兒科呼吸道感染抗生素的臨床應(yīng)用

關(guān)于兒科呼吸道感染抗生素的臨床應(yīng)用第一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日抗生素是一把雙刃劍，既可以控制細菌感染，也可以誘導(dǎo)細菌耐藥。

因此，在選用抗生素時要有一個一大三小原則：即要在治療中獲得最大的療效；最小的毒副作用；最小的誘導(dǎo)細菌耐藥；最小的耐藥轉(zhuǎn)移。

第二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日一、醫(yī)生對將要使用的藥品和使用方法要有足夠的了解，包括：藥效學(xué)/藥動學(xué)=PD/PK=Pharmacodynamics/Pharmacokinetic第三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日T1/2:半衰期；血漿藥物濃度下降一半所需要的時間．

Tmax/h：平均達峰時間/小時；

Cmax：平均血藥濃度；

AUC24：24小時藥時曲線下面積（表觀面積）；大小反映藥物進入血循環(huán)的總量．

第四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日第五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日MIC50和MIC90＝最小抑菌濃度；MBC＝最小殺菌濃度；抗生素后效應(yīng)（PostAntibioticEffect）將細菌暴露于濃度高于ＭＩＣ的某種抗菌藥后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后的一定時間范圍內(nèi)細菌繁殖不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱為ＰＡＥ；

第六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日濃度依賴型抗生素；時間依賴型抗生素；第七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日藥品不良反應(yīng)(AdverseDrugReaction，ADR)；藥品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)；

不良反應(yīng)的預(yù)防和抗生素持效時間。

第八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日重點掌握下面幾個問題⑴建立血藥濃度必須高于MIC并大于40％～50％的時間(％T>MIC值)的概念，這是時間依賴型抗生素殺菌活性的主要藥效動力學(xué)參數(shù)，也是最好的療效預(yù)測參數(shù)。時間依賴型抗生素不是依賴濃度殺菌，而是與細菌接觸的時間相關(guān)。第九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日⑵值得注意和重視的MPC概念：MPCMutantpreventionconcentration，MPC=防突變濃度，即在接種細菌量為10×10CFU/ml的瓊脂平板上用稀釋法進行藥敏試驗，不出現(xiàn)菌落生長的抗菌素濃度。第十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日血藥濃度>MPC時可限制突變耐藥菌株的產(chǎn)生，臨床療效好。

MSWMutantselectionwindow，MSW=細菌突變選擇窗，即以MPC為上限，MIC為下界，在這一濃度范圍內(nèi)，敏感菌株受抑制，突變耐藥菌株仍可繁殖，臨床療效一定不好。

第十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日血藥濃度<MIC時，整體細菌繼續(xù)生長繁殖，同時促進新的突變耐藥菌株產(chǎn)生，臨床療效一定不好。MPC的應(yīng)用是防止耐藥菌株產(chǎn)生的根本。第十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日⑶掌握藥物的細胞外或細胞內(nèi)濃度：

如：阿奇霉素在人體細胞內(nèi)的濃度是紅霉素的50～100倍，而在人體細胞外的濃度只有紅霉素的1／10倍。

因此，阿奇霉素用于治療細胞內(nèi)菌是有效的，而用于治療細胞外菌，就會達不到療效。

第十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日分枝桿菌(包括真菌）、傷寒沙門氏菌、衣原體都是細胞內(nèi)菌，其他細菌（包括支原體）都是細胞外菌。第十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日⑷、在容許范圍內(nèi)加大給藥劑量，抬高MIC的折點以提高療效，即在容許范圍內(nèi)加大β內(nèi)酰胺類抗生素的劑量，這樣可以盡可能地消耗掉β內(nèi)酰胺酶，以保證抗生素的作用。第十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日⑸聯(lián)合用藥可避免出現(xiàn)耐藥菌株：單一抗生素自然耐藥變異率為10-8，聯(lián)用時的細菌耐藥變異率為10-8×10-8＝10-16，在10-16的情況下細菌幾乎不會出現(xiàn)耐藥菌株。兩個不同靶位作用的藥物合用為佳．細菌的耐藥性：使用抗菌藥是形成獲得耐藥的重要原因之一，也是抗菌藥物臨床應(yīng)用中的一個嚴重問題．第十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用目的：發(fā)揮協(xié)同作用擴大抗菌范圍降低毒副作用延緩或減少細菌耐藥第十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日適應(yīng)癥病因未明的嚴重感染單一用藥不能有效控制的嚴重感染或混合感染長期用藥易產(chǎn)生耐藥的細菌感染如結(jié)核病降低藥物毒性細菌感染所致的腦膜炎和骨髓炎第十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日聯(lián)合用藥的可能效果：協(xié)同：繁殖期殺菌劑（Ⅰ）＋靜止期殺菌劑（Ⅱ）相加：速效抑菌劑（Ⅲ）＋慢效抑菌劑（Ⅳ）拮抗：（Ⅰ＋Ⅲ）無關(guān)或相加：（Ⅰ+Ⅳ）第十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日第二十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日⑹善于判讀藥敏試驗報告。⑺十分注意患者對藥物的依從性。因為它是影響臨床治療和細菌耐藥的重要因素之一。第二十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日⑻掌握藥品的“應(yīng)用類別”，不要錯用藥物：青霉素類：除大家熟知的外，還有抗葡萄球菌（耐酶）青霉素：對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有效如苯唑西林、氯唑西林等?？辜賳伟嗝顾兀呼绕S青霉素、氧哌嗪青霉素、美洛西林等。抗G-菌青霉素：美西林、替莫西林、匹莫西林。

第二十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日頭孢菌素類：第一代、頭飽硫脒、頭飽羥氨芐第二代、頭飽替安、頭飽克洛第三代：第四代：頭飽匹羅、頭飽吡肟還有抗假單胞菌第三代頭孢菌素。此外，頭霉素類屬酶穩(wěn)定型頭孢菌素，如頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦。第二十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日單環(huán)類：氨曲南僅對G－性菌而對G＋菌無抗菌活性，對病原菌未明的嚴重感染，必須與抗G＋菌藥聯(lián)合應(yīng)用。酶抑制劑復(fù)合型抗生素除常用的以外，多屬抗假單胞菌類，如替卡西林＋克拉維酸（特美丁、泰美?。?；哌拉西林＋舒巴坦（特滅、白?。?；美洛西林＋舒巴坦（凱唯可、英力）；哌拉西林＋他唑巴坦（特智欣）等。第二十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日口服抗生素應(yīng)該成為門診的主要使用藥品，應(yīng)盡量少用靜滴藥物，少用或不用抗耐藥菌株的藥物，口服抗生素也可用于門診或病房的序貫治療藥物。第二十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日⑼特別提醒：①頭孢菌素在CSF中占同期血濃度的％率，頭孢呋辛為17％～88％；頭孢他啶為20％～40％；頭孢曲松為1.5％～9％。②慶大霉素主要損害前庭神經(jīng)，耳蝸神經(jīng)次之，阿米卡星主要損害耳蝸神經(jīng)，都有聽力障礙。③克林霉素具有抑制超抗原的作用。第二十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日二、醫(yī)生對耐藥菌也要有足夠的了解細菌耐藥增加了治療的難度，因此要了解細菌耐藥機制的類別：⑴固有耐藥（intrinsicresistance），由染色體基因所決定，代代相傳的天然耐藥，如：第二十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日腸道陰性桿菌對青霉素耐藥。鏈球菌屬對慶大霉素耐藥。嗜麥芽假單胞菌對碳青霉烯類耐藥。肺炎克雷白桿菌對氨芐青霉素耐藥。陰溝腸桿菌天然攜帶染色體介導(dǎo)的AmpC酶，因此對β內(nèi)酰胺類、酶抑制劑、喹諾酮類、氨基糖苷類、磺胺類、頭霉素天然耐藥。第二十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日⑵獲得耐藥（acquiredresistance），通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生變異獲得耐藥的細菌，其獲得耐藥的機制種類有：①細菌產(chǎn)生了新的青霉素結(jié)合蛋白(PBP1－6)亞類PBP1A、1B，PBP2’、2A、2B、2X，PBP3A、3B等。使抗生素?zé)o法與其結(jié)合而失效。第二十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日②細菌產(chǎn)生滅活抗生素的水解酶ESBLs、AmpC、L1、L2等，改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活。該酶類已達300余種③細菌的轉(zhuǎn)運蛋白、外膜通道蛋白、連接蛋白等共同作用，將抗生素快速從細菌體內(nèi)泵出。第三十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日④革蘭陰性菌的膜孔蛋白數(shù)量減少、孔徑變小或缺失，從而阻止藥物進入細菌體內(nèi)。⑤細菌蛋白核糖體30s、50s、60s、70s的合成產(chǎn)生變異，使藥物失去作用的靶位。第三十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日⑥細菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和細菌的拓撲異構(gòu)酶Ⅳ發(fā)生變異，使藥物失去作用的靶位。⑦細菌通過轉(zhuǎn)座子、整合子、基因盒等將耐藥基因傳遞給另外的細菌。第三十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日三種難治多重耐藥菌銅綠假單胞菌：鮑曼不動桿菌陰溝腸桿菌三種菌治療均需聯(lián)合用藥一定要用作用于兩個靶點的抗生素聯(lián)合應(yīng)用第三十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日三、掌握耐藥菌，選好抗生素抑制ESBLs（超廣譜β內(nèi)酰胺酶ｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍβ－ｌａｃｔａｍａｓｅｓＥＳＢＬ是由質(zhì)粒介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶，大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌是產(chǎn)ＥＳＢＬ最常見的細菌，陰溝腸桿菌等亦可產(chǎn)生，）：第三十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日經(jīng)驗表明，ＥＳＢＬ可水解青霉素類、第１、２、３代頭孢菌素及單環(huán)類β內(nèi)酰胺抗生素，但對碳青霉烯類、頭霉素類抗生素?zé)o影響，酶抑制劑如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等對ＥＳＢＬ有抑制作用。第三十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日因此臨床上可首選碳青霉烯類（亞胺培南泰能、美羅培南、帕尼培南等）、頭霉素類（頭孢美唑、頭孢西丁等）抗生素。β內(nèi)酰胺抗生素／酶抑制劑，如頭孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦等也可選擇。第４代頭孢菌素對產(chǎn)ＥＳＢＬ菌感染的療效尚有爭議。喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素有一定耐藥性，需參照體外藥敏試驗選用。

第三十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日針對AmpC酶（產(chǎn)Ｉ型β內(nèi)酰胺酶）陰溝腸桿菌是最常見的產(chǎn)ＡｍｐＣ酶細菌，其他革蘭陰性菌如肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等也可產(chǎn)生。產(chǎn)ＡｍｐＣ酶細菌對青霉素類、１、２、３代頭孢菌素、頭霉素及酶抑制劑均耐藥，第三十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日對碳青霉烯類及４代頭孢菌素（頭飽匹羅、頭飽吡肟）敏感，臨床上宜作為首選藥物。非β內(nèi)酰胺類抗生素（喹諾酮類、氨基糖苷類）部分有效，需根據(jù)藥敏試驗選用。

第三十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日針對耐甲氧西林肺炎鏈球菌（MRSP）和金葡菌（MRSA）有：耐青霉素肺炎鏈球菌（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＰＲＳＰ）該菌近年來的發(fā)生率呈上升趨勢，且國外高于國內(nèi)。

第三十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日美國胸科學(xué)會（ＡＴＳ）建議：若肺炎鏈球菌對青霉素的最低抑菌濃度（ＭＩＣ）≤２ｍｇ／Ｌ，可選用頭孢呋新、大劑量阿莫西林、阿莫西林／棒酸、頭孢噻肟、頭孢曲松或新喹諾酮類抗生素；如果ＭＩＣ≥４ｍｇ／Ｌ，則建議應(yīng)用新喹諾酮類抗生素、萬古霉素或克林霉素治療。第四十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓＭＲＳＡ）ＭＲＳＡ具有多重耐藥性，對所有β內(nèi)酰胺類抗生素（包括含酶抑制劑）耐藥，并常對喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及克林霉素等耐藥。第四十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日臨床證實，糖肽類抗生素（萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧）對ＭＲＳＡ敏感，目前已成為臨床上首選藥物。第四十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日由碳青霉烯類誘導(dǎo)產(chǎn)生的金屬酶

該群酶最大特點是可以水解碳青霉烯類等抗生素，而對哌拉西林和氨曲南影響較小，其活性不被克拉維酸等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，但可被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。酶活性中心需金屬鋅離子的參與，故稱為金屬β-內(nèi)酰胺酶。第四十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日我們平時所講的β-內(nèi)酰胺酶是一個大概念，包括所有β-內(nèi)酰胺酶，如葡萄球菌等產(chǎn)生的青霉素酶、革蘭陰性桿菌等產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶等，金屬β-內(nèi)酰胺酶也屬于β-內(nèi)酰胺酶分類中的一個種類。第四十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期日可在銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食