(yè)/共89頁(yè)48UKPDS：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對(duì)心血管事件的影響0-10-20-30-40-50臨床事件下降（%）*****與強(qiáng)化血糖控制相比，P<0.05TightGlucoseControl強(qiáng)化血糖控制TightBPControl嚴(yán)格血壓控制中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡微血管并發(fā)癥第48頁(yè)/共89頁(yè)49降壓藥物的選擇降壓藥的選擇：ACEI、ARB、非二氫吡啶類(lèi)CCB、利尿劑、β受體阻斷劑80年代末期，ACEI類(lèi)藥物的降壓效果逐漸被認(rèn)識(shí)1993年，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)：卡托普利可以有效延緩1型糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，這一結(jié)論被隨后的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)第49頁(yè)/共89頁(yè)50降壓藥物對(duì)血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥種類(lèi)對(duì)血脂影響對(duì)血糖影響對(duì)血尿酸影響

利尿藥

ACEI

ARB*β受體阻滯劑α受體阻滯劑

注

鈣通道阻滯劑、血管擴(kuò)張藥及中樞降壓藥對(duì)上述代謝無(wú)影響?第50頁(yè)/共89頁(yè)51血壓達(dá)標(biāo)《中國(guó)糖尿病防治指南》:無(wú)腎損害及尿蛋白<1.0g/日者，血壓應(yīng)控制在130/80mmHg尿蛋白>1.0g/日者，血壓應(yīng)控制在125/75mmHg理想目標(biāo)：SBP<125mmHg，DBP<75mmHgDBP不宜<70mmHg：低于70mmHg，心血管事件發(fā)生反而上升，每下降5mmHg，心血管事件增加11%第51頁(yè)/共89頁(yè)血壓控制腎病GFR的影響0-2-4-6-8-10-12-1493

9598101104107110113116119r=0.69;P<0.05JNCⅥ130/85(100)140/90(106.6)UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均動(dòng)脈壓

MAP(mmHg)JNCⅦ120/80(93)BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.

第52頁(yè)/共89頁(yè)降壓藥的選擇ACEIARBCCB降低血壓，減少蛋白尿保護(hù)腎功能，首選二氫吡啶類(lèi)：擴(kuò)張入球小A，腎小球內(nèi)壓 升高加重蛋白尿非二氫吡啶類(lèi)： 如硫氮卓酮，尼卡地平 擴(kuò)張出球小A，腎小球內(nèi) 壓降低，減少蛋白尿

第53頁(yè)/共89頁(yè)54降低尿蛋白蛋白尿不僅是糖尿病腎病的主要臨床特征之一，而且也是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素雖然我們強(qiáng)調(diào)控制血糖、血壓、血脂，但其控制目標(biāo)都有一個(gè)下限，并非越低越好，而是低些好些（thelower，thebetter）惟獨(dú)對(duì)于尿蛋白的控制則是越低越好（thelowest，thebest）。第54頁(yè)/共89頁(yè)55常用的降低尿蛋白治療藥物ACEI/ARB是公認(rèn)的降蛋白藥物，但其降蛋白效果往往需要應(yīng)用較大劑量CCB改善微循環(huán)藥物：如胰激肽原酶等擴(kuò)血管藥物：如PGE1、幾酮可可堿等中藥：如腎炎康復(fù)片、金水寶等免疫抑制劑?第55頁(yè)/共89頁(yè)蛋白尿的治療問(wèn)題近期的臨床研究證實(shí):蛋白尿較基線(xiàn)水平降低30%可顯著延緩腎病的進(jìn)展PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)報(bào)告認(rèn)為:

降壓藥物應(yīng)同時(shí)具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效CCB宜在聯(lián)合ACE/ARB基礎(chǔ)上使用二氫吡啶類(lèi)CCB在一項(xiàng)研究中不能降低CV事件,而在聯(lián)用ACE抑制劑的研究中能降低CV事件,可能與ACEI/ARB對(duì)蛋白尿的改善有關(guān)

第56頁(yè)/共89頁(yè)57DrugPatientcharacteristicsEndpoint(s)OutcomeLosartan(RENAAL)Type2DM,UrineAlb/Cr>300,Cr1.3–3mg/dlDoublingofCr,ESRD,MortalityLosartanreducedalbuminuriamore

effectivelythanplacebo,preservingrenalfunctionandreduced1sttimeCHFhospitalisation.Irbesartan(IDNT)Type2DM,urinaryproteinexcretionof900mg/24hoursCr1.0–3.0mg/dlinwomenand1.2–3.0mg/dlinmenDoublingofCr,ESRD,MortalityIrbesartanloweredrelativeriskofreachingprimaryendpointcomparedtoplaceboandamlodipine,respectively,resultedina24%

and21%slowerriseinCrthanplaceboandamlodipinerespectively.NoeffectonCVD.Valsartan(MARVAL)Type-2DM,Hypertension&normotensionAlbuminuria,BPValsartanloweredalbuminuriawhileitincreaseswithamlodipine.EqualeffectatBPcontrol.ACEANDARB’sanddiabeticrenaldisease第57頁(yè)/共89頁(yè)RENAAL研究：糖尿病腎病

科素亞持續(xù)顯著降低蛋白尿

ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿與基線(xiàn)的變化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013個(gè)月3.5年1年6個(gè)月安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療第58頁(yè)/共89頁(yè)RENAAL研究：糖尿病腎病

腎功能各階段科素亞均顯著降低蛋白尿血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60科素亞+常規(guī)治療安慰劑+常規(guī)治療蛋白尿與基線(xiàn)的變化%蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算第59頁(yè)/共89頁(yè)月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

34742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究ESRD發(fā)生率%RENAAL研究：糖尿病腎病科素亞有效降低ESRD危險(xiǎn)第60頁(yè)/共89頁(yè)Zhang,etal.JAmSocNephrol.2005;16:1775-1780RENAAL研究：糖尿病腎病

對(duì)于任何蛋白尿水平的患者

科素亞均更顯著降低ESRD危險(xiǎn)蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算36.7%P<0.00128.7%P=0.01143.1%P=0.005<2g/g所有患者2g/g校正基線(xiàn)蛋白尿差異第61頁(yè)/共89頁(yè)血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.625%26%35%RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125RENAAL研究：糖尿病腎病

對(duì)于各種腎功能水平的患者

科素亞均更顯著降低ESRD危險(xiǎn)科素亞+常規(guī)治療安慰劑+常規(guī)治療第62頁(yè)/共89頁(yè) 相對(duì)危險(xiǎn)性下降終點(diǎn)事件

所有患者

亞裔人群

(N=1513)(N=252)主要復(fù)合終點(diǎn)↓16%↓35%血清肌酐加倍↓25%↓26%ESRD ↓28%↓38%蛋白尿↓35%↓47%氯沙坦100mg/天患者比例71.2%70.9%ChanJCNetalDiabetesCare2004,27:874-879;BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861–869.使用足量科素亞更有效降低糖尿病腎病

患者蛋白尿和ESRD危險(xiǎn)第63頁(yè)/共89頁(yè)ARB的保護(hù)作用與阻斷RAS系統(tǒng)關(guān)系密切KlahrSandMorrisseyJJ.KidneyInt2000;57[Suppl75]:S7-14.

第64頁(yè)/共89頁(yè)改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過(guò)改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)積聚（減少產(chǎn)生，促進(jìn)降解），拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化

ARB延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證

第65頁(yè)/共89頁(yè)對(duì)RAAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEIvsARBBalcellsE,etal.AmJPhysiol1997;273(4Pt2):H1769-H1774.PetrieMC,etal.JAmCollCardiol2001;37:1056-1061.

第66頁(yè)/共89頁(yè)ACEI\ARB劑量問(wèn)題?目前規(guī)定的劑量都是抗高血壓劑量循癥醫(yī)學(xué)證明加量可以在不下降血壓的前提下使蛋白尿進(jìn)一步下降機(jī)制：抑制局部RAS的劑量要求更高第67頁(yè)/共89頁(yè)服用ACEI或ARB的注意事項(xiàng)服用ACEI或ARB期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)SCr及血鉀變化。用藥頭兩月，宜1—2周檢測(cè)一次；若無(wú)變化，以后酌情延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間SCr<265μmol/L(3mg/dl)的腎功能不全患者，可以應(yīng)用ACEI或ARB；但ACEI宜選用雙通道（腎及肝）排泄藥物，并據(jù)腎功能不全程度適當(dāng)減量SCr>265μmol/L(3mg/dl)時(shí)應(yīng)密切觀察腎功能及血鉀，并及時(shí)處理雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用ACEI或ARB；單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄對(duì)側(cè)腎功能正?；颊呖捎肁CEI或ARB，但需從小劑量用起，并應(yīng)密切檢測(cè)血壓及SCr變化第68頁(yè)/共89頁(yè)ACEI/ARB應(yīng)用血壓下降不滿(mǎn)意時(shí)應(yīng)考慮?

作用時(shí)間未到

ACEI1-3周,ARB2-6周限鹽加用利尿劑加量

ACEI+ARBACE基因多態(tài)性使用COX-2抑制劑第69頁(yè)/共89頁(yè)1.用藥初2月內(nèi)Scr升高,但升高幅度<30%時(shí)為正常反應(yīng).2.用藥后Scr升高,但升高幅度>30%-50%時(shí)為異常反應(yīng),應(yīng)及時(shí)停藥.腎功能不全者用ACEI與ARB后出現(xiàn)Scr升高后怎么辦?常見(jiàn)原因:

腎缺血如脫水,腎綜時(shí)有效血容量不足,左心衰新搏量減少,腎動(dòng)脈狹窄第70頁(yè)/共89頁(yè)腎功能不全患者安全使用ACEI的流程圖第71頁(yè)/共89頁(yè)72血脂異常對(duì)CKD患者腎臟病進(jìn)展的影響直接加速慢性腎臟病進(jìn)展的機(jī)制：☆促進(jìn)腎臟內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化☆對(duì)腎臟細(xì)胞的直接毒性：腎小管上皮細(xì)胞對(duì)濾過(guò)的蛋白（白蛋白和載脂蛋白）中的脂肪酸、磷脂和膽固醇的重吸收能促進(jìn)腎小管間質(zhì)炎性反應(yīng)、泡沫細(xì)胞形成和組織損傷；脂蛋白在腎小球系膜區(qū)的積聚能促進(jìn)基質(zhì)生成和腎小球硬化。第72頁(yè)/共89頁(yè)73高脂血癥的治療治療高脂血癥需藥療配合食療高膽固醇血癥為主者選用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，應(yīng)將降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）作為首要目標(biāo)，首選他汀類(lèi)調(diào)脂藥。高甘油三脂血癥為主者選用纖維酸衍生物，如果甘油三脂（TG）水平超過(guò)4.5mmol/L,應(yīng)首先使用降低TG的貝特類(lèi)藥物,以避免發(fā)生胰腺炎一旦LDL達(dá)標(biāo)，如果TG超過(guò)1.5mmol/L或HDL低于1.1mmol/L,可考慮使用貝特類(lèi)藥物

第73頁(yè)/共89頁(yè)74調(diào)脂治療的注意事項(xiàng)無(wú)腎功能不全患者，無(wú)需調(diào)整劑量伴有腎功能不全患者，注意藥物的蓄積反應(yīng)，警惕“肌毒性”和“肝毒性”第74頁(yè)/共89頁(yè)75降脂藥物使用展望目前CKD患者的他汀類(lèi)使用率較低，只有不到25%的患者接受了他汀類(lèi)藥物治療對(duì)占全部腎損害患者的大多數(shù)的輕度或中度CKD患者應(yīng)增加他汀的使用率然而，對(duì)那些有嚴(yán)重腎病的患者(GFR<30mL/min)則需要謹(jǐn)慎，而且他汀類(lèi)藥物對(duì)這類(lèi)患者是否真正有益，尚需等待大樣本多中心的隨機(jī)研究加以證實(shí)。

第75頁(yè)/共89頁(yè)76調(diào)脂治療的目標(biāo)靶目標(biāo)值如下