治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

關(guān)于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。

第二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二主要疾病：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）第三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。第四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二DAAch正常人DAAch帕金森病人發(fā)病機制第五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二

帕金森病的治療方法：重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡，主要是補充多巴胺或增強多巴胺受體功能，其次是降低乙酰膽堿的作用。第六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二抗帕金森病藥物分類擬多巴胺類藥物多巴胺前體藥：左旋多巴左旋多巴增效藥：卡比多巴、芐絲肼、司來吉蘭、硝替卡朋等多巴胺受體激動藥：溴隱亭、培高利特等促多巴胺釋放藥：金剛烷胺抗膽堿藥：苯海索、苯扎托品第七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二

L-dopa在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物，為DA前體物，現(xiàn)已人工合成。

(一)多巴胺前體藥左旋多巴（levodopa，L-dopa）第八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二體內(nèi)過程口服，吸收迅速，血漿t1/2為1-3h。吸收后，大部分在肝、胃腸粘膜即被脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺。DA進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不到用量的1%。可引起外周不良反應。若同時服用外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴）可提高療效，減少不良反應。第九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二（二）外周脫羧酶抑制劑卡比多巴（carbidopa）和芐絲肼（benserazide）是外周脫羧酶抑制劑，不易進入中樞，它們抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循環(huán)中的左旋多巴的量增加5-10倍，促使多巴胺進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。第十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二與左旋多巴合用，既可減少其用量，又可降低對心血管系統(tǒng)的不良反應。第十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二Dopa脫羧酶抑制劑↓抑制L-dopa在外周的脫羧↓血L-dopa↑↓腦組織L-dopa↑↓腦組織DA↑特點：單用無效，與L-Dopa合用療效↑卡比多巴與L-dopa1:10混合稱心寧美芐絲肼與左旋多巴1:4混合為美多巴。第十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二DA神經(jīng)元釋放出來的DA和左旋多巴在紋狀體內(nèi)經(jīng)酶作用脫羧形成的DA，必須與DA受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用。DA受體可分為D1和D2兩個家族，D1家族受體包括D1和D52個亞型，主要位于突觸后；D2受體家族包括D2、D3和D43個亞型，分別位于突觸前和突觸后。多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體，特別是選擇性地激動D2受體，從而發(fā)揮作用。

(三)多巴胺受體激動劑

第十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二第十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二化學名為4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽本品是一種強效的選擇性、非麥角堿類多巴胺D2受體激動劑。用于治療PD。它作用于紋狀體內(nèi)突觸后受體，補償DA的不足，提高交感神經(jīng)緊張性。動物實驗表明本品對DA有直接的中樞性激動活性，作用強度中等，但持續(xù)時間較短。鹽酸羅匹尼羅第十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二第十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二化學名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-正丙氨基苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物;普拉克索是非麥角堿類衍生物，高度選擇性地作用于多巴胺D2受體，可以單獨使用治療早期PD，也可與DA合用治療晚期癥狀鹽酸普拉克索（PramipexoleDihydrochloride）第十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二（四）其它酶抑制劑是選擇性極高的MAO-B抑制劑，可選擇性抑制中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強L-dopa的療效。降低后者用量，減少外周副反應，并能消除長期使用左旋多巴出現(xiàn)的“開-關(guān)反應”。又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應激過程中OH-的形成，從而保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。第十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二第十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二（五）谷氨酸受體拮抗劑谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，通過拮抗海馬和大腦皮層中較多的興奮性氨基酸受體——NMDA受體，防止興奮性毒素損害黑質(zhì)-紋狀體DA神經(jīng)元，而起治療PD的作用。美金剛（Memantine）和利魯唑（Riluzole）為谷氨酸受體拮抗劑。第二十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二第二節(jié)抗阿爾茨海默病藥物

Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs第二十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二一、抑制Aβ形成和沉積的藥物(DrugsofInhibitingAβformationandDeposition)第二十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二β-淀粉樣蛋白級聯(lián)學說第二十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二第二十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二二、膽堿能系統(tǒng)改善藥物(DrugsofImprovingCholinergicSystem)

第二十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二膽堿能缺失學說乙酰膽堿是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。乙酰膽堿存于軸突囊泡，它先被轉(zhuǎn)乙酰輔酶合成，后又被乙酰膽堿脂酶(AChE)分解。研究表明90%AD患者在神經(jīng)沖動傳輸過程中缺乏ACh。

第二十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二第二十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二PAStheoxyanionhole

anionicbindingsite

CAStheacyl-bindinglocus

第二十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二1.乙酰膽堿前體藥物卵磷脂和膽堿，療效差，很少應用第二十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二2.乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)第三十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二鹽酸多奈哌齊（DonepezilHydrochloride）

第三十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二化學名：2-[（1-芐基哌啶基-4-基）甲基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮鹽酸鹽鹽酸多奈哌齊是芐基哌啶類衍生物，為高選擇性、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比外周的丁酰膽堿酯酶的抑制作用強1000倍，半衰期為70-80h。

鹽酸多奈哌齊（DonepezilHydrochloride）第三十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二第三十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二化學名：（S）-N-乙基-N-甲基-3[1-（二甲胺基）乙基]氨基甲酸苯酯；[（S）N-ethyl-N-methylcarbamic

acid，3-[1-（dimethylamino）ethyl]phenylester]。本品不僅抑制腦內(nèi)的乙酰膽堿酯酶活性，并且對腦內(nèi)丁酰膽堿酯酶也顯出高的抑制活性，而對紋狀體和心臟中的丁酰膽堿酯酶抑制力很小。對輕、中度早老性癡呆癥患者耐受性較好。

利凡斯的明(Rivastigmine)第三十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二3乙酰膽堿M1受體激動藥(AchM1ReceptorAgonists)

盡管AD患者突觸前膜膽堿酯酶活性降低，但是突觸后膜上毒蕈堿受體（M受體）大部分完好，因此用毒蕈堿受體激動劑直接刺激突觸后毒蕈堿受體，可能繞過膽堿能系統(tǒng)受損的突觸前部分，使膽堿能系統(tǒng)的功能得到部分恢復。

第三十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二第三十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期二三、NMDA受體拮抗劑(NMDAReceptorAntagonists)

在生理情況下，N-甲基-D-天冬氨酸受體在涉及學習和記憶的各種形式的突觸可塑性方面起重要作用，在病理情況下，NMDA被明顯激活而產(chǎn)生興奮性毒性。但是完全阻斷NMDA受體也損害正常突觸傳遞。第三十七頁，共三十九