乙肝病毒感染與膽石癥發(fā)生相關(guān)性臨床研究

乙肝病毒感染與膽石癥發(fā)生相關(guān)性臨床研究【內(nèi)容摘要】膽石癥是臨床常見(jiàn)多發(fā)的膽道系統(tǒng)疾病之一。同時(shí),乙肝病毒感染在我們國(guó)家也有很高的發(fā)病率。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示乙肝病毒感染患者膽石癥發(fā)病率明顯高于正常人群。故討論乙肝病毒感染致膽石癥發(fā)病率增高的原因和機(jī)制具有主要的臨床意義。【本文關(guān)鍵詞語(yǔ)】乙型肝炎病毒感染膽石癥研究進(jìn)展膽石癥是一種常見(jiàn)的膽道系統(tǒng)疾病。膽汁中某些成分從溶解狀況析出,沉淀而構(gòu)成的粘性懸浮沉淀物稱為膽泥,脂肪酸)。當(dāng)膽汁中的重要成分膽固醇和膽色素的含量跨越了膽汁能溶解的量,膽固醇和膽色素析出,沉淀成石。乙肝病毒感染導(dǎo)致肝細(xì)胞器受損,合成蛋白及膽酸障礙,膽汁成分改變,使膽泥構(gòu)成因素增長(zhǎng)。有大量文獻(xiàn)報(bào)告乙肝患者伴發(fā)膽石癥的發(fā)病率顯著高于正常人,以為乙肝病毒感染與膽石癥發(fā)生具有明顯的相關(guān)性。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)病理學(xué)、免疫病理學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)乙肝病毒感染導(dǎo)致膽石癥發(fā)病率增長(zhǎng)的可能機(jī)制,進(jìn)行了積極的探尋求索和研究,獲得了一定的結(jié)果,綜述如下。1乙肝病毒感染致膽道系統(tǒng)發(fā)生病變近年來(lái)的研究證明,乙肝病毒屬于泛嗜性病毒,電鏡下可見(jiàn)到乙肝病毒在胰腺、腎基底部、膽管上皮及血細(xì)胞中的存在[1]。hoefs等[2]在乙肝病毒感染者的膽汁標(biāo)本中檢測(cè)到hbsag。以后blum等[3]用原位雜交法在乙肝患者的膽道上皮細(xì)胞中檢出乙肝病毒基因組,說(shuō)明hbv病毒能夠在膽管上皮細(xì)胞中復(fù)制。林秀玉等[4]以單克隆抗體和abc法在乙肝患者的膽囊組織檢出hbsag和hbcag。郎振為等[5]用pcr技術(shù)在乙肝患者的膽囊中檢出hbv-dna。而且hbv標(biāo)記物陽(yáng)性的膽石癥患者囊組織中hbv—dna陽(yáng)性檢出率,明顯高于血清hbv標(biāo)記物陽(yáng)性的非膽石癥患者組織的hbv—dna陽(yáng)性檢出率,黃鵬等亦有類似報(bào)道[6]。說(shuō)明肝外組織中有hbv的存在和復(fù)制。當(dāng)前有學(xué)者[7,8]以為,乙肝病毒在肝外組織存在,進(jìn)行復(fù)制或免疫復(fù)合物在肝外組織沉積抗體重要是igg和igm,在激活補(bǔ)體去除免疫復(fù)合物的同時(shí)膽系黏膜上皮也遭到毀壞,引起免疫損傷,導(dǎo)致病毒性膽管炎、膽囊炎。膽囊炎癥狀況下膽囊粘膜分泌粘液,糖蛋白明顯增長(zhǎng),使膽汁滯留、加速晶體析出構(gòu)成為膽泥構(gòu)成提供了條件,雖然并不是所有的膽泥將導(dǎo)致膽石癥,但大量實(shí)驗(yàn)證明:膽泥構(gòu)成是膽石構(gòu)成的必經(jīng)階段[9]。leesp[10]等以偏振光顯微鏡證明了所有膽石癥患者均見(jiàn)膽泥構(gòu)成。fanowitzp[11]等統(tǒng)計(jì)約12.5%的膽泥最終構(gòu)成了結(jié)石。2乙肝病毒感染致膽汁分泌異常乙肝病毒在肝細(xì)胞復(fù)制,肝細(xì)胞受損,大量β-葡萄糖醛酸酶(β-g)由毀壞的肝細(xì)胞分泌至血及膽汁,β-g將結(jié)合膽紅素水解成未結(jié)合膽紅素,成為脂溶性,完全不溶于水,易與鈣構(gòu)成膽紅素鈣而沉積進(jìn)而構(gòu)成結(jié)石[12]。當(dāng)肝臟發(fā)生病變時(shí),肝組織細(xì)胞受損后,合成蛋白質(zhì)及膽酸障礙,膽汁不能排泌,使膽汁酸水平下降。同時(shí),內(nèi)毒素血癥和脾功亢進(jìn)導(dǎo)致紅細(xì)胞的毀壞增加,亦可使膽汁中非結(jié)合膽紅素連續(xù)升。膽固醇和未結(jié)合膽紅素均是脂溶性的,膽汁酸對(duì)膽固醇和膽色素均有助溶作用。在膽汁中膽固醇可降低未結(jié)合膽紅素的溶解度[13]。由于膽汁酸鹽既能與鈣結(jié)合而降低鈣濃度和活度,又能使未結(jié)合膽紅素被掩蔽而降低其活性,進(jìn)而防止或減少膽紅素鈣沉淀的生成。ca2+是非常主要的成石危險(xiǎn)因素,正常膽囊黏膜能吸收約5%的ca2+,減低膽汁中ca2+的濃度,同時(shí)分泌h+以增長(zhǎng)鈣鹽的濃度。當(dāng)吸收和分泌功能改變時(shí),膽囊酸化功能發(fā)生障礙,腔內(nèi)ph值升高,膽汁中ca2+成過(guò)飽和狀況,鈣鹽沉積導(dǎo)致結(jié)石[14]。而膽汁酸鹽的降低,游離鈣升高均促進(jìn)了膽紅素鈣沉淀的生成.膽汁中游離膽紅素增長(zhǎng)與膽汁中鈣結(jié)合構(gòu)成結(jié)石核心?？傊?乙肝病毒感染可引起膽汁成分改變,抗成石成分總膽汁酸降低,促成石成分非結(jié)合膽紅素和鈣離子升高,而且以膽汁酸減少為顯著,可能是乙肝病毒感染患者易發(fā)生結(jié)石的重要原因[15]。3乙肝病毒感染后繼發(fā)細(xì)菌感染病毒感染使肝功能受損,機(jī)體免疫機(jī)能低下,感染因素增加,肝炎病毒的原發(fā)性感染毀壞了部分的黏膜屏障,使膽道系統(tǒng)的部分防御能力下降,為細(xì)菌繼發(fā)感染創(chuàng)造了條件,同時(shí)肝病時(shí)肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞功能減退,來(lái)自腸道的細(xì)菌不斷經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟,再由膽汁排出造成膽系感染,另外肝病時(shí)常發(fā)生胃酸過(guò)少,可引起十二指腸炎癥。十二指腸內(nèi)的細(xì)菌可逆行感染膽道系統(tǒng),門(mén)靜脈系統(tǒng)的細(xì)菌和毒素不易在肝內(nèi)解毒和滅活,因而,細(xì)菌和毒素的存在也成為膽石成因之一。4乙肝病毒感染致膽囊動(dòng)力學(xué)異常病毒通過(guò)構(gòu)成抗原抗體復(fù)合物沉積于膽囊黏膜上皮可以導(dǎo)致膽囊病變[16],膽鹽能夠損害膽囊壁,尤其是石膽酸可引起膽囊炎癥,膽管上皮細(xì)胞增生,且容易誘發(fā)膽汁酸結(jié)石的構(gòu)成[17]。由于內(nèi)毒素血癥、細(xì)菌感染、門(mén)靜脈高壓、hbv復(fù)制活潑踴躍等因素,膽囊壁的炎性水腫、滲出,導(dǎo)致黏膜屏障功能和肌層舒縮功能障礙。黏膜上皮細(xì)胞分泌的粘液蛋白和h+物質(zhì)相對(duì)下降,膽汁酸化能力下降,易于結(jié)石構(gòu)成。當(dāng)膽囊收縮能力減弱時(shí),膽囊內(nèi)壓力不足,膽汁的排出淤滯,易于構(gòu)成結(jié)石;另一方面,腸黏膜淤血水腫,造成腸黏膜分泌膽囊收縮素的釋放減少,進(jìn)一步影響膽囊收縮和奧迪氏括約肌舒張功能[18]?？傊?膽囊收縮功能降低和膽囊排空反射障礙致使膽汁不能及時(shí)排空,造成膽汁淤積容易構(gòu)成膽泥。5乙肝病毒感染后繼發(fā)內(nèi)分泌功能紊亂感染乙肝病毒,患者的肝功能受損,血中的組織胺、胰高血糖素、血管活性腸肽、雌激素和生長(zhǎng)抑素濃度升高,能夠降低膽囊張力,使膽汁淤積;肝功受損使肝臟對(duì)雌激素得滅活能力下降,使得機(jī)體雌激素水平上升,雌激素在體內(nèi)重要以e2和e3的形式存在,不只可通過(guò)影響膽固醇代謝,增長(zhǎng)膽汁的膽固醇飽和度促使膽石核心的構(gòu)成,而且可影響膽囊膽汁的排空增長(zhǎng)膽汁淤積,石景森等[19]對(duì)青年人膽石癥患者膽囊容積及其排空能力的調(diào)查報(bào)告表示清楚,餐后膽囊排空能力下降及收縮后膽囊容積增長(zhǎng),均為膽結(jié)石發(fā)病的高危因素。6研究進(jìn)展和瞻望綜上所述,當(dāng)前以為膽石癥構(gòu)成的基本因素為膽汁淤滯,膽汁理化性質(zhì)改變及膽道細(xì)菌感染[20],這三種因素在膽石構(gòu)成中互相作用,往往很難分開(kāi)。由于乙肝病毒的免疫損傷造成的膽道系統(tǒng)感染毀壞了部分的黏膜屏障,使其部分防御能力下降,為細(xì)菌繼發(fā)感染創(chuàng)造了條件,進(jìn)而影響了離子鈣與非離子鈣的平衡及結(jié)合膽紅素的水解;同時(shí)肝病時(shí)肝細(xì)胞器受損,合成蛋白及膽酸障礙,膽汁成分改變,影響膽固醇囊泡的穩(wěn)定性[21];加之,雌激素等水平上升,影響膽固醇代謝增和膽汁排空的協(xié)同作用.共同導(dǎo)致以總膽汁酸減少和膽泥構(gòu)成增長(zhǎng),膽石構(gòu)成的必經(jīng)階段為重要病理改變的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制。根據(jù)上述研究結(jié)果,當(dāng)前在臨床治療慢性肝炎,十分是膽汁淤積型肝炎,應(yīng)用疏肝利膽,活血化瘀成效的中藥方劑治療,對(duì)膽石癥的預(yù)防和治療都有明顯作用[22]。鮮明的具體表現(xiàn)出了傳統(tǒng)“治未病〞的思想。有報(bào)道對(duì)于慢性乙肝伴肝膽結(jié)石病人放置t管引流膽汁后,不僅改善了肝功和全身情況,而且阻斷了慢性乙肝病人體內(nèi)hbv的體內(nèi)傳播途徑。隨膽汁外引流,大量的hbv源源不斷地被引出體外,有利于機(jī)體去除殘留的病毒[23]。我們有理由隨著乙肝病毒感染與膽石癥發(fā)生相關(guān)性研究的深切進(jìn)入開(kāi)展,明確乙肝病毒感染導(dǎo)致膽石癥發(fā)病率呈明顯增高的原因機(jī)制,為臨床膽石癥的防治提供更多新的思路和治療方法。參考文獻(xiàn)[1]張學(xué)鋒,楊恩齊,乙肝病毒dna在人體內(nèi)存在的狀況現(xiàn)在狀況[j].臨床肝膽病學(xué)雜志,1998;4(1):1.[2]hoefsjc,rennerig,ashcavaim,etal.hepatitisbsurfaceanti-geninpancreaticandbiliarysecretions.grastroenterology,1980,79:191-194.[3]blumhe,stowringl,figusa,etal.detectionofhepatitisbvirusdnainhepatocytes,bileductepithelium,cnatlacadsciusa,1983,80:6685-6688.[4]林秀玉,廖慧玉,朱仁平,等.肝病患者膽囊組織中乙型肝炎病抗體檢測(cè)及其意義[j].中華內(nèi)科雜志,1993,32:549-551.[5]郎振為,閻惠平,黃德莊,等.聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)乙型肝炎患者肝外組織中的乙型肝炎病毒dna[j].中華內(nèi)科雜志,1994,33:232.[6]黃鵬.陳達(dá)開(kāi).乙肝病毒與膽石癥患者的臨床關(guān)系研究[j]臨床外科雜志2002.11(6):370.[7]fanowitzp,zemulert,kuhnk.spontaneouscourseandincienceofcomplicationsinpatienswithoutstones.hepatology,1994,20:291-294.[8]masona,wickm,whiteh,etal.hepa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