卵巢早衰診治新進展

卵巢早衰診治新進展第1頁/共36頁概述卵巢早衰(POF)屬于高促性腺激素性閉經(HypergonadotropicAmenorrhoea)，血清促性腺激素水平升高(FSH>40IU/L)或伴有性激素水平下降，年齡小于40歲；共同表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經，伴有不同程度的絕經綜合征如烘熱、多汗、情緒改變等及生殖道萎縮等FalsettiL,etal.

GynecolEndocrinol,1999第2頁/共36頁概述1965年Kinch根據卵巢的病理變化將高促性腺激素性閉經分為無卵泡型和有卵泡型1967年Murace-Ruehsan及SeegarJones第一次提出POF概念，特征描述為：原發(fā)性或繼發(fā)性閉經、低水平雌激素及高促性腺激素1969年SeegarJones等首次報道3例高促性腺激素、原發(fā)性閉經、卵巢內存在卵泡的病案，當時命名為Savage綜合征第3頁/共36頁概述1969年Jones及Murace-Ruehsan等將無卵泡型高促性腺激素性閉經命名為POF，而將有卵泡型高促性腺激素性閉經稱為ROS1989年Simth提出女性不孕由無卵泡發(fā)育或雖有卵泡但卵巢對促性腺激素抵抗導致，一段時間后，由卵巢抵抗(ROS)發(fā)展為沒有卵泡的真正早絕經(POF)DeMoraes-RuehsenM,etal.Fertil

Steril.1967JonesGS,etal.AmJObstetGynecol.1969第4頁/共36頁定義卵巢功能減退：目前尚無統(tǒng)一的定義國內：FSH>10IU/L國外：FSH>12IU/L年齡<40歲POF連續(xù)4-6月以上閉經

FSH>40IU/L,伴有E2水平下降年齡<40歲

RobertWR.ObstetGynecol,2009第5頁/共36頁卵巢早衰美國生殖醫(yī)學學會提出POI，并以FSH水平、生育能力和月經情況為參數，將疾病進程分為正常、隱匿性、生化異常和臨床異常4個階段：隱匿性：FSH正常、月經規(guī)律，但生育力降低；生化異常：月經規(guī)律，但FSH開始升高，伴生育力下降；臨床異常：在生化異常基礎上，出現(xiàn)月經紊亂甚至閉經。WeltCK.ClinEndecrinol

(Oxf),2008第6頁/共36頁卵巢抵抗綜合征卵巢抵抗綜合征，又名卵巢不敏感綜合征/Savage綜合征/Insensitiveovarysyndrome主要特征:內源性FSH升高，為高促性腺激素低性腺激素性閉經，約占11%~20%患者卵巢內可有許多始基卵泡，少見竇狀卵泡，無成熟卵泡，卵巢內呈局灶性或彌漫性透明變性，對大劑量外源性促性腺激素刺激缺乏反應第7頁/共36頁病因遺傳因素自身免疫因素感染因素醫(yī)源性因素（卵巢手術或放、化療后）激素或受體調節(jié)的障礙（如FSH、LH受體的缺陷）特發(fā)性2011．ROMA．IMS第8頁/共36頁病因-遺傳因素遺傳因素X-染色體異常及候選基因（X-嵌合體）常染色體及候選基因基因突變（如位于Xq27.3的FMR1基因和位于2p的FSHR基因）性腺發(fā)育不全酶的缺乏EmersonBC,etal.ArchGynecolObstet,2011第9頁/共36頁病因-遺傳因素目前已經明確可以導致POF發(fā)生的遺傳問題有核型異常、單基因突變及復雜的多基因遺傳；遺傳差異會導致卵母細胞的數量減少、加速閉鎖和發(fā)育阻滯POF發(fā)生原發(fā)性閉經時50%會出現(xiàn)染色體核型異常X染色體多體性、單體性缺失嵌合體以及常染色體之間的平衡易位均可以引起先天性卵巢發(fā)育不全和POF起源于X染色體短臂(Xp)11.1~Xp21的鄰近區(qū)域的末端缺失多表現(xiàn)為POFPortnoiMF,etal.HumReprod,2006第10頁/共36頁卵巢發(fā)育需要若干基因通過多種途徑發(fā)揮作用并相互協(xié)調，不同基因的突變可能通過累積效應或級聯(lián)反應導致卵巢功能的完全喪失，這些基因分布于X染色體和常染色體；目前，我們對這些基因的認識還遠遠不夠，許多通過動物模型發(fā)現(xiàn)的候選基因在人體中的作用還未得到證實。第11頁/共36頁病因-免疫因素大約20%POF的女性伴有自身免疫性疾??；最常見自身免疫性疾病是甲狀腺炎，其次為腎上腺功能低下、甲狀旁腺功能低下等，如甲狀旁腺功能減退患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦慮、出汗、蒼白、精神混亂、皮膚干燥；

POF常被認為是全身多腺體綜合征的一部分；自身免疫性疾病可能發(fā)生在POF癥狀出現(xiàn)之前；KaluE,etal.GynecolEndocrinol,2008CerveraR,etal.HumReprodUpdate,2008第12頁/共36頁病因-免疫因素有報道自身免疫性卵巢炎約占POF病因的4%；由于缺乏與一般女性人群中自身免疫性疾病的發(fā)病率進行對比，且自身免疫性疾病本身在女性中發(fā)病頻繁，因此患自身免疫性疾病女性繼之是否會發(fā)生POF目前并不十分明確。第13頁/共36頁病因-感染因素幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎，而2%-8%的卵巢炎患者往往繼發(fā)POF，既往患腮腺炎的女性患POF的危險上升了近10倍；其他引起POF的感染包括結核、水痘和志賀菌屬等；致病菌侵入卵巢，導致卵巢炎癥進而發(fā)生纖維化，引起卵泡數量減少，最終發(fā)展至POF。

TaparelliF,etal.JInfect.1998第14頁/共36頁病因-卵巢手術卵巢楔狀切除術、打孔術、囊腫剝除術、輸卵管結扎術等均可能破壞卵巢的血供或皮質結構，造成卵巢功能的不可逆性損傷40歲之前切除一側或部分卵巢，也可造成部分卵巢組織功能喪失而導致POF近年來的研究提示，一側卵巢切除后，卵巢分泌的激素下降，使垂體分泌的FSH升高，另一側卵巢發(fā)生POF的機會增加

術后1-5年是卵巢功能減退的高發(fā)期Farquhar,etal.BJOG2005第15頁/共36頁病因-放、化療放、化療致卵巢功能的損傷程度表現(xiàn)為對治療年齡的依賴性，童年時接受化放療，POF發(fā)生的風險約為30%，21歲后接受放、化療，POF發(fā)生風險在50%以上；因有大量停止發(fā)育的原始卵泡，故停止使用化療藥物后65%-70%的患者可以恢復卵巢的正常功能，并恢復月經化療藥物對卵巢功能及月經的影響與患者年齡、用藥方法、藥物種類及用藥時間等密切相關，目前很難確切判斷POF

的風險。GreenD,etal.JClinOncol,2009KnobfMT.Oncologist,2006第16頁/共36頁病因-環(huán)境和心理因素吸煙、飲酒、失眠及環(huán)境污染是發(fā)生POF的危險因素大量流行病學調查數據顯示，吸煙女性絕經年齡較非吸煙人群提前1-2年心情抑郁也是POF的危險因素，長期在不良情緒刺激下，下丘腦-垂體-卵巢功能失調，導致排卵功能障礙，閉經，甚至發(fā)生POFMckinley,etal.AnnIntMed,1985Chang,etal.Maturitas,2007第17頁/共36頁POF病因-特發(fā)性POF大多數POF患者不能找到明確的病因特發(fā)性POF又包括卵泡缺失和ROSNickP,etal.BestPractice&ResearchClinicalObstetricsandGynaecology,2009第18頁/共36頁臨床表現(xiàn)POF可發(fā)生于任何年齡，發(fā)生時期取決于卵泡數量和卵泡消耗開始的時間和速度，青春期前發(fā)病，表現(xiàn)為原發(fā)閉經，無第二性征發(fā)育青春期后發(fā)病，常表現(xiàn)為繼發(fā)閉經，有第二性征發(fā)育，同時還伴有低雌激素狀態(tài)導致的不育、血管舒縮癥狀、心血管癥狀、精神神經癥狀、泌尿生殖癥狀部分患者會偶爾、不可預知的恢復卵巢功能，表現(xiàn)為恢復正常月經，甚至自然妊娠，但常為一過性第19頁/共36頁臨床診斷POF表現(xiàn)為40歲前閉經，伴有FSH>40U/L，和/或E2<73.2pmol/L第二性征及生殖器官發(fā)育正常超聲下可見卵巢較小或未探及，無卵泡；或行腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)POF者卵巢多萎縮，質硬，條索狀病理檢查卵巢皮質無卵泡或偶見少數始基卵泡，被淋巴細胞和漿細胞包繞，卵泡膜細胞層有淋巴細胞浸潤第20頁/共36頁治療POF與ROS的治療類似遺傳咨詢飲食和營養(yǎng)激素治療生育等第21頁/共36頁遺傳咨詢和心理疏導遺傳咨詢約有12.7%~28.5%的POF有家族史，因此應該獲得詳細的家族史，為進行遺傳咨詢提供重要的信息心理疏導患者多數較年輕，如出現(xiàn)閉經且伴有第二性征發(fā)育不良，在心理上產生很大壓力VegettiW,etal.HumReprod,

2000第22頁/共36頁飲食和營養(yǎng)鈣劑和維生素D的補充口服鈣爾奇D600mg/d或維生素D400～500U/d，預防由于雌激素水平低下導致的骨質疏松癥第23頁/共36頁激素補充治療年輕POF患者雌激素水平明顯降低，因此需要激素治療來改善血管舒縮癥狀和降低心血管疾病的發(fā)病風險，預防骨質疏松以及改善性功能；并需要考慮其生育的問題GrodsteinF,etal.JWomen‘sHealth,2006第24頁/共36頁激素補充治療POF與正常年齡絕經的婦女相比，HRT風險更小，收益更大。乳腺癌風險在這些提前絕經的女性中明顯降低。對于這些婦女，用藥應較正常年齡絕經后雌激素劑量稍大；推薦HRT應至少用至正常自然絕經年齡，之后應按照正常年齡絕經婦女進行管理。人工絕經的婦女發(fā)生各種更年期相關問題的風險更大，癥狀會更嚴重，也是需要特別關注的人群。對于40歲以前切除雙側卵巢的婦女，可考慮應用雌激素和必要時雄激素治療。

中華婦產科雜志，2013第25頁/共36頁激素補充治療治療原則青春期女性——主要目的是促進性征發(fā)育，使月經來潮，保護生殖功能，改善性心理狀況生育期女性——維持女性正常的性生活，改善低雌激素引發(fā)的癥狀，預防骨質疏松；有生育要求者可行促排卵治療及贈卵體外受精-胚胎移植第26頁/共36頁激素補充治療治療方法雌孕激素序貫療法——模擬生理周期，在使用雌激素的基礎上，于周期后半期加用孕激素10-14d雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法——雌、孕激素合并應用激素治療并不能代替避孕藥，POF患者有自發(fā)性恢復卵巢功能的可能，所以有必要采取措施來防止無意愿的妊娠第27頁/共36頁激素補充治療WHI的分析結果顯示，年輕患者使用HT對降低心血管疾病的發(fā)病率及其導致的全因病死率有絕對益處;POF激素治療的劑量盡可能與生理劑量接近，且至少應持續(xù)至平均絕經年齡;周期序貫療法每月有撤退性出血，年輕患者更易接受這種方案。RossouwJE,etal.JAMA,2007第28頁/共36頁EP+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--

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EP序貫治療聯(lián)合治療雌孕激素治療第29頁/共36頁免疫治療對于有卵巢自身抗體陽性，或者伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者，可以在應用激素治療的同時應用糖皮質激素治療；應用性激素加糖皮質激素治療，結果表明其療效優(yōu)于單用雌、孕激素治療組。提示糖皮質激素治療POF有一定效果，但長期應用不良反應大，療效不確切。黨小紅．山東醫(yī)藥，2004第30頁/共36頁中醫(yī)治療中醫(yī)認為該病是以腎虛為主，肝郁、脾虛、氣血失調也是閉經的重要病因；臨床病癥時，常為多種病因錯雜，相互轉化。中藥有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調節(jié)作用，中藥本身雖不是激素，但具有明顯的內分泌凋節(jié)能力，特別是能提高卵巢對性腺激素的反應性，進而恢復和改善卵巢功能。第31頁/共36頁生育治療方法POF患者并非一定不育，有5%~10%會自發(fā)性妊娠，但大多數需要懷孕的患者需尋求生育治療；隨著生殖內