藥物毒理學(xué)考試重點以與習(xí)題

千里之行，始于足下。第2頁/共2頁精品文檔推薦藥物毒理學(xué)考試重點以與習(xí)題藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題

一、名詞解釋

藥物毒理學(xué)：一門研究藥物對機體有害作用及其規(guī)律的學(xué)科。要緊包括新藥臨床前安全性評價、臨床試驗以及臨床合理用藥。

LD50半數(shù)致死量，即可以引起50%試驗動物死亡的藥物濃度或者劑量。

ED50（medianeffectivedose）半數(shù)有效量，即能使50%動物治療有效的的藥物濃度。

治療指數(shù)（therapeuticindex）TI=LD50/ED50.半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。通常TI大的藥物比TI值小的藥物更安全。

安全圍（marginofsafety）ED

95~LD

5

或者ED

99

~LD

1

之間的距離。該值越大越

好

毒物：（toxicant）：通常是指人工創(chuàng)造的有毒物質(zhì)，廣義上可涉及合成或者生物類藥物。

毒素（toxin）：普通是指天然存在的毒性物質(zhì)，如蛇毒、箭蛙毒、砒霜等。

靶部位（targetsite)：機體汲取藥物后，被藥物造成傷害的部位。

量反應(yīng)（gradedresponse）毒性效應(yīng)強弱和呈延續(xù)性增減的量變的反應(yīng)。

質(zhì)反應(yīng)（all-or-noneresponse）毒性效應(yīng)只能用全或無、陰性或陽性表示的反應(yīng)。

變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）是一類免疫反應(yīng)。非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合后，經(jīng)敏感化過程而發(fā)生的反應(yīng)，也稱為過敏反應(yīng)。常見于過敏體質(zhì)的病人。

特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy)藥理遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)異于常人。通常反應(yīng)嚴(yán)峻程度與劑量成比例，藥理拮抗藥拯救也許有效。但其別是免疫異常反應(yīng)，所以沒有預(yù)先致敏過程。

毒性反應(yīng)（toxicreaction）在劑量過大或者藥物在體蓄積過多時，對用藥者靶組織(器官）發(fā)生的危害反應(yīng)。

遲發(fā)性毒性作用（delayedtoxicity）毒性作用在給藥非常久往后才浮現(xiàn)。如母親為了防止流產(chǎn)服用了己烯雌酚，胎兒在子宮接觸到了藥物，女嬰也許在

20~30年后患陰道癌。

別可逆性毒性效應(yīng)（irreversibletoxiceffects）藥物毒性作用一旦浮現(xiàn)變別可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。如神經(jīng)細(xì)胞的損傷普通是別可逆的。

脂肪肝（fattyliver）肝臟的脂質(zhì)含量超過總分量的5%的肝臟。也稱脂肪變性。

特別毒性給藥時刻較長或在特別條件下才會浮現(xiàn)的發(fā)生率低但造成嚴(yán)峻后

果的毒性反應(yīng)。

胚胎毒性（embryotoxicity）藥物對胚胎的挑選毒性作用。

致畸性（teratogenicity）指藥物等外來物引起胚胎永遠(yuǎn)性結(jié)構(gòu)或功能異?；蛉毕莸奶匦浴?/p>

致畸劑（teratogen)指具有致畸性同時使出生缺陷發(fā)生率明顯增加的物質(zhì)，別單純指藥物。

母體毒性（maternaltoxicity）藥物僅對懷孩子母體的毒性作用。

致畸指數(shù)（teratogenicindex）藥物對母體的半數(shù)致死劑量（LD50）于最小致畸劑量之比，經(jīng)過動物實驗獲得。值越小越安全。

突變（mutation）是一種遺傳狀態(tài)，指能夠經(jīng)過復(fù)制而遺傳的DNA結(jié)構(gòu)的永遠(yuǎn)性改變。

遺傳毒理學(xué)（gentictoxicologe）是遺傳學(xué)的分支，是研究各種環(huán)境因素對機體遺傳物質(zhì)以及活細(xì)胞遺傳過程的作用，并闡明遺傳醒對機體健康后果以及作用機制的一門學(xué)科。

直截了當(dāng)致癌物指進(jìn)入機體后別需經(jīng)代活化，直截了當(dāng)與細(xì)胞生物大分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)）作用而誘發(fā)癌變的化學(xué)物質(zhì)。如各種致癌性烷化劑和某些金屬致癌物等親電子反應(yīng)物。

間接致癌物指進(jìn)入機體后需經(jīng)細(xì)胞微粒體混合紅能氧化酶系統(tǒng)等代活化后才具有致癌性的化學(xué)物質(zhì)。普通歷程是：前致癌物→近致癌物→終致癌物促癌物本身無致癌性，但可與致癌物協(xié)同作用，促進(jìn)癌的發(fā)生的物質(zhì)；或在致癌物作用之后，反復(fù)作用于細(xì)胞，加速癌癥的進(jìn)展。

誘變劑凡是能引起突變作用的物質(zhì)稱為化學(xué)誘變劑。

成癮性（addiction）精神活性物質(zhì)與機體長期互相作用下造成的一種精神狀態(tài)，其核心特征是強強迫性覓藥和持續(xù)性用藥，目的是為了獲得欣快感或是幸免戒斷癥狀引起的別適感。

軀體依靠性（physiologicaldependence)又稱生理依靠性。是指反復(fù)用藥后，機體調(diào)整穩(wěn)態(tài)而浮現(xiàn)一種新的平衡狀態(tài)。處于習(xí)慣態(tài)的患者需要持續(xù)用藥以維持這種平衡；一旦忽然撤藥將浮現(xiàn)戒斷癥狀。

精神依靠性（psychologicaldependence）又稱心理依靠性。是指用藥后能使人產(chǎn)生欣快感，并在精神上趨勢該用藥者形成一種周期性或延續(xù)用藥的欲望，產(chǎn)生強迫性用藥行為，以獲得滿腳感或幸免別適感。精神依靠者斷藥后別浮現(xiàn)生理戒斷癥狀。

戒斷綜合征（abstinencesyndrome）是指機體在長期大劑量接觸某種精神活XXX物后，忽然停藥或減少用量或應(yīng)用受體阻斷劑所引起的一系列體征和癥

狀。

美沙酮替代療法：用半衰期較長，作用維持時刻長，耐受性和成癮性發(fā)生緩慢，停藥后戒斷癥狀輕的美沙酮代替各種阿片類成癮的脫毒治療辦法，現(xiàn)已普遍采納。

二、咨詢答題

1.創(chuàng)新藥物的臨床前研究包括哪些藥物毒理學(xué)的研究容？

優(yōu)良的臨床前毒理研究包括急性毒性、長期毒性、特別毒性和其他有關(guān)毒性試驗。

一、安全藥理學(xué)試驗：核心組合試驗、追加和補充試驗。核心組合試驗

研究受試藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等重要生命功能的妨礙。追加是在對已有的臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生懷疑后后追加的對上述系統(tǒng)的深入研究。補充是指除上述系統(tǒng)外其他系統(tǒng)功能的妨礙的研究。

二、急性毒性試驗：24H一次或多次賦予動物受試藥物后觀看所產(chǎn)生的

毒性反應(yīng)。

三、長期毒性試驗：延續(xù)給藥14D后觀看藥物對動物的毒性反應(yīng)。

2.從臨床應(yīng)用角度，藥物毒性作用①包括哪些類型，②這些類型的

含義和特點怎么？

①、變態(tài)反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)，是非肽類藥物作為半抗原與集體蛋白結(jié)

合后，通過敏感化過程而發(fā)生的反應(yīng)，常見于過敏體質(zhì)病人。特點是反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有的效應(yīng)以及所用劑量均無關(guān)，用藥理拮抗藥無效。

②、毒性反應(yīng)。是指劑量過大或藥物在體蓄積過多時，對用藥者靶組織

（器官）發(fā)生的危害性反應(yīng)。特點是普通比較嚴(yán)峻，但能夠經(jīng)過臨床前藥物安全性評價預(yù)知幸免。

③、致癌性。藥物的致癌性要緊是經(jīng)過損傷遺傳物質(zhì)產(chǎn)生腫瘤，也能夠

經(jīng)過非遺傳物質(zhì)損傷途徑產(chǎn)生。還能夠是遲發(fā)的反應(yīng)。

④、繁殖毒性和發(fā)育毒性。繁殖毒性要緊是針對育齡人群，用藥后對生

殖系統(tǒng)、與生育有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)或分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。發(fā)育毒性則特指孕期用藥，藥物直截了當(dāng)對胚胎產(chǎn)生的妨礙，可體現(xiàn)為胚胎器官形成期接觸藥物浮現(xiàn)的形態(tài)畸形，或其他發(fā)育時期接觸藥物，浮現(xiàn)的功能異?；虬l(fā)育遲緩為主的毒性反應(yīng)。

⑤、致突變與遺傳毒性。要緊關(guān)注用藥后對遺傳物質(zhì)引起的傷害。

⑥、特異質(zhì)反應(yīng)。個體藥理遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)異于常人。通常

反應(yīng)嚴(yán)峻程度與劑量成比例，藥理拮抗藥拯救也許有效。但其別是免疫異常反應(yīng)，所以沒有預(yù)先致敏過程。

3.新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的是啥？它存在哪些局限性？

新藥臨床前毒理學(xué)研究目的是確保臨床用藥安全，但人別能徹底排除新藥上臨床時的風(fēng)險。

一、新藥本身產(chǎn)生的新的藥理毒理學(xué)特征，也許超出了人們現(xiàn)有的預(yù)測水

平。

二、另一方面來自現(xiàn)有毒理學(xué)評價手段，也許別能徹底習(xí)慣新藥評價的需

要，動物實驗還存在非常多缺陷。有以下五點：

①、試驗動物和人對藥物反應(yīng)的種屬差異。

②、試驗動物的數(shù)量有限，難以發(fā)覺發(fā)生率低的毒性反應(yīng)。

③、常規(guī)毒性試驗所用的動物多系實驗室哺育的品種，反應(yīng)較單一，而臨床病人非常廣泛且對藥物的敏感性各別相同。

④、毒性試驗所用的動物多是健康的，而臨床用藥病人也許有多種疾病。

⑤、動物毒性試驗中采納大劑量的做法也與臨床用藥相差甚遠(yuǎn)，特殊是毒性低給藥量非常大的藥，實驗結(jié)果也許會產(chǎn)生假象。

4.毒代動力學(xué)的概念和研究的目的是啥？

毒物代動力學(xué)（TK）是指運動藥物代動力學(xué)的原理和辦法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動物體的汲取、分布、代、排泄的過程和特點，今兒探討藥物毒性的發(fā)生和進(jìn)展規(guī)律的一門科學(xué)。

經(jīng)過這一過程的研究，了解藥物在體被汲取的程度，蓄積于何種器官，體排泄的速度和途徑等，對闡明其在體可引起的傷害作用具有重要意義。

5.藥物引起的肝傷害的有哪些要緊的類型？相關(guān)的毒理機制是什

么？

①、肝細(xì)胞死亡。許多肝臟毒XXX物能夠直截了當(dāng)損傷肝細(xì)胞，大致細(xì)胞變

性壞死。藥物所致的肝細(xì)胞損傷的毒性機制普通有：脂質(zhì)過氧化、別可逆地與大分子結(jié)合、鈣環(huán)境失調(diào)以及抗體介導(dǎo)的免疫攻擊。

②、脂肪肝。導(dǎo)致脂質(zhì)在細(xì)胞中聚攏的潛在化學(xué)作用有：脂蛋白合成抑

制、甘油三酯與脂蛋白結(jié)合落低、VLDL轉(zhuǎn)運受阻、經(jīng)由線粒體的脂質(zhì)氧化傷害、脂肪酸合成增加。

③、膽汁淤積。有點膽汁淤積是由各種嚴(yán)峻的肝細(xì)胞損傷所致。當(dāng)肝臟

受損時，可繼發(fā)引起膽汁淤積。許多藥物能夠引起肝壞死并伴有少量膽汁淤積；有點藥物可產(chǎn)生原發(fā)性膽汁淤積并且伴有肝壞死；而一些藥物引起膽汁淤積卻無肝細(xì)胞損傷。

④、血管損傷。肝臟血管皮細(xì)胞也是肝毒XXX物的潛在靶位，肝血流受

阻繼而引發(fā)組織缺氧，導(dǎo)致肝臟壞死或者充血性肝纖維化。紫殿肝是另一種血管損傷，其毒性機制目前別明。

⑤、肝纖維化。慢性肝損傷晚期常能夠引起膠原纖維蓄積而導(dǎo)致纖維化，

最常見的例子是長期飲酒。

⑥、過敏性肝炎。有兩種類型。一是膽汁淤積型，以氯丙嗪為代表。二

是以自身免疫性肝炎的形式存在，與病毒性肝炎類似。

⑦、肝腫瘤。亞硝酸鹽、性激素、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比

妥和具有遺傳毒性的藥物均有產(chǎn)生肝臟腫瘤的也許。

6.反映肝臟傷害的血液生化檢查指標(biāo)要緊有哪些？

①、血清白蛋白。肝臟損傷后肝臟合成血清白蛋白能力落低，白蛋白含

量與有功能的肝細(xì)胞數(shù)量呈正比。

②、凝血酶原時刻。肝臟合成非常多凝血因子，其受損后可導(dǎo)致凝血時刻

變長。

③、血清膽紅素。急性肝損傷、膽汁淤積性損傷或膽道梗死時，血清膽

紅素水平升高。

④、燃料廓清試驗。試驗設(shè)計染料被肝臟清除以及其從血液中消除的速

率。

⑤、藥物廓清試驗。設(shè)計是基于肝臟損傷對生物轉(zhuǎn)化的妨礙。

⑥、血清肝臟酶測定。血清酶指標(biāo)要緊有ALT、AST、ALP和GGTP等

7.有哪些類型的常用藥物對腎臟有毒性作用？機制怎么？

①、NSAIDs（非甾體抗炎藥）。第一種事情是使用大劑量NSAIDs后引

起的急性腎功能衰竭，機制也許是正常事情下具有血管擴作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，體的兒茶酚胺和血管緊素占優(yōu)勢，導(dǎo)致腎血流量減少和腎局部缺血。第二種事情是長期使用NSAIDs后造成別可逆的腎毒性。機制尚別明。

②、氨基苷類抗生素。氨基苷類抗生素的腎毒性發(fā)生，是由于本品要緊

經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)蓄積。

③、第一代頭孢。其機制是近曲小管有機離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)將其分泌進(jìn)入腎

小管，達(dá)到具有毒性的高濃度。隨著腎小管頭孢濃度落低，毒性減弱。

④、馬兜鈴酸腎病。

⑤、其他藥物，如四環(huán)素類、兩性霉素B、環(huán)孢素等。

8.檢查藥物腎臟毒性的要緊指標(biāo)有哪些？

①、腎小球濾過率（GFR)。如血清尿素氮和肌酐是GFR的兩項常用指標(biāo)。

②、腎血流量。

9.為啥鈣通道阻斷劑在抑制心肌收縮力時，通常并別浮現(xiàn)骨骼肌

麻痹？

心肌細(xì)胞收縮所需要的Ca2+除從終池釋放外，還需要由細(xì)胞外液經(jīng)過心肌橫管輸送Ca2+補充。心肌橫管的直徑是骨骼肌橫管的五倍，其容積也比骨骼肌橫管大25倍，且橫管有大量帶負(fù)電荷的粘多糖，能結(jié)合較多的Ca2+。

因此阻斷了Ca2+的傳遞不可能浮現(xiàn)骨骼肌麻痹。

10.藥物對心血管毒性作用的要緊靶點或途徑有哪些？

①、改變Na+通道，Ca2+、K+通道穩(wěn)態(tài)。

②、β腎上腺素受體

③、磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等

④、線粒體DNA聚合酶

11.強心苷誘發(fā)心律失常和視覺異常的毒性作用機制是啥？

強心苷可與Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制酶的活性，細(xì)胞Na+增多，經(jīng)過Na+-Ca2+交換，使得Ca2+流增多或者外流減少。Ca2+增多從而誘發(fā)心律失常。并且強心苷還能夠興奮迷走神經(jīng)。

強心苷類：抑制視網(wǎng)膜Na+-K+-ATP酶，引起視覺異常。

12.心肌受損的酶學(xué)和蛋白生化檢查的要緊指標(biāo)有哪些？各有啥

意義？

一、心肌酶譜。

①、乳酸脫氫酶。當(dāng)心肌、橫紋肌、腎臟等組織損傷時，乳酸脫氫酶可向外周血液釋放，血液中含量增高。但其特異性別高。

②、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶。當(dāng)肝臟、心肌損傷時，即可大量釋放入血，在血清中濃度迅速增加。因其特異性別高，在評價心肌毒性時作為輔助手段。

二、心肌蛋白

①、肌紅蛋白。當(dāng)心肌和橫紋肌損傷時，血液中含量增加。因為肌紅蛋白的敏感性高故而是評價心肌損傷最早的標(biāo)志物之一。

②、肌鈣蛋白。測定肌鈣蛋白的亞單位的濃度能夠反映心肌受損的嚴(yán)峻程度。

13.肺對藥物代的作用與藥物的肺損傷有何關(guān)系？

①、無纖毛的支氣管上皮細(xì)胞(Clara細(xì)胞)：Clara細(xì)胞有P450細(xì)胞

XXX素酶系，許多藥物都需要P450活化。

②、藥物吸入呼吸道后也許直截了當(dāng)損傷呼吸道及肺，經(jīng)其它途徑汲取的藥物也可作用于肺。對呼吸系統(tǒng)有毒性作用和別良反應(yīng)的化療藥物可引起急性化學(xué)性肺炎和慢性肺纖維化，甚至浮現(xiàn)XXX。

③、肺臟氧氣負(fù)荷高，當(dāng)進(jìn)一步代藥物時，易浮現(xiàn)氧自由基損傷。

14.呼吸道吸入藥物的理化性質(zhì)與其呼吸系統(tǒng)損傷有何關(guān)系？

一、氣體的水溶性與其在呼吸系統(tǒng)達(dá)到的深度和毒性作用有重要關(guān)系。

①、高水溶解性的氣體只能到達(dá)鼻腔等呼吸道部位，如SO

2，Cl

2

，NH

3

等。水溶性大的氣體可對接觸局部產(chǎn)生刺激作用，要緊在接觸局部或上呼吸道引起局部急性炎癥反應(yīng)。

②、水溶性差的氣體能進(jìn)入肺泡，產(chǎn)生毒性作用。如O

3，NO

2

。有點氣

體還可進(jìn)入肺循環(huán)，隨血液分布到全身，如吸入性全麻藥、CO，H

2

S。普通對上呼吸道刺激性小，吸入后別易發(fā)現(xiàn)，易進(jìn)入呼吸道深部對肺泡產(chǎn)生刺激和腐蝕作用，易導(dǎo)致化學(xué)性肺炎或中毒性肺水腫等。

二、關(guān)于霧化吸入的藥物微粒，其直徑大小是決定在呼吸道沉積部位的

要緊因素。大量沉積于肺泡的微粒難以被巨噬細(xì)胞徹底吞噬和清除，會造成持續(xù)性的，難以消除的肺部炎癥和肺纖維化等損害。

15.藥物呼吸系統(tǒng)傷害的要緊類型和毒理學(xué)機制是啥？

一、抑制呼吸

各種中樞性麻醉藥、中樞性鎮(zhèn)痛